| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with hematological malignancies requiring haploidentical peripheral blood stem transplantation with post-transplant cyclophosphamide |
| Patients atteints d'hémopathies malignes nécessitant une greffe de cellules souches de sang périphérique haploidentique avec cyclophosphamide post-greffe. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Blood cancer treated by transplantation |
| Cancer du sang traité par une greffe |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066481 |
| E.1.2 | Term | Hematological malignancy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• Safety: To evaluate the safety of SMART101 in term of unacceptable toxicity
• Efficacy: To evaluate the activity of SMART101 in term of CD4+ T-cell reconstitution |
• Sécurité : Évaluer la sécurité de SMART101 en termes de toxicité inacceptable
• Efficacité : Évaluer l'activité de SMART101 en termes de reconstitution des cellules T CD4+
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the safety profile of SMART101
• To determine the efficacy of SMART101 in improving immune reconstitution post-HSCT
• To assess the efficacy of SMART101 in improving thymus function post-HSCT
• To assess the efficacy of SMART101 in preventing infections post-HSCT
• To assess the efficacy of SMART101 in reducing non-relapse mortality (NRM) post-HSCT
• To assess the efficacy of SMART101 in improving long-term outcomes post-HSCT |
• Évaluer le profil de sécurité de SMART101
• Déterminer l'efficacité de SMART101 dans l'amélioration de la reconstitution immunitaire après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
• Évaluer l'efficacité de SMART101 dans l'amélioration de la fonction thymique après une GCSH
• Évaluer l'efficacité de SMART101 dans la prévention des infections après une GCSH
• Évaluer l'efficacité de SMART101 dans la réduction de la mortalité sans rechute après une GCSH
• Évaluer l'efficacité de SMART101 dans l'amélioration des résultats à long terme après une GCSH |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must have voluntarily signed the written informed consent (ICF) before performance of any study-related inclusion procedures.
2. Patients with AML, ALL or MDS eligible for an allogeneic HSCT with a haploidentical donor with post-transplant cyclophosphamide.
In case of ≥ 5% bone marrow blasts, the investigator must contact the Sponsor for review and final eligibility decision.
Note: The eligibility to the standard of care haploidentical HSCT with PT-Cy will be based on each participating institution guidelines.
3. Patients must be ≥ 18 years of age at the time of signing the ICF.
4. Patients must have a Karnofsky index ≥ 70%.
5. Patients must have a left ventricular ejection fraction of ≥40%.
6. Patients must have an intact pulmonary function or Diffusing capacity of the Lungs for Carbon Monoxide (DLCO) ≥ 45% of predicted.
7. Patients must have adequate hepatic and renal functions, as assessed by standard laboratory criteria and defined as:
• Bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) unless felt to be related to Gilbert’s disease or hemolysis,
• Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) ≤ 2.5 x ULN,
• Alkaline phosphatase < 5 x ULN,
• Serum creatinine < 1.5 × ULN or creatinine clearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft and Gault) for serum creatinine ≥ 1.5x ULN.
8. Women of childbearing potential must:
• have a negative pregnancy test within 1 week before infusion of SMART101,
• use highly effective method(s) of birth control consistently and correctly for at least 100 days after the infusion of SMART101,
• agree to not donate eggs (ova, oocytes) for the purposes of assisted reproduction for at least 100 days after the infusion of SMART101,
• agree to no plan to breastfeed and no plan to become pregnant for at least 100 days after the infusion of SMART101.
9. Males who are sexually active must:
• agree to use a condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository for at least 100 days after infusion of SMART101,
• agree to not donate sperm for at least 100 days after the infusion of SMART101,
• no plan to father a child within 100 days after the infusion of SMART101.
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1. Les patients doivent avoir signé volontairement le formulaire de consentement éclairé avant la réalisation de toute procédure d'inclusion liée à l'étude.
2. Les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë, de leucémie lymphoblastique aiguë ou de syndrome myélodysplasique éligibles pour une GCSH allogénique avec un donneur haploidentique avec cyclophosphamide post-greffe.
En cas de présence dans la moelle osseuse de cellules blastiques ≥ 5%, l'investigateur doit contacter le Sponsor pour évaluation et décision finale de l'éligibilité.
Note : L'éligibilité à la GCSH haploidentique avec PT-Cy standard sera basée sur les critères de chaque institution.
3. Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement.
4. Les patients doivent avoir un indice de Karnofsky ≥ 70 %.
5. Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche de ≥40 %.
6. Les patients doivent avoir une fonction pulmonaire intacte ou une capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone ≥ 45 % de la valeur prédite.
