| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) |
| Steatoepatite pre-cirrotica non alcolica (NASH) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a condition in which fat builds up in your liver. NASH causes inflammation, damage and scarring of the liver. |
| La steatoepatite non alcolica (NASH) è una condizione in cui il grasso si accumula nel tuo fegato. NASH provoca infiammazioni, danni e cicatrici nel fegato. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate whether GSK4532990 can cause one (or both) of fibrosis regression and/or NASH resolution in participants with NASH and bridging (F3) fibrosis. |
| Valutare se GSK4532990 può causare regressione della fibrosi e/o risoluzione della NASH (o entrambe) in partecipanti con NASH e fibrosi a ponte (F3). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate GSK4532990 treatment effects on blood-based and imaging markers of liver fat, liver injury, and liver fibrosis in participants with NASH and bridging (F3) fibrosis.
To assess the safety and tolerability of GSK4532990 in participants with NASH and bridging (F3) fibrosis.
To evaluate the pharmacokinetics of GSK4532990. |
Valutare gli effetti del trattamento di GSK4532990 sui marcatori basati sul sangue e dalle valutazioni di diagnostica per immagini di grasso epatico, danno epatico e fibrosi epatica in partecipanti con NASH e fibrosi a ponte (F3).
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di GSK4532990 in partecipanti con NASH e fibrosi a ponte (F3).
Valutare la farmacocinetica di GSK4532990. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be 18 to 75 years of age inclusive, at the time of screening. (Participants in South Korea must be >=19 years of age.)
2. Body Mass Index (BMI) >=25 kg/m2 (all ethnic origins) except for Asian participants who qualify for the study with BMI >=23 kg/m2 at Screening.
3. A 12-lead ECG at Screening that, in the opinion of the Investigator, has no abnormalities that compromise participant's safety in this study.
4. In the opinion of the investigator, there are features of metabolic syndrome and NAFLD is the most likely cause of liver disease.
5. The liver biopsy must show a NAS >=4 with at least 1 point each in steatosis, inflammation, and ballooning and Fibrosis 3 using NASH CRN Scoring System, confirmed by central scoring. Either of the following are acceptable:
a. A historical biopsy within 6 months of Screening 1 will be accepted as the baseline biopsy if confirmed by central scoring and if participant has not lost >=5% body weight since the biopsy was performed. Note: See SoA footnote A and section 8.1.1 for further detail.
b. If a qualifying historical liver biopsy has not been performed, the following criteria must be met prior to proceeding to biopsy. The study participant may undergo a liver biopsy once all the criteria in one of the options have been satisfied provided in the protocol.
6. Capable of giving signed informed consent prior to the performance of any study-specific procedures, as described in Section 10.1, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
7. Able and willing to comply with all study assessments, including a liver biopsy at Week 52 and testing for HSD17B13 and PNPLA3 genotype, and adhere to the protocol schedule of activities. |
1. Partecipanti di età compresa tra 18 e 75 anni, estremi inclusi, al momento dello screening (i partecipanti in Corea del Sud devono avere un’età >= 19 anni).
2. Indice di massa corporea (BMI) >=25 kg/m2 (tutte le origini etniche) ad eccezione dei partecipanti asiatici che si qualificano con BMI >=23 kg/m2 allo Screening.
3. ECG a 12-derivazioni allo Screening che, a giudizio dello sperimentatore, non presenta anormalità che compromettono la sicurezza del partecipante in questo studio.
4. A giudizio dello sperimentatore, sono presenti caratteristiche di sindrome metabolica e la NAFLD è la causa più probabile della malattia epatica.
5. La biopsia epatica deve mostrare NAS >= 4 con almeno 1 punto ciascuno in steatosi, infiammazione e ballooning epatocitario e Fibrosi 3 utilizzando il Sistema di punteggio NASH CRN, confermato da punteggio centralizzato. Uno qualsiasi dei seguenti è accettabile:
a. Una biopsia di archivio entro 6 mesi dallo Screening 1 sarà accettata come biopsia basale se confermata da punteggio centralizzato e se il partecipante non ha perso >=5% del peso corporeo da quando la biopsia è stata effettuata. Nota: fare riferimento alla nota A del Programma delle attività (Schedule of Activities – SoA) e alla Sezione 8.8.1 del protocollo per ulteriori dettagli.
b. Se una biopsia epatica d’archivio qualificante non è stata effettuata, devono essere soddisfatti i seguenti criteri prima di procedere alla biopsia. Il partecipante allo studio deve sottoporsi ad una biopsia epatica una volta che tutti i criteri presenti nel protocollo sono stati soddisfatti.
