| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Selinexor/placebo will be administered as maintenance therapy after combination chemotherapy in patients with wild-type p53 with advanced or recurrent endometrial cancer |
| Selinexor / placebo verrà somministrato come terapia di mantenimento dopo chemioterapia combinata in pazienti con p53 wild-type con cancro endometriale avanzato o ricorrente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Selinexor/placebo will be given as maintenance therapy after combination chemotherapy in patients with endometrial cancer |
| Selinexor/placebo sarà somministrato come terapia di mantenimento dopo la chemioterapia combinata in pazienti con tumore dell'endometrio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014736 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014733 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014734 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of selinexor compared to placebo as maintenance therapy |
| Valutare l'efficacia del selinexor rispetto al placebo come terapia di mantenimento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare overall survival ( l OS) in the selinexor and palcebo arms
- to evaluate the safety and tolerability of selinexor
- To Compare selinexor and placebo for time to first subsequent therapy
- To Compare selinexor and placebo for time to second subsequent therapy
- to Compare selinexor and placebo for time untill second progression
-To assess efficacy of selinexor compered to placebo, as assessed by a Blinded Independent Central Review (BICR)
- To Evaluate health-related quality of life (HR-QoL) outcomes |
• Comparare la sopravvivenza globale ( Overall Survival OS) nei bracci selinexor e palcebo
• Valutare la sicurezza e tollerabilità del selinexor
• Confrontare selinexor e il placebo per il tempo necessario alla prima terapia successiva
• Confrontare selinexor e il placebo per il tempo necessario alla seconda terapia successiva
• Confrontare selinexor e il placebo per il tempo necessario alla seconda progressione
• Valutare l’efficacia di selinexor rispetto al placebo, secondo la valutazione di una revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR)
• Valutare gli esiti sulla qualità di vita correlata alla salute (HR-QoL) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. At least 18 years of age at the time of signing informed consent.
2. Histologically confirmed EC including: endometrioid, serous, undifferentiated, and carcinosarcoma.
3. TP53 wt assessed by NGS, evaluated by a central vendor.
4. Completed a single line, at least 12 weeks of platinum-based therapy (not including adjuvant or neoadjuvant therapy for Stage I-III disease) and achieved confirmed partial or complete response (PR or CR) by imaging, according to RECIST version 1.1. The patients should have received treatment for:
Primary Stage IV disease, defined as:
a. had a primary or later debulking surgery during first-line platinum-based therapy with R0 resection (R0 resection indicates a macroscopic complete resection of all visible tumor) and achieved CR after at least 12 weeks platinum-based therapy, OR
b. had a primary or later debulking surgery during first-line platinum- based therapy with R1 resection (R1 resection indicates incomplete removal of all macroscopic disease) and achieved PR or CR after at least 12 weeks platinum-based chemotherapy, OR
c. had no surgery and achieved PR or CR after at least 12 weeks platinum-based chemotherapy
OR At first relapse (i.e., relapse after primary therapy including surgery and/or chemotherapy and/or immunotherapy for Stage I-IV disease), defined as:
a. had Stage I – III disease at diagnosis and received, at initial diagnosis, adjuvant chemotherapy and relapsed later. Patients should have PR or CR after at least 12 weeks of platinum-based chemotherapy compared with the start of this hemotherapy at the time of relapse,
b. had Stage I-III disease at diagnosis and did not receive adjuvant chemotherapy at initial diagnosis and relapsed later. Patients should have PR or CR after at least 12 weeks of platinum-based chemotherapy compared with the start of this chemotherapy at the time of relapse, OR
c. had Stage IV disease at diagnosis and received initially chemotherapy with or without surgery and relapsed later. At the time of relapse, patients should have PR or CR after at least 12 weeks of platinum-based chemotherapy compared with the start of this chemotherapy at the time of relapse.
5. Previous treatment with anti-programmed cell death protein 1(PD-1) or anti-programmed death-ligand 1(PD-L1) monoclonal antibody and concomitant biologic agents (e.g., bevacizumab, trastuzumab) is allowed.
6. Must be able to initiate study drug 3 to 8 weeks after completion of their final dose of chemotherapy.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1.
8. Patients must have adequate bone marrow function and organ function within 2 weeks before starting study drug as defined by the following laboratory criteria:
a. Hepatic function: total bilirubin up to <3 x upper limit of normal (ULN); alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) =2.5 x ULN in patients without liver metastasis. For patients with known liver involvement of their tumor: AST and ALT =5 x ULN
b. Hematopoietic function within 1 week: Absolute neutrophil count (ANC) =1.5 x 109/L; platelet count =100 x 109/L; hemoglobin =9.0 g/dL per local laboratory results
c. Renal function: estimated creatinine clearance (CrCl) of =20 mL/min, calculated using the standard local formula, as applicable
9. In the opinion of the Investigator, the patient must:
a. Have a life expectancy of at least 12 weeks, and
b. Be fit to receive investigational therapy
10. Premenopausal females of childbearing potential must have a negative pregnancy test (serum ß-human chorionic gonadotropin test) prior to the first dose of study drug. Female patients of childbearing potential must agree to use highly effective methods of contraception throughout the study and for 90 days following the last dose of study drug.
11. Written informed consent signed in accordance with federal, local, and institutional guidelines prior to the first screening procedure |
1. Almeno 18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
2. EC confermato istologicamente, che comprende: endometrioide, sieroso, indifferenziato e carcinosarcoma.
3. TP53 wt valutato mediante NGS, da un fornitore centrale.
4. Completamento di una terapia a linea singola di almeno 12 settimane a base di platino (esclusa la terapia adiuvante o neoadiuvante per la malattia di Stadio I-III) e ottenimento di una risposta parziale o completa (PR o CR) confermata mediante diagnostica per immagini, secondo RECIST versione 1.1. Le pazienti devono aver ricevuto un trattamento per:
Malattia di Stadio IV primario, definita come:
a. intervento primario o successivo di debulking durante la terapia di prima linea a base di platino con resezione R0 (la resezione R0 indica una resezione macroscopica completa di tutto il tumore visibile) e raggiungimento della CR dopo almeno 12 settimane di terapia a base di platino OPPURE
b. intervento primario o successivo di debulking durante la terapia di prima linea a base di platino con resezione R1 (la resezione R1 indica la rimozione incompleta di tutta la malattia macroscopica) e raggiungimento di PR o CR dopo almeno 12 settimane di chemioterapia a base di platino OPPURE
c. nessun intervento chirurgico e raggiungimento di PR o CR dopo almeno 12 settimane di chemioterapia a base di platino
OPPURE
Alla prima recidiva (ossia la recidiva dopo la terapia primaria, compresi intervento chirurgico e/o chemioterapia e/o immunoterapia per malattia di Stadio I-IV), definita come:
a. pregressa malattia di Stadio I-III alla diagnosi e trattamento, alla diagnosi iniziale, con chemioterapia adiuvante e recidiva successiva. Le pazienti dovranno presentare PR o CR dopo almeno 12 settimane di chemioterapia a base di platino rispetto all'inizio di tale chemioterapia al momento della recidiva,
b. aver avuto una malattia di Stadio I-III alla diagnosi, non aver ricevuto chemioterapia adiuvante alla diagnosi iniziale e aver avuto una recidiva successiva. Le pazienti dovranno presentare PR o CR dopo almeno 12 settimane di chemioterapia a base di platino rispetto all'inizio di tale chemioterapia al momento della recidiva OPPURE
c. aver avuto una malattia di Stadio IV alla diagnosi e aver ricevuto inizialmente una chemioterapia con o senza intervento chirurgico e aver avuto una recidiva successiva. Al momento della recidiva, le pazienti dovranno presentare PR o CR dopo almeno 12 settimane di chemioterapia a base di platino rispetto all'inizio di tale chemioterapia al momento della recidiva.
5. Il precedente trattamento con anticorpo monoclonale anti-proteina della morte cellulare programmata 1 (PD-1) o anti-ligando 1 della proteina di morte cellulare programmata (PD-L1) e agenti biologici concomitanti (per es., bevacizumab, trastuzumab) è consentito.
6. Capacità di iniziare il trattamento con il farmaco in studio da 3 a 8 settimane dopo il completamento della dose finale di chemioterapia.
7. Stato di performance secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0-1.
8. Le pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco in studio, come definito dai seguenti criteri di laboratorio:
a. Funzionalità epatica: bilirubina totale fino a < 3 x il limite superiore della norma (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = 2,5 x ULN nelle pazienti senza metastasi epatiche. Per le pazienti con coinvolgimento epatico noto del tumore: AST e ALT = 5 x ULN
b. Funzione ematopoietica entro 1 settimana: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,5 x 109/L; conta piastrinica = 100 x 109/L; o emoglobina = 9,0 g/dL in base ai risultati del laboratorio locale
c. Funzione renale: clearance della creatinina (CrCl) stimata = 20 mL/min, calcolata con la formula standard locale, come pertinente
9. Secondo il giudizio dello sperimentatore, la paziente deve:
a. Avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane ed
b. Essere idonea a ricevere la terapia sperimentale
10. Le donne in premenopausa in età fertile devono presentare un test di gravidanza negativo (test della ß gonadotropina corionica umana nel siero) prima della prima dose di farmaco in studio. Le pazienti in età fertile devono acconsentire a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per tutta la durata dello studio e per i 90 giorni successivi all'ultima dose di farmaco in studio.