7. Les patients doivent avoir des fonctions hépatiques et rénales adéquates, évaluées par des critères de laboratoire standard et définies comme suit :
• Bilirubine ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale, sauf si estimée liée à la maladie de Gilbert ou à une hémolyse,
• Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale,
• Phosphatase alcaline < 5 x la limite supérieure de la normale,
• Créatinine sérique < 1,5 × la limite supérieure de la normale ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (Cockcroft et Gault) pour une créatinine sérique ≥ 1,5 x la limite supérieure de la normale.
8. Les femmes en âge de procréer doivent :
• avoir un test de grossesse négatif dans la semaine précédant l'administration de SMART101,
• utiliser une (des) méthode(s) de contraception hautement efficace(s) de manière constante et correcte pendant au moins 100 jours après l'administration de SMART101,
• accepter de ne pas donner d'ovules (ovocytes) à des fins de reproduction assistée pendant au moins 100 jours après l'administration de SMART101,
• s'engager à ne pas prévoir d'allaitement et à ne pas prévoir de grossesse pendant au moins 100 jours après l'administration de SMART101.
9. Les hommes qui sont sexuellement actifs doivent
• accepter d'utiliser un préservatif avec une mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide pendant au moins 100 jours après l'administration de SMART101,
• accepter de ne pas donner de sperme pendant au moins 100 jours après l'administration de SMART101,
• ne pas prévoir d'avoir un enfant dans les 100 jours suivant l'administration de SMART101.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who have received prior allogeneic stem cell transplantation.
2. Patients who have received prior treatment with another cellular therapy within 4 weeks before the planned day of SMART101 infusion.
3. Patients who plan to receive, are concurrently receiving or have received any investigational agent within 4 weeks before the planned day of SMART101 infusion.
4. Patients who have uncontrolled infection.
5. Patients with a documented history of human immunodeficiency virus (HIV) or human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1), diagnosed by antibody assays or found positive following the serology testing scheduled at screening.
6. Patients with a documented Hepatitis B or hepatitis C infection with measurable viral load.
7. Patients with a known liver cirrhosis.
8. Patients with a confirmed tumor involvement in the central nervous system (CNS).
9. Patients with psychiatric/social situations or addictive disorders, including active alcohol, that may compromise the ability of the patients to give informed consent or to comply with the study procedures (according to the Investigator’s judgement).
10. Any abnormal condition or laboratory result that may alter patient’s condition or study outcome according to the Investigator’s judgement. |
1. Les patients ayant déjà reçu une greffe de cellules souches allogéniques.
2. Les patients ayant reçu un traitement antérieur avec une autre thérapie cellulaire dans les 4 semaines précédant le jour prévu de l'administration de SMART101.
3. Les patients prévoyant de recevoir, recevant ou ayant reçu tout autre produit expérimental dans les 4 semaines précédant le jour prévu de l'administration de SMART101.
4. Les patients qui présentent une infection non contrôlée.
5. Les patients ayant des antécédents documentés de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de virus humain T-lymphotrope de type 1 (HTLV-1), diagnostiqués par des tests de détection des anticorps ou trouvés positifs à la suite des tests sérologiques prévus lors de la sélection.
6. Patients présentant une infection documentée par l'hépatite B ou l'hépatite C avec une charge virale mesurable.
7. Les patients présentant une cirrhose du foie connue.
8. Les patients ayant une infiltration tumorale confirmée dans le système nerveux central (SNC).
9. Les patients présentant des situations psychiatriques/sociales ou des troubles de dépendance, y compris l'alcoolisme actif, susceptibles de compromettre la capacité des patients à donner leur consentement éclairé ou à se conformer aux procédures de l'étude (selon le jugement de l'investigateur).
10. Tout état anormal ou résultat de laboratoire susceptible d'altérer l'état du patient ou les résultats de l'étude, selon le jugement de l'investigateur.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Safety: Occurrence of Unexpected Unacceptable Toxicities (UUT) following the administration of SMART101, within 14 days post SMART101 infusion and defined as:
- Any CTCAE Grade 5 not due to the underlying malignancy,
- Any CTCAE Grade 3 or higher allergic reactions related to SMART101 infusion that cannot be controlled to a Grade 1 or less within 24 hours of treatment with appropriate treatment,
- Any CTCAE Grade 3 or higher non-hematological toxicity related to SMART101 infusion that could lead to irreversible damage of a vital organ and that cannot be controlled to Grade 1 or less within 7 days with appropriate treatment.
• Efficacy: T-cell reconstitution rate, defined as naïve CD4+ T cell count ≥ 50/μL within 100 days post-HSCT, confirmed on a subsequent measurement within 2 months.
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• Sécurité : Survenue de toxicités inattendues et inacceptables (UUT) après l'administration de SMART101, dans les 14 jours suivant l'injection de SMART101 et définies comme suit :
- Toute toxicité de grade 5 selon la classification CTCAE non due à la maladie sous-jacente,
- Toute réaction allergique de grade 3 ou plus selon la classification CTCAE liée à l'administration de SMART101 qui ne peut être contrôlée, avec un traitement approprié, à un grade 1 ou moins dans les 24 heures suivant le traitement,
- Toute toxicité non hématologique de grade 3 ou plus selon la classification CTCAE liée à l'administration de SMART101, susceptible d'entraîner des lésions irréversibles d'un organe vital et ne pouvant être ramenée au grade 1 ou moins dans les 7 jours suivant le traitement par un traitement approprié.
• Efficacité : Taux de reconstitution des cellules T, défini comme un nombre de cellules T CD4+ naïves ≥ 50/μL dans les 100 jours suivant la GCSH, confirmé lors par une mesure successive dans les 2 mois.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As defined in each co-primary endpoint |
| Comme défini dans chaque critère primaire |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Occurrence of all adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs), and specifically, the occurrence of Adverse Event of Special Interest (AESI) related to the HSCT procedure following the administration of SMART101, defined as:
o Grade III-IV acute graft-versus-host disease (GvHD),
o Graft failure.
• T-cell reconstitution defined as the assessment of the different CD3+ TCRαβ+ cell subpopulations at D30, D60, D100, M6 and M12:
o Naïve CD4+ and CD8+ populations,
o Memory T cells within the CD4 and CD8 T cell compartments (central memory, effector memory, stem memory and effector memory re-expressing CD45RA (EMRA) cells),
o Activated T cells within the CD4 and CD8 T cell compartments,
o Regulatory T cells.
• B-cell reconstitution defined as the following parameters at D30, D60, D100, M6 and M12:
o Number of B cells,
o Ig levels,
o Stop of intravenously IgG replacement therapy.
• Natural Killer (NK) cell reconstitution at D30, D60, D100, M6 and M12.
• Analysis of the recent thymic emigrant (RTE) at D30, D60, D100, M6 and M12.
• Analysis of T-cell receptor excision circle (TREC) at baseline (before conditioning), D60, D100, M6 and M12.
• Imaging of the thymus with magnetic resonance imaging (MRI) at baseline (before conditioning) and M6.
• Cumulative incidence of infections at D100, M6 and M12.
• NRM cumulative incidence at D100, M6, M12 and M24.
• Relapse rate (RR) at D100, M6, M12 and M24.
• Event free survival (EFS) at D100, M6, M12 and M24.
• Disease-free survival (DFS) at D100, M6, M12 and M24.
• GvHD-free, relapse-free survival (GRFS) at D100, M6, M12 and M24.
• Overall survival (OS) at D100, M6, M12 and M24.
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• La survenue de tous les événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG), et en particulier, la survenue d'un événement indésirable d'intérêt particulier (AESI) lié à la procédure de GCSH après l'administration de SMART101, défini comme suit :
o Maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GvHD) de grade III-IV,
o échec de la greffe.
• Reconstitution des cellules T définie comme l'évaluation des différentes sous-populations de cellules CD3+ TCRαβ+ à J30, J60, J100, M6 et M12 :
o Les populations CD4+ et CD8+ naïves,
o Cellules T à mémoire dans les compartiments des cellules T CD4 et CD8 (cellules à mémoire centrale, à mémoire effectrice, à mémoire souche et à mémoire effectrice réexprimant CD45RA (EMRA)),
o Les cellules T activées dans les compartiments des cellules T CD4 et CD8,
o les cellules T régulatrices.
• Reconstitution des cellules B définie par les paramètres suivants à J30, J60, J100, M6 et M12 :
o Nombre de cellules B,
o taux d'anticorps,
o arrêt du traitement de substitution d'anticorps IgG par voie intraveineuse.
• Reconstitution des cellules Natural Killer (NK) à J30, J60, J100, M6 et M12.
• Analyse des émigrants thymiques récents (RTE) à J30, J60, J100, M6 et M12.
• Analyse des cercles d'excision du récepteur à l'antigène des cellules T (TREC) avant conditionnement, à J60, J100, M6 et M12.
• Imagerie du thymus par résonance magnétique (IRM) avant conditionnement et à M6.
• Incidence cumulée des infections à J100, M6 et M12.
• Incidence cumulative de la mortalité hors rechutes (NRM) à J100, M6, M12 et M24.
• Taux de rechute (RR) à J100, M6, M12 et M24.
• Survie sans événement (EFS) à J100, M6, M12 et M24.
• Survie sans maladie (DFS) à J100, M6, M12 et M24.
• Survie sans GvHD et sans rechute (GRFS) à J100, M6, M12 et M24.
• Survie globale (OS) à J100, M6, M12 et M24.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As defined in each secondary endpoint |
| Comme défini dans chaque critère secondaire |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Deux groupes de patients selon le régime de conditionnement |
| Two groups of patients based on the conditionning regimen |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier sujet |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
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