E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Frontotemporal Dementia With Progranulin Mutations (FTD-GRN) |
Demenza Frontotemporale con Mutazioni della Progranulina (FTDGRN) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10068968 |
E.1.2 | Term | Frontotemporal dementia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of a one-time, bilateral, intrathalamic administration of AVB-101 in subjects with FTD-GRN. |
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di una singola somministrazione intratalamica bilaterale di AVB-101 in soggetti con FTD-GRN. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the preliminary clinical and biomarker measures of efficacy of a one-time, bilateral, intrathalamic administration of AVB-101 in subjects with FTD-GRN. |
Valutare le misure cliniche preliminari e dei biomarcatori di efficacia di una somministrazione intratalamica bilaterale una tantum di AVB-101 in soggetti con FTD-GRN. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects will be eligible to be included in the study if all of the following criteria apply: 1. Are male or female, 30 to 75 years of age, inclusive, at Screening; 2. Are carriers of a pathogenic granulin (GRN) mutation as confirmed by a Sponsor approved genetic test; 3. Have frontotemporal dementia (FTD) as evidenced by Clinical Dementia Rating (CDR) + National Alzheimer’s Coordinating Center (NACC) frontotemporal lobar degeneration (FTLD) global score of 0.5, 1.0, or 2.0; 4. Have presence of 1 or more of the criteria for diagnosis of possible behavioral variant FTD or primary progressive aphasia; 5. Have a thalamic volume of ¿5.0 cm3 on each side on Screening magnetic resonance imaging (MRI); 6. For women of childbearing potential, must have a negative serum pregnancy test at Screening, a negative urine dipstick, and not be breastfeeding within 2 weeks prior to treatment; 7. Are willing to practice a highly effective birth control method as outlined in the Protocol if the subject or partner is of childbearing potential; 8. Able and willing to comply with all procedures and the study visit schedule as outlined in the Protocol; 9. Able and willing to give written informed consent prior to study participation, and agree to designate a legal representative to act on their wishes to continue participation should they lose capacity to consent at some point during the study; and 10. Have an identified, informed study partner who is able and willing to support the subject’s participation in the study and to provide assessments of the subject during the study (separate, written informed consent to be obtained from the study partner for their participation, where required to do so by the relevant country’s competent authorities). |
I soggetti saranno idonei ad essere inclusi nello studio se si applicano tutti i seguenti criteri: 1. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 30 e 75 anni inclusi, allo screening; 2. Essere portatori di una mutazione patogena della granulina (GRN) come confermato da un test genetico approvato dallo sponsor; 3. Presentare demenza frontotemporale (FTD) evidenziata dalla valutazione clinica della demenza (CDR) + punteggio globale della degenerazione frontotemporale lobare (FTLD) secondo il Centro coordinatore nazionale Alzheimer (NACC) pari a 0,5, 1,0 o 2.0; 4. Presentare 1 o più criteri per la diagnosi di possibile variante comportamentale della FTD o afasia primaria progressiva; 5. Presentare un volume talamico di > o = 5,0 cm3 su ciascun lato allo screening con la risonanza magnetica per immagini (RMI); 6. Per le donne in età fertile, devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo allo screening, una striscia reattiva urinaria negativa e non devono allattare al seno nelle 2 settimane precedenti il trattamento; 7. Disponibile ad adottare un metodo contraccettivo altamente efficace, come indicato nel Protocollo, se il soggetto o la partner è potenzialmente fertile; 8. Essere in grado e disposti a rispettare tutte le procedure e il programma delle visite dello studio, come indicato nel protocollo; 9. Essere in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto prima della partecipazione allo studio e accettare di designare un rappresentante legale che agisca per proprio conto per proseguire la partecipazione, se il soggetto dovesse perdere la capacità di fornire il proprio consenso a un certo punto durante lo studio; e 10. Disporre di un partner dello studio identificato e informato in grado e disponibile a supportare la partecipazione del soggetto durante lo studio e a fornire delle valutazioni sul soggetto durante lo studio (sarà ottenuto un consenso informato separato, scritto, dal partner dello studio per la relativa partecipazione, ove richiesto dalle rilevanti autorità competenti del Paese). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects will be excluded from the study if any of the following criteria apply: 1. Have a classification of the mutation in the GRN gene as “not pathogenic,” “likely benign variant,” or “benign variant”; 2. Have severe dementia, defined as CDR + NACC FTLD global score of 3.0, or other symptoms that preclude the ability to comply with study procedures and/or pose unacceptable safety risk to the subject; 3. Have any concurrent disease that may cause cognitive impairment unrelated to mutations in the GRN gene, such as other causes of dementia, neurosyphilis, hydrocephalus, stroke, small vessel ischemic disease, uncontrolled hypothyroidism, or vitamin B12 deficiency; 4. Have a clinically significant abnormality on MRI at Screening considered to be a contraindication to intrathalamic infusion; 5. Have a surgically significant pattern of brain atrophy on MRI at Screening that in the determination of the neurosurgeon interferes with planned neurosurgical trajectory; 6. Have had previous treatment with any gene or cell therapy; 7. Have had previous treatment with any investigational medicinal product within 60 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to study drug treatment; 8. Have had a concomitant disease, any clinically significant laboratory abnormality, or treatment which, in the opinion of the Investigator, may pose an unacceptable safety risk to the subject or interfere with study conduct or the subject's ability to comply with study procedures; 9. Have a malignancy within 5 years of Screening, except for basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix that has been successfully treated; 10. Have any contraindications to MRI as per local guidelines; 11. Have any contraindications to gadolinium-based contrast agents per local guidelines; 12. Have any contraindications to general anesthesia for a period of up to 10 hours and/or cardiopulmonary disorders that would result in higher American Society of Anesthesiology risk classification; 13. Have any contraindications to lumbar puncture as per local guidelines; 14. Have been hospitalized for any major medical or surgical procedure involving general anesthesia within 12 weeks of Screening or planned procedure during the study; 15. Are using anticoagulants at Screening, or will have an anticipated need during the period of treatment. Antiplatelet therapies are acceptable concomitant medications if they can be stopped at least 48 hours prior to treatment; 16. Have a history of previous serious or recent Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) as defined by (1) any history of hospitalization for severe illness at any time, (2) any history of significant respiratory symptoms at any time, or (3) any pre-symptomatic or mildly symptomatic COVID-19 positivity within 12 weeks prior to planned treatment; 17. Have a positive drug screen for drugs of abuse; 18. Have a history of substance abuse disorder; 19. Have the presence of an implanted deep brain stimulation device, ventriculoperitoneal or other cerebrospinal fluid shunt, or other implanted device; 20. Have evidence of suicide risk, as assessed by the Columbia-Suicide Severity Rating Scale, defined as either a suicide attempt within 6 months prior to Screening or have a significant risk of suicide as judged by the Investigator; or 21. Have a known or suspected intolerance or hypersensitivity to the study drug or any of the stated ingredients. |
I soggetti saranno esclusi dallo studio se si applica uno qualunque dei seguenti criteri: 1. Presentare classificazione della mutazione nel gene GRN come “non patogena”, “probabile variante benigna” o “variante benigna”; 2. Presentare demenza grave, definita come punteggio globale CDR + NACC FTLD pari a 3,0, o altri sintomi che precludano la capacità di attenersi alle procedure dello studio e/o pongano un rischio inaccettabile per la sicurezza per il soggetto; 3. Presentare qualsiasi malattia concomitante che possa causare compromissione cognitiva non correlata a mutazioni nel gene GRN, come altre cause di demenza, neurosifilide, idrocefalo, ictus, malattia ischemica dei piccoli vasi, ipotiroidismo non controllato o carenza di vitamina 4. Presentare un’anomalia clinicamente significativa alla RMI allo Screening che sia considerata una controindicazione all’infusione intratalamica; 5. Presentare un pattern di atrofia cerebrale chirurgicamente significativo alla RMI allo Screening che, a giudizio del neurochirurgo, interferisce con la traiettoria neurochirurgica programmata; 6. Precedente trattamento con qualsiasi terapia genica o cellulare; 7. Precedente trattamento con qualsiasi prodotto medicinale sperimentale entro 60 giorni o 5 emivite (a seconda di quale periodo sia più lungo) prima del trattamento con il farmaco dello studio; 8. Avere avuto una malattia concomitante, qualsiasi anomalia di laboratorio clinicamente significativa o trattamento che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe rappresentare un rischio inaccettabile per la sicurezza per il soggetto o interferire con la conduzione dello studio o con la capacità del soggetto di attenersi alle procedure dello studio; 9. Aver avuto un tumore maligno nei 5 anni precedenti lo Screening, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose o del carcinoma della cervice in situ trattato con successo; 10. Presentare eventuali controindicazioni alla RMI secondo le linee guida