6. Soggetti in grado di dare il proprio consenso informato firmato prima dell’effettuazione di qualsiasi procedura studio specifica, come descritto nella Sezione 10.1 del protocollo, che comprende l’aderenza ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato e nel protocollo.
7. Soggetti in grado e disposti ad aderire a tutte le valutazioni di studio, compresa una biopsia epatica alla Settimana 52 e al test per genotipo HSD17B13 e PNPLA3, e ad aderire al programma delle attività previsto dal protocollo. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Women of child-bearing potential (defined in Section 10.4.1).
2. Cirrhosis (based on screening biopsy or historical biopsy showing definitive cirrhosis).
3. United Network for Organ Sharing (UNOS) post-2016 Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score >=12. (Based on central laboratory measurement; 1 repeat test is allowed).
4. Prior history of decompensated liver disease, including ascites, hepatic encephalopathy, or variceal bleeding.
5. Platelets <140,000/µL, INR >=1.3 (unless due to anticoagulant), or albumin <3.5g/dL. (Based on central laboratory measurement; 1 repeat test is allowed).
6. ALT or AST >= 5x ULN or >= 250 U/L (Based on central laboratory measurement; 1 repeat test is allowed).
7. ALP >= 2x ULN or >= 250 U/L (Based on central laboratory measurement; 1 repeat test is allowed).
8. Fib4 >= 2.67 (Based on central laboratory measurement; 1 repeat test is allowed) AND FibroScan® LSM >= 20kPa
9. Any history of kidney disease or kidney impairment defined by current hemodialysis/hemofiltration or an estimated glomerular filtration rate (eGFR) <60 mL/min/1.73 m2 (using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation). (Based on central laboratory measurements; 1 repeat test is allowed)
10. Urinary albumin creatinine ratio > 500 mg/g
11. Known weight loss of >= 5% within 3 months prior to Screening.
12. Chronic hepatitis B virus (HBV) infection, confirmed by positive hepatitis B surface antigen [HBsAg] serology. (Based on central laboratory measurements).
13. Chronic hepatitis C virus (HCV) infection, confirmed by positive HCV antibody serology and detectable HCV RNA. Participants who are anti-HCV positive, but HCV RNA negative are eligible providing treatment for HCV infection occurred 2 years or more prior to screening (Based on central laboratory measurements).
14. Other causes of liver disease including, but not limited to, alcohol-related liver disease, autoimmune disorders (e.g., primary biliary cholangitis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis), drug-induced hepatotoxicity, Wilson disease, hemochromatosis, and alpha-1-antitryspin deficiency, based on medical history, blood tests including autoantibody serology and serum immunoglobulins and/or the liver histology reported by the central lab.
15. Current alcohol consumption >=14 standard drinks (24 units, 196 g ethanol) per week for females or >= 21 standard drinks (37 units, 294 g ethanol) per week for males. One standard drink is equivalent to: 12 US fluid ounces (oz) beer (5% alcohol); 5 oz of wine (12% alcohol), or 1.5 oz of 80 proof spirits (40% alcohol).
16. History of liver transplantation.
17. Current, or history of hepatocellular carcinoma (HCC).
18. HIV infection or seropositivity for anti-HIV antibody (central laboratory measurements).
For further information please refer to the study Protocol Amendment 1. |
1. Donne potenzialmente fertili (definite nella Sezione 10.4.1 del protocollo).
2. Cirrosi (in base alla biopsia di screening o alla biopsia di archivio che mostrano cirrosi definitiva).
3. Punteggio UNOS (United Network for Organ Sharing) post-2016 MELD (Model for End-Stage Liver Disease) >= 12. (In base alla misurazione del laboratorio centralizzato; è consentito 1 test ripetuto).
