| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult patients admitted to the ICU for management of severe influenza infection requiring orotracheal intubation for invasive mechanical ventilation |
| Patients adultes admis en réanimation pour la prise en charge d’une infection grippale sévère nécessitant une intubation orotrachéale pour ventilation mécanique invasive |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| severe influenza infection requiring intubation for ventilation |
| infection grippale sévère nécessitant une intubation pour ventilation |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10022005 |
| E.1.2 | Term | Influenza viral infections |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the prognostic impact of early plasma underdosing (measured at 48 hours of treatment) of oseltamivir carboxylate (OC) on early morbidity and mortality in patients hospitalized in the ICU for severe influenza infection |
| Déterminer l’impact pronostique du sous-dosage plasmatique précoce (mesuré à la 48ème heure de traitement) en oseltamivir carboxylate (OC) sur la morbimortalité précoce des patients hospitalisés en réanimation pour infection grippale grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To determine the diagnostic performance of the paracetamol absorption test for the early (H48) diagnosis of plasma OC underdosing
2) To determine the prevalence of early (H48) plasma OC underdosing
3) To determine the factors associated with early plasma OC underdosing
4) Determine the relationship between early OC concentration and viral clearance
5) Determine the relationship between early OC concentration and acquisition of an oseltamivir resistance mutation variant (H275Y) in the subgroup of patients with influenza A(H1N1)pdm2009 infection
6) Study of the plasma pharmacokinetics of oseltamivir and determination of the prevalence of OC overdose
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1) Déterminer les performances diagnostiques du test d’absorption au paracétamol pour le diagnostic précoce (H48) du sous-dosage plasmatique en OC
2) Déterminer la prévalence du sous-dosage plasmatique précoce (H48) en OC
3) Déterminer les facteurs associés au sous-dosage plasmatique précoce en OC
4) Déterminer la relation entre la concentration précoce d’OC et la clairance virale
5) Déterminer la relation entre la concentration précoce d’OC et l’acquisition d’un variant portant la mutation de résistance à l’oseltamivir (H275Y) dans le sous-groupe des patients ayant une infection grippale A(H1N1)pdm2009
6) Etude de la pharmacocinétique plasmatique d’oseltamivir et détermination de la prévalence du surdosage en OC
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
o Patients over 18 years of age
o Confirmed severe influenza infection requiring resuscitation with tracheal intubation for invasive mechanical ventilation (influenza ARDS with or without bacterial co-infection, influenza-induced cardiorespiratory decompensation, influenza myocarditis)
o Oseltamivir administered via a gastric tube and started less than 24 hours ago (i.e. maximum two doses administered)
o Membership in a social security scheme, beneficiary or beneficiary's right (excluding AME)
o Patient or, failing that, trusted person or, failing that, informed relative who has given written consent or inclusion according to emergency procedures. |
o Patients âgés de plus de 18 ans
o Infection grippale grave confirmée nécessitant une prise en charge en réanimation avec intubation trachéale pour ventilation mécanique invasive (SDRA grippal avec coïnfection bactérienne ou non, décompensation cardio-respiratoire d’origine grippale, myocardite grippale)
o Oseltamivir administré via une sonde gastrique et débuté depuis moins de 24 heures (soit maximum deux doses administrées)
o Affiliation à un régime de sécurité sociale, bénéficiaire ou ayant droit (hors AME)
o Patient ou à défaut personne de confiance ou à défaut proche informé et ayant donné son consentement écrit ou inclusion selon les procédures d’urgence.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
o Pregnant or breastfeeding woman
o Previous treatment with Zanamivir or other antiviral therapy active against the influenza virus for more than 24 hours
o Co-infection with another respiratory virus (including SARS CoV-2)
o Administration of medication via nasogastric tube is not possible
o Severe hepatocellular insufficiency (TP<50%) or Child-Pugh C cirrhosis
o Known allergy to paracetamol
o Current participation in a therapeutic interventional trial (drug may interact with paracetamol or oseltamivir)
o Patient receiving AME (Aide Médicale d'Etat)
o Patient deprived of liberty or under legal protection (guardianship or curatorship)
o For patients not included in an emergency situation: Inability, according to the investigator, to understand or refusal to sign the informed consent to participate in the study (non-French speaking patient).
Secondary exclusion criteria
In case of emergency inclusion:
o Inability, in the opinion of the investigator, to understand (non-French speaking patient).
o Refusal to sign the consent to continue by the relatives and/or the patient. The patient's participation stops at the date of refusal. The data collected up to this refusal may be used unless the patient and/or his relative objects. The patient will then be treated only in the context of care. |
o Femme enceinte ou allaitante
o Traitement antérieur par Zanamivir ou autre traitement antiviral actif sur le virus de la grippe depuis plus de 24 heures
o Co-infection par un autre virus respiratoire (notamment SARS CoV-2)
o Administration de médicaments par sonde naso-gastrique impossible
o Insuffisance hépatocellulaire sévère (TP<50%) ou cirrhose Child-Pugh C
o Allergie au paracétamol connue
o Participation en cours à un essai thérapeutique interventionnel (médicament pouvant interagir avec le paracétamol ou l’oseltamivir)
o Patient bénéficiant de l’AME (Aide Médicale d’État)
o Patient privé de liberté ou sous protection juridique (tutelle ou curatelle)
o Pour les patients non inclus en situation d’urgence : Incapacité, selon l’investigateur, de comprendre ou refus de signer le consentement éclairé de participation à l’étude (patient non francophone).
Critères d’exclusion secondaires
En cas d’inclusion en urgence :
o Incapacité, selon l’investigateur, de comprendre (patient non francophone).
o Refus de signer le consentement de poursuite par les proches et/ou le patient. La participation du patient s’arrête à la date de refus. Les données recueillies jusqu’à cette refus pourront être utilisées sauf si le patient et/ou son proche s’y oppose. Le patient sera alors pris en charge uniquement dans le cadre du soin.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Number of days alive without invasive mechanical ventilation at D28. It will be compared between patients under-dosed in OC (active form of the drug, dosed here to measure its effective residual concentration) at 48 h of the initiation of treatment (under-dosage defined by a plasma residual concentration of OC lower than the laboratory standard) and patients not under-dosed. |
| Nombre de jours vivants sans ventilation mécanique invasive à J28. Il sera comparé entre les patients sous-dosés en OC (forme active du médicament, dosée ici pour mesurer sa concentration résiduelle efficace) à 48 h de l’initiation du traitement (sous-dosage défini par une concentration résiduelle plasmatique d’OC inférieure à la norme du laboratoire) et les patients non sous-dosés. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48th hour of treatment |
| 48ème heure de traitement par oseltamivir |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Diagnostic performance of the paracetamol absorption test (sensitivity, specificity, positive and negative predictive values, positive and negative likelihood ratios) performed at H48 for the diagnosis of plasma oseltamivir underdose. The reference test for this test (gold standard) is the plasma OC assay (underdosage defined by a residual plasma OC concentration below the laboratory standard). The test evaluated is the paracetamolemia assay.
2) Prevalence of patients with plasma OC underdose
3) Plasma OC underdose at H48 (dependent variable); the independent variables are the clinical and biological data present at admission, which will be studied as prognostic factors of OC underdose by uni and multivariate logistic regression models
4) Viral clearance, calculated from nasopharyngeal viral load measurements performed at D1 (initial influenza diagnostic test) and D5. The association between viral clearance and plasma OC concentration at H48 will be assessed.
5) Prevalence of acquisition of the H275Y oseltamivir resistance mutation (investigated by PCR and high throughput sequencing). The presence of H275Y mutation will be compared between patients with plasma OC underdose at H48 and the others
6) Cmax and Residual measurements of OC and oseltamivir phosphate (OP, inactive prodrug) at D2, D3 and D5
7) Mortality at D28 and D90 in patients under-dosed with OC at 48h of treatment initiation and in non-under-dosed patients. |
1) Performances diagnostiques du test d’absorption au paracétamol (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positive et négative, rapports de vraisemblance positif et négatif) réalisé à H48 pour le diagnostic du sous-dosage plasmatique en oseltamivir. L’examen de référence pour ce test (gold standard) est le dosage plasmatique d’OC (sous-dosage défini par une concentration résiduelle plasmatique d’OC inférieure à la norme du laboratoire). L’examen évalué est le dosage de la paracétamolémie.
2) Prévalence des patients ayant un sous-dosage plasmatique d’OC
3) Sous-dosage plasmatique en OC à H48 (variable dépendante) ; les variables indépendantes sont les données cliniques et biologiques présentes à l’admission, qui seront étudiées comme facteurs pronostiques de sous-dosage en OC par des modèles de régression logistique uni et multivariés
4) Clairance virale, calculée à partir des mesures de la charge virale nasopharyngée réalisées à J1 (test diagnostique grippal initial) et J5. L’association entre la clairance virale et la concentration plasmatique en OC à H48 sera évaluée.
5) Prévalence de l’acquisition de la mutation H275Y de résistance à l’oseltamivir (recherchée par PCR et séquençage à haut débit). La présence de mutation H275Y sera comparée entre les patients ayant un sous-dosage plasmatique en OC à H48 et les autres
6) Mesures des Cmax et Crésiduelle d’OC et d’oseltamivir phosphate (OP, prodrogue inactive) à J2, J3 et J5
7) Mortalité à J28 et J90 chez les patients sous-dosés en OC à 48h de l’initiation du traitement et les patients non sous-dosés
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
48th hour of treatment
D1 and D5
D28 and D90 |
48ème heure de traitement par oseltamivir
J1, J5, J28, J90 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 22 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS (physical or in phone) |
| Dernière visite de suivi du dernier patient (physique si encore hospitalisé ou par téléphone) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 27 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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