11. Consenso informato scritto firmato in conformità alle linee guida federali, locali e istituzionali prima della prima procedura di screening |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has any uterine sarcomas (carcinosarcomas – not excluded), clear cell or small cell carcinoma with neuroendocrine differentiation
2. Received a blood or platelet transfusion during the 2 weeks prior to C1D1. Patients' hemoglobin must be assessed within 2 weeks of screening and at least 1 week post transfusion.
3. Concurrent systemic steroid therapy higher than physiologic dose (>10 mg/day of prednisone or equivalent). Systemic steroid therapy as pre-medication for taxane is allowed.
4. Insufficient time since or not recovered from procedures or anti-cancer therapy, defined as:
• Not recovered from major surgery =28 days prior to Day 1 dosing. Minor procedures, such as biopsies, dental work, or placement of a port or intravenous (IV) line for infusion are permitted
5. Having ongoing clinically significant anti-cancer therapy-related toxicities CTCAE Grade >1, with the exception of alopecia. In specific cases, patients whose toxicity has stabilized or with Grade 2 non-hematologic toxicities can be allowed following documented approval by the Sponsor's Medical Monitor
6. Palliative radiotherapy within 14 days of the intended C1D1. Palliative radiotherapy may be permitted for symptomatic control of pain from bone metastases, provided that the radiotherapy does not involve target lesions, and the reason for the radiotherapy does not reflect evidence of disease progression
7. Any gastrointestinal dysfunctions that could interfere with the absorption of selinexor (e.g., bowel obstruction, inability to swallow tablets, malabsorption syndrome, unresolved nausea, vomiting, diarrhea CTCAE v 5.0 > grade 1)
8. Patients unable to tolerate two forms of antiemetics for at least 2 cycles will not be eligible for the trial.
9. Active, ongoing or uncontrolled active infection requiring parenteral antibiotics, antivirals, or antifungals within 1 week of screening
10. Serious psychiatric or medical condition that could interfere with participation in the study or in the opinion of the Investigator would make study involvement unreasonably hazardous
11. Previous treatment with an XPO1 inhibitor
12. Stable disease or PD on the post-chemotherapy scan or clinical evidence of progression prior to randomization.
13. Patients who received any systemic anticancer therapy including investigational agents =3 weeks (or =5 half-lives of the drug [whicheveris shorter]) prior to C1D1.
14. Major injuries or surgery within 14 days prior to C1D1 and/or planned major surgery during the on-treatment study period
15. Other malignant disease with disease-free = 3 years except:
curatively treated carcinoma in situ of the cervix, basal cell carcinoma of the skin, or ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast
16. History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to selinexor, or other agents used in the study
17. Active brain metastases (e.g., stable for <8 weeks, no adequate previous treatment with radiotherapy and/or surgery, symptomatic, requiring treatment with anti-convulsant therapy. Corticoid therapy is allowed if administered as stable dose for at least 1 month before randomization).
18. Females who are pregnant or lactating
19. Any other life-threatening illness, active medical condition, organ system dysfunction, or serious active psychiatric issue which, in the Investigator's opinion, could compromise the patient's safety or the
patient's ability to remain compliant with study procedures. |
1. Qualsiasi sarcoma uterino (carcinosarcomi - non esclusi), carcinoma a cellule chiare o a piccole cellule con differenziazione neuroendocrina
2. Trasfusione di sangue o di piastrine nelle 2 settimane precedenti il C1G1. L'emoglobina delle pazienti deve essere valutata entro 2 settimane dallo screening e almeno 1 settimana dopo la trasfusione.
3. Terapia steroidea sistemica concomitante superiore alla dose fisiologica (> 10 mg/die di prednisone o equivalente). È consentita la terapia steroidea sistemica come pre-medicazione per il taxano.