4. Anamnesi pregressa di malattia epatica scompensata, compresi ascite, encefalopatia epatica o sanguinamento variceale.
5. Piastrine <140,000/µL, INR >= 1.3 (a meno che non dovuto ad anticoagulanti), o albumina <35 g/dL. (In base alla misurazione del laboratorio centralizzato; è consentito 1 test ripetuto).
6. ALT o AST >= 5x ULN o >= 250 U/L (In base alla misurazione del laboratorio centralizzato; è consentito 1 test ripetuto).
7. ALP >= 2xULN oppure >= 250 U/L (In base alla misurazione del laboratorio centralizzato; è consentito 1 test ripetuto).
8. Fib4 >=2.67 (In base alla misurazione del laboratorio centralizzato; è consentito 1 test ripetuto) E FibroScan® LSM >= 20kPa
9. Qualsiasi anamnesi di malattia renale o compromissione renale definite da attuale emodialisi/emofiltrazione o da una velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated Glomerular Filtration Rate - eGFR) <60 mL/min/1.73 m2 (utilizzando l’equazione CKD-EPI [Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration]). (In base alla misurazione del laboratorio centralizzato; è consentito 1 test ripetuto).
10. Rapporto albumina creatinina urinarie > 500 mg/g
11. Perdita di peso nota >= 5% nei 3 mesi precedenti lo Screening.
12. Infezione cronica da virus dell’epatite B (HBV), confermata da sierologia positive per antigene di superficie dell’epatite B (Hepatitis B surface antigen [HBsAg]). (In base alle misurazioni del laboratorio centralizzato).
13. Infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV), confermata da sierologia positiva per anticorpi per HCV e HCV RNA rilevabile. I partecipanti positivi per anti-HCV, ma negativi per HCV RNA, sono eleggibili a condizione che il trattamento per l’infezione da HCV sia stato effettuato 2 anni o più prima dello screening (in base alle misurazioni del laboratorio centralizzato).
14. Altre cause di malattia epatica compresi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, malattia epatica correlata all’alcol, disturbi autoimmuni (ad es. colangite biliare primaria, colangite sclerosante primaria ed epatite autoimmune), epatotossicità farmaco-indotta, malattia di Wilson, emocromatosi e carenza di alfa-1- antitrispina, in base all’anamnesi, alle analisi del sangue comprese sierologia anticorpale e immunoglobuline sieriche e/o all’istologia epatica refertata dal laboratorio centralizzato.
15. Attuale consumo di alcol >=14 bevande standard (24 unità, 196 g di etanolo) alla settimana per le donne o >=21 (37 unità, 294 g di etanolo) alla settimana per gli uomini. Una bevanda standard equivale a: 12 once di birra (340 g, 5% di alcol); 5 once di vino (140 g, 12% di alcol) o 1.5 once di superalcolici (42 g, 40% di alcol).
16. Anamnesi di trapianto di fegato.
17. Attuale, o anamnesi di, carcinoma epatocellulare (Hepatocellular Carcinoma - HCC).
18. Infezione da HIV o sieropositività per anticorpi anti-HIV (misurazioni del laboratorio centralizzato).
Per ulteriori informazioni si prega di fare riferimento al protocollo emendamento 1. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Achieving >= 1 stage improvement in histological fibrosis (Clinical Research Network [CRN] scoring) with no worsening of NASH (defined as no increase in the NAFLD Activity Score [NAS] for steatosis, ballooning, or inflammation) at 52 weeks.
• Achieving NASH resolution with no worsening of fibrosis (defined as no increase in CRN fibrosis score) at 52 weeks. Resolution of NASH is defined as a ballooning score of 0 and an inflammation score of 0-1. |
• Raggiungimento di un miglioramento >= 1 stadio nella fibrosi istologica (punteggio Clinical Research Network [CRN]) senza peggioramento della NASH (definito come nessun aumento nel punteggio di attività di malattia della steatosi epatica non alcolica [Non-alcoholic Fatty Liver Disease – NAFLD] [NAFLD Activity Score – NAS] per steatosi, ballooning epatocellulare o infiammazione) a 52 settimane.