locali; 11. Presentare controindicazioni agli agenti di contrasto a base di gadolinio in base alle linee guida locali; 12. Presentare controindicazioni all’anestesia generale per un periodo massimo di 10 ore e/o disturbi cardiopolmonari che potrebbero comportare una classificazione del rischio maggiore secondo l’American Society of Anesthesiology (Società americana di anestesiologia); 13. Presentare eventuali controindicazioni alla puntura lombare in base alle linee guida locali; 14. Essere stati ricoverati in ospedale per qualsiasi procedura medica o chirurgica importante che preveda anestesia generale entro 12 settimane dallo Screening o di una procedura programmata durante lo studio; 15. Attuale utilizzo di anticoagulanti allo Screening o necessità prevista durante il periodo di trattamento. Le terapie antipiastriniche sono terapie concomitanti accettabili se possono essere interrotte almeno 48 ore prima del trattamento; 16. Presentare un’anamnesi di precedente malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) grave o recente definita come (1) qualsiasi anamnesi di ricovero in ospedale per malattia grave in qualsiasi momento, (2) qualsiasi anamnesi di sintomi respiratori significativi in qualsiasi momento o (3) qualsiasi positività presintomatica o lievemente sintomatica alla COVID-19 nelle 12 settimane precedenti il trattamento programmato; 17. Presentare uno screening tossicologico positivo per le sostanze di abuso; 18. Presentare un’anamnesi di disturbo da abuso di sostanze; 19. Presenza di un dispositivo di stimolazione cerebrale profonda impiantato, shunt ventricoloperitoneale o altro shunt per liquido cerebrospinale o altro dispositivo impiantato; 20. Presentare evidenza di rischio di suicidio, come valutato mediante la Scala della Columbia University per la valutazione della gravità del rischio di suicidio, definito come tentativo di suicidio nei 6 mesi precedenti lo screening o presentare un rischio significativo di suicidio secondo il giudizio dello sperimentatore; oppure 21. Presentare un’intolleranza o ipersensibilità nota o sospetta al farmaco dello studio o a uno qualsiasi degli ingredienti indicati. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Over a 26-week initial and 5year total follow up period: • Number and incidence of AEs, SAEs, and clinically meaningful laboratory test abnormalities; • Change from baseline in vital signs, ECG parameters, and physical and neurological examinations, and MMSEChange from baseline in minimental state examination (MMSE);; • Change from baseline in clinical chemistry and hematology safety laboratory tests; • Time to achieve clearance of vector genomes in plasma and semen (male only) • Incidence of treatment emergent suicidal ideation or behavior as measured using the C-SSRS. • Change from baseline in MRI including oedema, inflammation, asymptomatic/symptomatic hemorrhage and other structural changes |
Nell’arco di un periodo di follow-up iniziale di 26 settimane e totale di 5 anni: • Numero e incidenza di EA, SAE e anomalie clinicamente significative degli esami di laboratorio; • Variazione rispetto al basale dei segni vitali, dei parametri ECG e degli esami obiettivi e neurologici, e variazione del MMSE rispetto al basale minimental state examination (MMSE) • Variazione rispetto al basale nei test di laboratorio per la sicurezza biochimica ed ematologica; • Tempo necessario per ottenere la clearance dei genomi vettoriali nel plasma e nel liquido seminale (solo negli uomini); • Incidenza di ideazione o comportamento suicidari emergenti dal trattamento misurata sulla scala C-SSRS; e • Variazione rispetto al basale nei risultati della RM, tra cui edema, infiammazione, emorragia presintomatica/sintomatica e altre variazioni strutturali. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
26 weeks and 5 years |
26 settimane e 5 anni: |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Over a 26-week initial and 5-year total follow up period: • Change from baseline in PGRN protein levels in CSF and blood; Over a 26-week initial and 5-year total follow up period: • Change from baseline in NfL levels in CSF and blood Over a 5-year follow up period: • Change from baseline in CDR+NACC FTLD-SB score; • Change in CGI C, PGI-C, CaGI-C |
Nell’arco di un periodo di follow-up iniziale di 26 settimane e totale di 5 anni: • Variazione rispetto al basale nei livelli di proteina PGRN nell’LCS e nel sangue. Nell’arco di un periodo di follow-up iniziale di 26 settimane e totale di 5 anni: • Variazione rispetto al basale nei livelli di NfL nell’LCS e nel sangue. Nell’arco di un periodo di follow-up di 5 anni: • Variazione rispetto al basale nel punteggio CDR+NACC FTLD-SB; e • Variazione di CGI-C, PGI-C e CaGI-C. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
26 weeks and 5 years |
26 settimane e 5 anni: |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | Yes |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
United Kingdom |
United States |
Belgium |
France |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Spain |
Sweden |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |