E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
ALS (amyotrophic lateral sclerosis) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10002026 |
E.1.2 | Term | Amyotrophic lateral sclerosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the long-term safety and tolerability of treatment with AMX0035 |
Évaluer à long terme la sécurité et la tolérance du traitement par l’AMX0035 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the impact of long-term treatment with AMX0035 on survival
Exploratory: To assess the impact of long-term treatment with AMX0035 on measures of ALS function and key events in disease progression |
Évaluer l’impact du traitement à long terme par l’AMX0035 sur la survie
Exploratoires: Évaluer à long terme l’impact du traitement à l’AMX0035 sur des mesures fonctionnelles de la SLA et sur les événements clés de l’évolution de la maladie |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Previous participation in Study A35-004 (PHOENIX), including completion of the randomized-controlled phase through Week 48 (this timepoint may be upcoming at the time of screening). Participants who do not complete randomized-controlled phase through Week 48 for medical reasons may be included on a case-by-case basis, in consultation with the sponsor; 2. Capable of providing informed consent; 3. Capable and willing to follow trial procedures including visits to the trial clinic, remote visits, and survival status reporting requirements; 4. Women of childbearing potential (WOCBP; e.g., not post-menopausal for at least one year or surgically sterilea must agree to use adequate birth control for the duration of the trial and 3 months after the last dose of AMX0035; a. 12 months of spontaneous amenorrhea or 6 months of spontaneous amenorrhea with serum FSH levels > 40 mIU/ml or 6 weeks postsurgical bilateral oophorectomy with or without hysterectomy. b. Acceptable contraception methods for use in this trial are: - Hormonal methods, such as birth control pills, patches, injections, vaginal ring, or implants; - Barier methods (such as a condom or diaphragm) used with a spermicide (a foam, cream, or gel that kills sperm); - Intrauterine device (IUD); - Abstinence (no heterosexual sex); - Unique partner who is surgically sterile (men) or not of childbearing potential (female). 5. Women must not be pregnant or planning to become pregnant for the duration of the trial and 3 months after last dose of AMX0035; 6. Men must agree to practice contraception for the duration of the trial and for at least 3 months after last dose of AMX0035; 7. Men must not plan to father a child or to provide sperm for donation for the duration of the trial and 3 months after the last dose of AMX0035; |
1. Avoir participé précédemment à l’Étude A35-004 (PHOENIX), y compris avoir complété la phase randomisée et contrôlée jusqu’à la semaine 48 (ou la compléter peu après le moment de la sélection). Les participants qui ne complètent pas la phase randomisée et contrôlée jusqu’à la semaine 48 pour des raisons médicales peuvent être inclus au cas par cas, après consultation avec le Promoteur ; 2. Être capable de donner un consentement éclairé 3. Être capable et désireux de suivre les procédures de l’essai, y compris les visites à la clinique de l’essai, les visites en distanciel et les exigences liées au rapportage de la survie ; 4. Les femmes en âge de procréer (WOCBP ; p. ex. non ménopausées depuis au moins un an ou ayant subi une intervention chirurgicale de stérilisation) doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l’essai et 3 mois après la dernière dose d’AMX0035 ; a. 12 mois d’aménorrhée spontanée ou 6 mois d’aménorrhée spontanée avec des taux sériques de FSH >40 mUI/ml ou 6 semaines après une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie. b. Les méthodes de contraception acceptables dans le cadre de cet essai sont les suivantes : - Méthodes hormonales, telles que les pilules contraceptives, les patchs, les injections, l’anneau vaginal ou les implants ; - Méthodes barrières (telles qu’un préservatif ou un diaphragme) utilisées avec un spermicide (une mousse, une crème ou un gel qui tue les spermatozoïdes) ; - Dispositif intra-utérin (DIU) ; - Abstinence (pas de rapports hétérosexuels) ; - Partenaire unique ayant subi une intervention chirurgicale de stérilisation (hommes) ou qui n’est pas en âge de procréer (femmes). 