• Raggiungimento della risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi (definito come nessun aumento nel punteggio CNR per la fibrosi) a 52 settimane. La risoluzione della NASH è definita come un punteggio di ballooning epatocellulare di 0 e di infiammazione di 0-1. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change from baseline in Pro-C3 at 24 weeks and 52 weeks.; Change from baseline in liver fat using MRI-PDFF at 24 weeks and 52 weeks.; Change from baseline in liver stiffness measurement (LSM) by vibration-controlled transient elastography (VCTE™) at 24 weeks and 52 weeks.; Change from baseline in Enhanced Liver Fibrosis (ELF™) Score and its individual components (HA, PIIINP, TIMP-1) at 24 weeks and 52 weeks.; Achieving >=30% reduction from baseline in MRI-PDFF at 24 weeks.; Achieving >=30% reduction from baseline in MRI-PDFF at 52 weeks.; Change from baseline in ALT, AST and GGT at 24 weeks and 52 weeks.; Clinical assessments including, but not limited to:
• Occurrence of AEs and SAEs,
• Change from baseline in vital signs at each Visit,
• Change from baseline in key laboratory measurements at each Visit.; • In a subset of participants with intensive PK sampling: plasma pharmacokinetic (PK) parameters of GSK4532990 including area under the concentration-time curve from time zero (pre-dose) to the last quantifiable concentration (AUC0-t), maximum observed concentration (Cmax), time of occurrence of Cmax (tmax), apparent terminal phase half-life (t1/2), apparent clearance (CL/F), and apparent terminal phase volume of distribution (Vz/F).
• Occurrence of anti-drug antibodies (ADA) to GSK4532990. |
.Variazione rispetto al basale del collagene del propeptide N-terminale di tipo III (Pro-C3) a 24 e 52 settimane.; Variazione rispetto al basale del grasso epatico utilizzando la risonanza magnetica - frazione di grasso a densità di protoni (Magnetic Resonance Imaging - Proton Density Fat Fraction - MRI-PDFF) a 24 settimane e 52 settimane.; .Variazione rispetto al basale della misurazione della rigidità epatica (Liver Stiffness Measurement - LSM) tramite elastografia transitoria controllata dalle vibrazioni (Vibration-Controlled Transient Elastography - VCTE™) a 24 settimane e 52 settimane.; Variazione rispetto al basale del punteggio ELF™ (Enhanced Liver Fibrosis) e dei suoi singoli componenti (acido ialuronico [Hyaluronic Acid - HA], propeptide aminoterminale del procollagene di tipo III [Amino-terminal Pro-peptide of type III Procollagen - PIIINP], inibitore tissutale delle metalloproteinasi 1 [Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 1 - TIMP-1]) a 24 settimane e 52 settimane.; .Raggiungimento di una riduzione relativa >=30% del grasso epatico rispetto al basale alla MRI-PDFF a 24 settimane.; .Raggiungimento di una riduzione relativa >=30% del grasso epatico rispetto al basale a 52 settimane.; Variazione rispetto al basale di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gamma-glutamil transferasi (GGT) a 24 e 52 settimane.; Valutazioni cliniche comprese, a titolo esemplificativo, ma non esaustivo:
• Insorgenza di eventi avversi (Adverse Events – AE) ed eventi avversi seri (Serious Adverse Events – SAE)
• Variazione rispetto al basale dei segni vitali a ciascuna visita
• Variazione rispetto al basale nelle misurazioni chiave di laboratorio a ciascuna visita; • In un sottogruppo di partecipanti con campionamento PK intensivo: parametri plasmatici di farmacocinetica (PK) di GSK4532990 compresa l'area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero (pre-dose) all'ultima concentrazione quantificabile (AUC0-t), concentrazione massima osservata (Cmax), tempo di occorrenza di Cmax (tmax), emivita apparente della fase terminale ( t1/2), clearance apparente (CL/F) e volume di distribuzione apparente della fase terminale (Vz/F).
• Occorrenza di anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibodies - ADA) per GSK4532990. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 24 and 52.; Week 24 and 52.; Week 24 and 52; Week 24 and 52; Week 24; Week 52.; Week 24 and 52; NA
Each visit
Each visit; NA |
Settimana 24 e 52.; Settimana 24 e 52.; Settimana 24 e 52; Settimana 24 e 52; Settimana 24; Settimana 52.; Settimana 24 e 52; NA
Ogni visita
Ogni visita; NA |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| India |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| United States |
| France |
| Spain |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 24 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 4 |
Print