4. Tempo insufficiente o mancato recupero dopo procedure o terapie antitumorali, definito come:
• Mancato recupero da un intervento chirurgico importante = 28 giorni prima della somministrazione del Giorno 1. Sono consentite procedure minori, quali biopsie, interventi odontoiatrici o il posizionamento di un port o di una linea endovenosa (EV) per l'infusione
5. Tossicità clinicamente significative in corso correlate alla terapia antitumorale di grado CTCAE > 1, ad eccezione dell'alopecia. In casi specifici, le pazienti la cui tossicità si è stabilizzata o con tossicità non ematologiche di Grado 2 possono essere ammesse previa approvazione documentata da parte del Medical Monitor dello Sponsor
6. Radioterapia palliativa entro 14 giorni dalla data prevista per il C1G1. La radioterapia palliativa potrà essere consentita per il controllo sintomatico del dolore da metastasi ossee, a condizione che la stessa non coinvolga lesioni bersaglio e che il motivo della radioterapia non rifletta l'evidenza di progressione della malattia
7. Eventuali disfunzioni gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento di selinexor (per es. ostruzione intestinale, incapacità di deglutire le compresse, sindrome da malassorbimento, nausea, vomito, diarrea non risolti > grado 1 CTCAE v 5.0)
8. Le pazienti che non sono in grado di tollerare due forme di antiemetici per almeno 2 cicli non saranno eleggibili per la sperimentazione.
9. Infezione attiva, in corso o non controllata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro 1 settimana dallo screening
10. Gravi condizioni psichiatriche o mediche che potrebbero interferire con la partecipazione allo studio o che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero la partecipazione allo studio irragionevolmente rischiosa
11. Precedente trattamento con un inibitore di XPO1
12. Malattia stabile o PD alla scansione post-chemioterapia o evidenza clinica di progressione prima della randomizzazione.
13. Pazienti che hanno ricevuto una qualsiasi terapia antitumorale sistemica, compresi agenti sperimentali, = 3 settimane (o = 5 emivite del farmaco [a seconda del periodo più breve]) prima del C1G1.
14. Lesioni o interventi chirurgici importanti nei 14 giorni precedenti il C1G1 e/o interventi chirurgici importanti pianificati durante il periodo di trattamento in studio
15. Altra malattia maligna con assenza di malattia = 3 anni, ad eccezione di: carcinoma in situ della cervice uterina trattato in modo curativo, carcinoma della pelle a cellule basali o carcinoma duttale in situ (DCIS) della mammella
16. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti dalla composizione chimica o biologica simile a selinexor o agli altri agenti utilizzati nello studio.
17. Metastasi cerebrali attive (ad es. stabili da < 8 settimane, nessun trattamento adeguato precedente con radioterapia e/o intervento chirurgico, sintomatiche, che richiedono un trattamento con anticonvulsivanti. La terapia corticosteroidea è consentita se somministrata a dose stabile per almeno 1 mese prima della randomizzazione).
18. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento
19. Qualsiasi altra malattia pericolosa per la vita, condizione medica attiva, disfunzione del sistema degli organi o grave problema psichiatrico attivo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza della paziente o la sua capacità di mantenere la conformità alle procedure dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Investigator assessed PFS per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIS) V 1.1 in the ITT population (tumor protein 53 Wild -type [TP53wt] by central next generation sequencing [NGS] testing) |
| La PFS valutato dallo sperimentatore in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIS) V 1.1 nella popolazione ITT (proteina tumorale 53 Wild -type [TP53wt] mediante test centrale di sequenziamento di nuova generazione [NGS]). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-OS
-The safety and tolerability of study drug (selinexor and placebo) will be evaluated based on adverse event (AE) reports, physical examination results ( including vitals sign) , and clinical laboratory results by means of the occurrence, nature, and severity of AEs via Common terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0
-TFST
-TSST
-Time from randomization until the second progression event (PFS2) or death due to any cause, whichever occur first
-PFS, as assessed by BICR. per RECIST V1.1
-European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Live Questionnaire EURoQol-5 Dimension-5 Levels (EQ-5D-L) |
-OS
-La sicurezza e la tollerabilità del farmaco in studio (selinexor e placebo) saranno valutate in base alle segnalazioni di eventi avversi (AE), ai risultati dell'esame fisico (compresi i segni vitali) e ai risultati dei laboratori clinici attraverso la comparsa, la natura e la gravità degli AE tramite i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) v 5.0.
-TFST
-TSST
-Tempo trascorso dalla randomizzazione fino al secondo evento di progressione (PFS2) o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
-PFS, come valutata da BICR. secondo RECIST V1.1
-Questionario sulla qualità della vita EURoQol-5 Dimensione-5 Livelli (EQ-5D-L) dell'Organizzazione Europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Hungary |
| Ireland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will be approximately 3 years after the last is patient enrolled in to the study, when the last patient in the study withdrew consent, was withdrawn from the study by the Investigator, died, or was lost to follow-up, whichever comes first. |
| La fine dello studio sarà appossimativamente 3 anni dopo che l'ultimo paziente verrà arruolato, quando l'ultimo paziente nello studio ha ritirato il consenso, è stato ritirato dallo studio dallo Sperimentatore, è morto, o è stato perso al follow-up, qualunque cosa si verifichi prima. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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