5. Les femmes ne doivent pas être enceintes ou prévoir de le devenir pendant la durée de l’essai et 3 mois après la dernière dose d’AMX0035 ; 6. Les hommes doivent accepter de pratiquer la contraception pendant toute la durée de l’essai et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d’AMX0035 ; 7. Les hommes ne doivent pas prévoir d’engendrer un enfant ou de fournir du sperme pour un don pendant la durée de l’essai et 3 mois après la dernière dose d’AMX0035 ; |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of known allergy to phenyl butyrate or bile salts; 2. Abnormal liver function defined as bilirubin levels and/or aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) > 5 times the upper limit of the normal (obtained within 12 weeks from first dose); 3. Renal insufficiency as defined by eGFR <60 mL/min/1.73m2 normal (obtained within 12 weeks from first dose); 4. Pregnant women or women currently breastfeeding; 5. Current severe biliary disease which may result in the Investigator medical judgement in biliary obstruction including for example active cholecystitis, primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, gallbladder cancer, gangrene of the gallbladder, abscess of the gallbladder; 6. History of Class III/IV heart failure (per New York Heart Association – NYHA); 7. Participant under severe salt restriction where the added salt intake due to treatment would put the participant at risk, in the Investigator clinical judgment; 8. Presence of unstable psychiatric disease, cognitive impairment, dementia or substance abuse that would impair ability of the participant to provide informed consent, according to Investigator judgment; 9. Clinically significant unstable medical condition (other than ALS) (e.g., cardiovascular instability, systemic infection, untreated thyroid dysfunction, severe laboratory test anomaly or clinically significant electrocardiogram [ECG] changes) that would pose a risk to the participant if he/she were to participate in the trial, according to Investigator judgment; 10. Currently enrolled in another trial (excluding Study A35-004 (PHOENIX)) involving use of an investigational therapy (or within 5 plasma half-lives) prior to first dose at Baseline Visit; 11. Implantation of Diaphragm Pacing System (DPS); 12. Currently or previously treated within the last 30 days (or 5 half-lives, whichever is longer) from first dose at the Baseline Visit or planned exposure during the treatment period to any prohibited medications listed in Section 6.7 of the protocol. |
1. Antécédents d’allergie, hypersensibilité connue au butyrate de phényle ou aux sels biliaires, taurursodiol ou à l’un des excipients ; 2. Fonction hépatique anormale définie par des taux d’asparate aminotransferase (AST) et/ou alanine aminotransferase (ALT) > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (obtained within 12 weeks from first dose) 3. Insuffisance rénale définie par un DFGe <60 ml/min/1,73 m2 normal (obtenu dans les 12 semaines suivant la première dose) ; 4. Femmes enceintes ou femmes qui allaitent ; 5. Maladie biliaire grave actuelle pouvant entraîner, selon le jugement médical de l’Investigateur, une obstruction biliaire, y compris par exemple une cholécystite active, une cirrhose biliaire primaire, une cholangite sclérosante, un cancer de la vésicule biliaire, une gangrène de la vésicule biliaire, un abcès de la vésicule biliaire 6. Antécédents d’insuffisance cardiaque de classe III/IV (selon la New York Heart Association – NYHA) ; 7. Participant soumis à une restriction sévère en sel, notamment en cas d’insuffisance cardiaque congestive ou d’autres affections associées à une rétention de sodium avec œdème, où l’apport supplémentaire en sel dû au traitement mettrait le participant en danger, selon le jugement de l’Investigateur ; 8. Présence d’une maladie psychiatrique instable, d’une déficience cognitive, d’une démence ou d’une toxicomanie qui altérerait la capacité du participant à fournir un consentement éclairé, selon le jugement de l’Investigateur ; 9. État médical instable cliniquement significatif (autre que la SLA) (par exemple, instabilité cardiovasculaire, infection systémique, dysfonctionnement thyroïdien non traité, anomalie grave des tests de laboratoire ou modifications cliniquement significatives de l'électrocardiogramme [ECG]) qui présenterait un risque pour le participant s'il devait participer à l'essai, selon le jugement de l'investigateur; 10. Participation actuelle à un autre essai (excepté l’Étude A35-004 (PHOENIX)) faisant usage d’un traitement expérimental (or participation terminée depuis moins de 5 demi-vies plasmatiques) au moment de la première dose lors de la visite de référence ; 11. Implantation d’un système de stimulation du diaphragme (DPS ) ; 12. Traitement actuel ou antérieur au cours des 30 derniers jours (ou 5 demi-vies, la période la plus longue prime), à partir de la première dose lors de la visite de référence ou bien exposition prévue pendant la période de traitement, à tout médicament interdit énuméré à la section 6.7 du protocole.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
