| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Overweight and Obesity |
| sobrepeso y obesidad |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029883 |
| E.1.2 | Term | Obesity |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033307 |
| E.1.2 | Term | Overweight |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare and assess the dose-response of 3 selected doses of AMG 133 compared with placebo, on inducing and maintaining weight loss from baseline at week 52 in subjects with overweight or obesity without diabetes mellitus (cohort A) and in subjects with overweight or obesity with diabetes mellitus (cohort B). |
| Comparar y evaluar la respuesta a 3 dosis seleccionadas de AMG 133 frente a placebo, en la inducción y el mantenimiento de la pérdida de peso respecto al valor basal en la semana 52, en sujetos con sobrepeso u obesidad sin diabetes mellitus (cohorte A) y en sujetos con sobrepeso u obesidad con diabetes mellitus (cohorte B). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary
• To evaluate the effect of AMG 133 on achieving specific categories of body weight loss from baseline at week 52 in cohorts A and B
• To evaluate the effect of AMG 133 on glucose metabolism in cohorts A and B
• To characterize the pharmacokinetics (PK) properties of AMG 133
Secondary
• To evaluate the effect of AMG 133 on waist circumference
• To assess the treatment effect of dose-escalation regimens
• To evaluate the effect of AMG 133 on systolic blood pressure (SBP)
• To evaluate the effect of AMG 133 on diastolic blood pressure (DBP)
• To evaluate the effect of AMG 133 on body composition (total fat mass, lean body mass, visceral fat mass) in a subpopulation
• To evaluate the effect of AMG 133 on a markers of inflammation
• To evaluate the effect of AMG 133 on body mass index (BMI)
• To evaluate the effect of AMG 133 on lipid parameters |
Secundarios/as clave
• Evaluar el efecto de AMG 133 en la consecución de categorías específicas de pérdida de peso corporal respecto al valor basal en la semana 52, en las cohortes A y B.
• Evaluar el efecto de AMG 133 en el metabolismo de la glucosa en las cohortes A y B.
• Describir las propiedades farmacocinéticas (FC) de AMG 133.
Secundarios/as
• Evaluar los efectos de AMG 133 en el perímetro abdominal.
• Evaluar el efecto del tratamiento de los regímenes de escalada de dosis.
• Evaluar el efecto de AMG 133 en la presión arterial sistólica (PAS).
• Evaluar el efecto de AMG 133 en la presión arterial diastólica (PAD).
• Evaluar el efecto de AMG 133 en la composición corporal (masa grasa total, masa corporal magra y masa grasa visceral) en una subpoblación.
• Evaluar el efecto de AMG 133 en un marcador de la inflamación.
• Evaluar el efecto de AMG 133 en el índice de masa corporal (IMC).
• Evaluar el efecto de AMG 133 en los parámetros lipídicos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
- The subject has provided informed consent prior to initiation of any study-specific activities/procedures.
- Age ≥ 18 years (or ≥ legal age within the country if it is older than 18 years).
- Subject has a BMI ≥ 27 kg/m2 at screening.
- Subject has had at least 1 unsuccessful attempt at weight loss by diet and exercise in the opinion of the investigator.
- For subjects in cohort A only, the presence of at least 1 of the following weight-related complications: hypertension, dyslipidemia, obstructive sleep apnea or cardiovascular disease; or BMI ≥ 30 kg/m2.
- For subjects in cohort A only, HbA1c < 6.5% (< 48 mmol/mol) at screening without a diagnosis of type 1 or 2 diabetes mellitus.
- For subjects in cohort B only, HbA1c ≥ 7% and ≤ 10% (53 to 86 mmol/mol) at screening with an established diagnosis of type 2 diabetes mellitus for ≥ 180 days prior to screening.
- For subjects in cohort B only, either treated with diet and exercise alone or on stable (at least 90 days prior to screening) treatment with metformin, a sulfonylurea, or a sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor as monotherapy or combination therapy, per approved local label. |
Los sujetos son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si cumplen todos los
criterios siguientes:
101 El sujeto ha proporcionado su consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento/actividad específico del estudio.
102 Edad ≥ 18 años (o ≥ a la edad legal del país si es mayor de 18 años).
103 El sujeto tiene un IMC ≥ 27 kg/m2 en el momento de la selección.
104 El sujeto ha llevado a cabo al menos 1 intento frustrado de pérdida de peso mediante dieta y ejercicio en opinión del investigador.
105 Solo en los sujetos de la cohorte A, presencia de al menos 1 de las siguientes
106 Complicaciones relacionadas con el peso: hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular; o IMC ≥ 30 kg/m2.
107 Solo en los sujetos de la cohorte A, HbA1c < 6,5 % (< 48 mmol/mol) en el momento de la selección sin diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 o 2.
108 Solo en los sujetos de la cohorte B, HbA1c ≥ 7 % y ≤ 10 % (entre 53 y 86 mmol/mol) en el momento de la selección con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus tipo 2 durante ≥ 180 días antes de la selección.
109 Solo en los sujetos de la cohorte B, tratados con dieta y ejercicio únicamente o un tratamiento estable (al menos 90 días antes de la selección) con metformina, una sulfonilurea o un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2) en monoterapia o tratamiento combinado, según lo indicado en la ficha técnica local aprobada. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are excluded from the study if any of the following criteria apply:
Disease Related
•Subjects with type 1 diabetes mellitus, history of ketoacidosis or hyperosmolar state/coma, or any other types of diabetes except type 2 diabetes mellitus (for cohort B only).
•History of proliferative diabetic retinopathy, diabetic macular edema, or nonproliferative diabetic retinopathy that requires acute treatment.
•For the subjects in the DEXA substudy only, body weight greater than the local DEXA scanner capacity at screening.
•Change in body weight > 5 kg within 90 days before screening per subject report or medical records.
•For subjects in cohort B only, fasting glucose > 270 mg/dL (15.0 mmol/L) at screening.
Other Medical Conditions
•Any of the following within the last 6 months prior to screening: myocardial infarction, unstable angina, coronary artery bypass graft, percutaneous coronary intervention (diagnostic angiograms are permitted), transient ischemic attack, cerebrovascular accident, or decompensated congestive heart failure; or currently have New York Health Association Class III or IV heart failure
•Malignancy except nonmelanoma skin cancers, cervical or breast ductal carcinoma in situ within the last 5 years.
•Uncontrolled thyroid disease, defined as TSH > 6.0 mIU/L or < 0.4 mIU/L as measured by central laboratory at screening. Subjects who received treatment for hypothyroidism are permitted in the study, if their thyroid hormone replacement dose has been stable for at least 90 days and their TSH at screening is within the above range.
•Obesity induced by other endocrine disorders (eg, Cushing syndrome).
•History of severe or symptomatic gastroparesis.
•A corrected QT interval (QTc) of > 450 msec in males or > 470 msec in females at screening as assessed by the investigator, or history of long QT syndrome.
•Any of the following laboratory abnormalities at screening:
i.An eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 estimated according to chronic kidney disease epidemiology collaboration [CKD-EPI] equation.
ii.Aspartate aminotransaminase (AST) or alanine aminotransaminase (ALT): ≥ 2.5 times the upper limit of normal (ULN).
iii.Other laboratory abnormalities that may affect the completion or evaluation of the study, as judged by the investigator.
•Calcitonin ≥ 50 ng/L (pg/mL) at screening.
•Lifetime history of acute or chronic pancreatitis, or elevation in serum lipase/amylase (> 2x ULN) at screening, or fasting serum triglyceride level of > 500 mg/dL at screening.
•Personal or family history of medullary thyroid carcinoma or multiple endocrine neoplasia type 2.
•History of major depressive disorder within 2 years before randomization.
•Lifetime history of other severe psychiatric disorders (eg, schizophrenia, bipolar disorder).
•A PHQ-9 score of ≥ 15 at screening or day 1 before randomization.
•Any lifetime history of a suicidal attempt.
•Any suicidal behavior within 2 years before randomization.
•Any suicidal ideation of type 4 or 5 on the C-SSRS at screening or day 1 before randomization.
Prior/Concomitant Therapy
•Treatment within 90 days before screening with any medication for obesity or that may cause significant weight change per the investigator’s judgment, including but not limited to: phentermine, topiramate, zonisamide, lorcaserin, bupropion, naltrexone, orlistat, diethylpropion, exenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide, tirzepatide, setmelanotide, pramlintide, leptin, or SGLT2 inhibitors (except for cohort B).
•Previous or planned (during the study) obesity treatment with surgery or a weight loss device except for the following:
iv.Liposuction and/or abdominoplasty that was performed > 1 year before screening
v.Laparoscopic gastric band that was removed > 1 year before screening
vi.Intragastric balloon that was removed > 1 year before screening
vii.Duodenal-jejunal bypass sleeve that was removed > 1 year before screening
•Treatment within 90 days before screening with medications that may cause significant weight gain, including systemic corticosteroids (except for a short course of treatment, ie, ≤ 10 days), tricyclic antidepressants, atypical antipsychotic, and mood stabilizers (eg, imipramine, amitryptiline, mirtazapin, paroxetine, phenelzine, clorpromazine, thioridazine, lozapine, olanzapine, valproic acid and its derivatives, and lithium).
• Treatment within 90 days before screening with a central nervous system stimulant, eg, methylphenidate hydrochloride (Ritalin-SR®), amphetamine/dextroamphetamine mixed salts (Adderall XR®), and lisdexamfetamine (Vyvanse®), with the exception of caffeinated beverages.
• Use within 90 days before screening of herbal supplements or over-the-counter medications taken for the purpose of weight loss.
• Participation within 90 days before screening in an organized weight reduction program (eg, WeightWatchers®).
See protocol for additional exclusion criteria. |
Los sujetos son excluidos del estudio si cumplen alguno de los criterios siguientes:
Relacionados con la enfermedad
•Sujetos con diabetes mellitus tipo 1, antecedentes de cetoacidosis o estado hiperosmolar/coma, o cualquier otro tipo de diabetes excepto la diabetes mellitus tipo 2 (solo para la cohorte B)
•Antecedentes de retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético o retinopatía diabética no proliferativa que requiera un tratamiento agudo
•Solo en los sujetos del subestudio con DEXA, peso corporal superior a la capacidad del escáner DEXA local en el momento de la selección
•Cambio en el peso corporal > 5 kg dentro de los 90 días anteriores a la selección según el informe del sujeto o la historia clínica
•Solo en los sujetos de la cohorte B, glucosa en ayunas > 270 mg/dl en el momento de la selección
Otras enfermedades
•Cualquiera de las siguientes condiciones en los últimos 6 meses antes de la selección: infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, intervención coronaria percutánea, accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca congestiva descompensada; o insuficiencia cardíaca en la actualidad de clase III o IV de la NY Health Association
•Tumor maligno, excepto cánceres de piel no melanomatosos, carcinoma ductal de cuello de útero o de mama in situ en los últimos 5 años
•Enfermedad tiroidea no controlada, definida como TSH > 6,0 mUI/l o < 0,4 mUI/l medida por el laboratorio central en el momento de la selección. Los sujetos que hayan recibido tratamiento para el hipotiroidismo pueden participar en el estudio si su dosis de sustitución de la hormona tiroidea se ha mantenido estable durante al menos 90 días y su TSH en el momento de la selección está dentro del intervalo mencionado anteriormente
•Obesidad inducida por otros trastornos endocrinos
•Antecedentes de gastroparesia grave o sintomática
•Intervalo QTc de > 450 ms en los hombres o > 470 ms en las mujeres en la selección, evaluado por el investigador, o antecedentes de síndrome de QT largo
•Cualquiera de las anomalías analíticas siguientes en la selección:
Una TFGe < 30 ml/min/1,73 m2 estimada con la ecuación CKD-EPI
AST o ALT: ≥ 2,5 veces el LSN
Otras anomalías analíticas que puedan afectar a la realización o evaluación del estudio, según el investigador
•Calcitonina ≥ 50 ng/l en el momento de la selección
•Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica a lo largo de la vida, o > 2x LSN en el momento de la selección, o nivel de triglicéridos séricos en ayunas > 500 mg/dl en el momento de la selección
•Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple tipo 2
•Antecedentes de trastorno depresivo mayor en los 2 años anteriores a la aleatorización
•Antecedentes de otros trastornos psiquiátricos graves a lo largo de la vida
•Una puntuación del PHQ-9 ≥ 15 en la selección o en el día 1 antes de la aleatorización
•Cualquier antecedente de intento de suicidio a lo largo de la vida
•Cualquier comportamiento suicida en los 2 años anteriores a la aleatorización
•Cualquier ideación suicida de tipo 4 o 5 según la C-SSRS en el momento de la selección o el día 1 antes de la aleatorización
Tratamiento previo/concomitante
•Tratamiento dentro de los 90 días anteriores a la selección con cualquier medicación para la obesidad o que pueda causar un cambio de peso significativo a juicio del investigador, incluidos, entre otros, fentermina, topiramato, zonisamida, lorcaserina, bupropión, naltrexona, orlistat, dietilpropión, exenatida, liraglutida, dulaglutida, semaglutida, tirzepatida, setmelanotida, pramlintida, leptina o inhibidores del SGLT2 (excepto en la cohorte B)
•Tratamiento previo o previsto de la obesidad con cirugía o con un dispositivo para la pérdida de peso, excepto:
Liposucción y/o abdominoplastia realizada > 1 año antes de la selección
Banda gástrica laparoscópica retirada > 1 año antes de la selección
Balón intragástrico retirado > 1 año antes de la selección
Manga con derivación duodeno-yeyunal retirada > 1 año antes de la selección
•Tratamiento dentro de los 90 días anteriores a la selección con medicamentos que puedan causar un aumento de peso significativo, incluidos los corticosteroides sistémicos (excepto si se trata de un tratamiento breve, es decir, ≤ 10 días), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos atípicos y estabilizadores del estado de ánimo
•Tratamiento dentro de los 90 días anteriores a la selección con un estimulante del sistema nervioso central, sales mixtas de anfetamina/dextroanfetamina y lisdexanfetamina, exceptuando las bebidas con cafeína
•Uso dentro de los 90 días anteriores a la selección de suplementos herbales o medicamentos sin receta tomados con el propósito de perder peso
•Participación en los 90 días anteriores a la selección en un programa organizado de reducción de peso
Ver el protocolo ara criterios adicionales |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Percent change from baseline to week 52 in body weight |
| • Cambio porcentual del peso corporal respecto al valor basal en la semana 52. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to week 52 |
| Respecto al valor basal en la semana 52 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary:
• Achieving ≥ 5% reduction in body weight from baseline at week 52 (yes/no)
• Achieving ≥ 10% reduction in body weight from baseline at week 52 (yes/no)
• Achieving ≥ 15% reduction in body weight from baseline at week 52 (yes/no)
• Achieving ≥ 20% reduction in body weight from baseline at week 52 (yes/no)
• Change from baseline to week 52 in hemoglobin A1c (HbA1c) (%, mmol/mol)
• Change from baseline to week 52 in fasting serum insulin
• Change from baseline to week 52 in fasting plasma glucose
• Change from baseline to week 52 in Homeostasis Model Assessment for insulin resistance (HOMA2-IR)
• Change from baseline to week 52 in Homeostasis Model Assessment for steady state beta cell function (HOMA2-%B)
• PK parameters for AMG 133 including, but not limited to maximum observed plasma concentration (Cmax), and area under the concentration-time curve (AUC)
Secondary
• Change from baseline to week 52 in waist circumference
• Change from baseline to week 52 in body weight
• Change from baseline to week 52 in SBP
• Change from baseline to week 52 in DBP
• Change from baseline to week 52 in (total and regional visceral) fat and lean body mass using dual energy X ray absorptiometry (DEXA) for a subset of subjects
• Percent change from baseline in high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)
• Change from baseline to week 52 in BMI
• Percent change from baseline to week 52 in low density lipoprotein cholesterol (LDL-C)
• Percent change from baseline to week 52 in total cholesterol
• Percent change from baseline to week 52 in high density lipoprotein cholesterol (HDL-C)
• Percent change from baseline to week 52 in non-HDL-C
• Percent change from baseline to week 52 in very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C)
• Percent change from baseline to week 52 in triglycerides
• Percent change from baseline to week 52 in free fatty acids (FFA) |
Secundarios/as clave
• Lograr una reducción ≥ 5 % en el peso corporal con respecto al valor basal en la semana 52 (sí/no).
• Lograr una reducción ≥ 10 % en el peso corporal con respecto al valor basal en la semana 52 (sí/no).
• Lograr una reducción ≥ 15 % en el peso corporal con respecto al valor basal en la semana 52 (sí/no).
• Lograr una reducción ≥ 20 % en el peso corporal con respecto al valor basal en la semana 52 (sí/no).
• Cambio respecto al valor basal hasta la semana 52 en la hemoglobina A1c (HbA1c) (%, mmol/mol).
• Cambio respecto al valor basal hasta la semana 52 en la insulina sérica en ayunas.
• Cambio respecto al valor basal hasta la semana 52 en la glucosa plasmática en ayunas.
• Cambio respecto al valor basal hasta la semana 52 en la evaluación del modelo homeostático para la resistencia a la insulina (HOMA2-IR).
• Cambio respecto al valor basal hasta la semana 52 en la evaluación del modelo homeostático para la función de células beta en estado estable
(HOMA2-%B).
• Parámetros FC de AMG 133 incluidos, entre otros, la concentración plasmática máxima observada (Cmáx.) y el área bajo la curva de la
concentración en función del tiempo (AUC).
Secundarios/as
• Cambio respecto al valor basal hasta la semana 52 en el perímetro abdominal.
• Cambio respecto al valor basal hasta la semana 52 en el peso corporal.
• Cambio respecto al valor basal hasta la semana 52 en la PAS.
• Cambio respecto al valor basal hasta la semana 52 en la PAD.
• Cambio respecto al valor basal hasta la semana 52 en la grasa (total y visceral regional) y en la masa corporal magra mediante absorciometría por rayos X de energía dual (DEXA) en un subconjunto de sujetos.
• Cambio porcentual respecto al valor basal de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-hs).
• Cambio respecto al valor basal hasta la semana 52 en el IMC.
• Cambio porcentual respecto al valor basal hasta la semana 52 en el colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL).
• Cambio porcentual respecto al valor basal hasta la semana 52 en el colesterol total.
• Cambio porcentual respecto al valor basal hasta la semana 52 en el colesterol ligado lipoproteínas de alta densidad (C-HDL).
• Cambio porcentual respecto al valor basal hasta la semana 52 en el C-no-HDL.
• Cambio porcentual respecto al valor basal hasta la semana 52 en el colesterol ligado a lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL).
• Cambio porcentual respecto al valor basal hasta la semana 52 en los triglicéridos.
• Cambio porcentual respecto al valor basal hasta la semana 52 en los ácidos grasos libres (AGL). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to week 52 |
| Respecto al valor basal en la semana 52 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 11 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| Poland |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Hungary |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study date is defined as the date when the last subject across all sites is assessed or receives an intervention for evaluation in the study (ie, last subject last visit), including any additional parts in the study (eg, long-term follow-up, antibody testing), as applicable. |
| El fin de estudio está definido como la fecha cuando el ultimo sujeto de todos los centros es evaluado o recibe una intervención para su evaluación en el estudio (es decir, la última visita del último sujeto), incluidas las partes adicionales del estudio (p. ej. seguimiento a largo plazo, pruebas de anticuerpos), según corresponda. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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