To assess the impact of long-term treatment with AMX0035 on measures of ALS function and key events in disease progression |
Évaluer l'impact du traitement à long terme par l'AMX0035 sur les mesures de la fonction de la SLA et les événements clés de la progression de la maladie. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 108 weeks of treatment and Follow-Up visit (28 days after end of treatment) |
Après 108 semaines de traitement et visite de suivie (28 jours après la fin du traitement) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall survival of all-cause mortality
2. Ventilation free survival (defined as death, tracheostomy for respiratory distress or permanent non-invasive ventilation [>22 hours per day for 7 consecutive days])
Exploratory: Change from baseline in ALSFRS-R score at Week 108 2. To assess the incidence rate of the following significant ALS life-events over 108 weeks: a) Tracheostomy for assisted ventilation; b) Tracheostomy for management of secretions; c) Permanent Assisted Ventilation (PAV) [defined as >22 hours daily of mechanical ventilation for more than one week (7 days)]. The date of onset of PAV is the first day of the 7 days; d) Placement of feeding tube and clinically significant (i.e., requiring hospitalization or emergency department [ED] visit) complication/intervention (e.g., displacement, replacement, complications requiring surgical intervention); e) Placement of infusion port (in the subset of participants receiving concurrent IV edaravone) and clinically significant (i.e., requiring hospitalization or ED visit) complication/intervention (e.g., thrombosis, bleeding, infection, replacement); f) Incidence and duration of hospitalizations lasting more than 24 hours. |
1. Survie globale de la mortalité toutes causes confondues
2. Survie sans ventilation (définie comme le décès, la trachéotomie pour détresse respiratoire ou la ventilation non invasive permanente [>22 heures par jour pendant 7 jours consécutifs]).
Exploratoires : Changement par rapport à la ligne de base du score ALSFRS-R à la Semaine 108 2. Évaluer le taux d'incidence des événements significatifs suivants liés à la SLA sur une période de 108 semaines : a) Trachéotomie pour ventilation assistée ; b) Trachéotomie pour gestion des sécrétions ; c) Ventilation assistée permanente (VAP) [définie comme une ventilation mécanique de plus de 22 heures par jour pendant plus d'une semaine (7 jours)]. La date de début de la PAV est le premier jour de la période de 7 jours ; d) Mise en place d'une sonde d'alimentation et complication/intervention cliniquement significative (c'est-à-dire nécessitant une hospitalisation ou une visite au service des urgences) (par exemple, déplacement, remplacement, complications nécessitant une intervention chirurgicale) ; e) Mise en place du port de perfusion (dans le sous-groupe de participants recevant simultanément de l'edaravone par voie IV) et complication/intervention cliniquement significative (c'est-à-dire nécessitant une hospitalisation ou une visite aux urgences) (par exemple, thrombose, saignement, infection, remplacement) ; f) Incidence et durée des hospitalisations de plus de 24 heures. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 108 weeks of treatment and FU visit (28 days after end of treatment) |
Après 108 semaines de traitement et visite de suivie (28 jours après la fin du traitement) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
France |
Poland |
Sweden |
Netherlands |
Spain |
Germany |
Italy |
Belgium |
Ireland |
Portugal |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the trial will correspond to the last participant last EOT visit/phone contact per the trial schedule. Patients will be followed for their long-term survival status. |
La fin de l'essai correspondra à la dernière visite/au dernier contact téléphonique du participant selon le calendrier de l'essai. Les patients seront suivis pour leur statut de survie à long terme. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |