E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with histologically confirmed Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-positive metastatic breast cancer (mBC) pretreated with trastuzumab, pertuzumab, and/or trastuzumab emtansine (T-DM1) and/ or T-DXd and/or tucatinib |
Patientinnen mit histologisch bestätigten Human Epidermen Wachstumsfaktor Rezeptor 2 (Her2) positiven metasierten Brustkrebserkrankung, vorbehandelt mit Trastuzumab, Pertuzumab und/ oder Trastuzumab Emtansine (T-DM1) und/ oder Trastuzumab Deruxtecan und/ oder Tucatinib |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with Her2 positive metastatic breast cancer who were pretreted with 2-4 lines of previous treatment |
Patientinnen mit Her2 positiven metastasierten Brustkrebserkrankung die mit 2-4 Therapielinien vorbehandelt wurden |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the proportion of patients alive and without progression at 6 months after study inclusion |
Anteil der Patientinnen die am Leben und ohne Progress 6 Monate nach Studieneinschluss sind |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To estimate the proportion of patients alive and without extracranial progression at 6 months after study inclusion • To estimate the proportion of patients with complete or partial response according to RECIST 1.1 criteria • To quantify duration and depth of response in patients with any response according to RECIST 1.1 criteria • To estimate intracranial response rate (RANO-BM criteria) in patients with CNS metastases • To estimate progression free survival • To estimate overall survival • To evaluate the safety & tolerability of neratinib in combination with trastuzumab with or without vinorelbine on the basis of the incidence rate and severity of serious and non-serious AEs, with or without potential causal relationship to neratinib, trastuzumab, or vinorelbine. AEs may be identified by physical examination, laboratory parameters (hematologic and non-hematologic side effects), vital signs, echocardiography (ECHO)/ multigated acquisition (MUGA) scan, or electrocardiogram (ECG). |
Anteil der Patientinnen die am Leben und ohne extrakraniellen Progress 6 Monate nach Studieneinschluss sind Anteil der Patientinnen mit kompletten und partiellen Remission nach RECIST 1.1 Kriterien Quantifizierung der Dauer und der Tiefe des Ansprechens in Patientinnen mit einem Ansprechen nach den RECIST 1.1 Kriterien Intrakranielles Ansprechen nach RANO-BM Kriterien in Patientinnen mit primären ZNS Metastasen Progressionsfreie Überleben Gesamtüberleben Sicherheit und Tolerabilität von Neratinib in der Kombination mit Trastuzumab mit oder ohne Vinorelbine basierend auf der Inzidenzrate und Schwere der Nebenwirkungen, mit oder ohne potentiellen ursächlichen Verbindung zu Neratinib, Trastuzumab oder Vinorelbine.Nebenwirklungen können in der physikalischen Untersuchung, Laboruntersuchungen, Vitalparametern, Echokardiographie/ MUGA Scan oder EKG identifiziert werden.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Evaluation of biomarkers including cell free DNA, proportion of tumor DNA within the cell free DNA and mutational status |
Evaluierung der Biomarker einschliesslich zell-freie DNA, Anteil der Tumor DNA innerhalb der Zellen-freien DNA und Mutationstatus |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically confirmed breast cancer (BC) • Radiologically documented metastatic disease • HER2-positive as defined by IHC 3+ and/or HER2/neu gene amplification • Measurable disease (RECIST 1.1) • Stable or newly diagnosed brain metastases or brain metastases progressing after prior local therapy allowed in the absence of an indication for immediate local treatment • No indication of leptomeningeal disease • Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status ≤ 2. • Indication for systemic anti-HER2 treatment • Prior exposure to trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab-emtansine (T-DM1) and/ or trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) and/or tucatinib • Life expectancy of at least 3 months, as adjudicated by treating physician • Age ≥18 years • Patient must be able to tolerate therapy, and have adequate cardiac function (defined by baseline left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50%) • Adequate bone-marrow, liver and kidney function • Adequate treatment washout period / interval since local therapy before treatment start in this study, defined as: • Radiation therapy: ≥ 4 weeks • Chemotherapy, small-molecule targeted agents, anticancer hormonal therapy: ≥ 3 weeks • Antibody-based treatment: ≥ 4 weeks • Patient must be capable of understanding the purpose of the study and have given written informed consent • Patient must be able to swallow oral medication
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Metastatic BC other than HER2-positive disease • Use of any investigational agent within 21 days (antibody-based treatment 28 days) or within 5 half-lives of the compound prior to initiation of treatment, whichever is longer • History of malignancy other than squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix within the last 3 years prior to enrolment including contralateral BC • Major surgery, other than diagnostic surgery, within the last 4 weeks prior to enrolment • Prior extensive surgery of stomach and bowel affecting absorption or inducing malabsorption of oral treatment • Indication for immediate local therapy of central nervous system (CNS) disease as defined by local standard • Not less than 2 and not more than 4 previous therapy lines for metastatic breast cancer • Other planned anticancer therapy, including cytotoxic, targeted agents, immunotherapy, antibody, retinoid, or anti-cancer hormonal treatment • Concomitant radiotherapy • A history of uncontrolled seizures, CNS disorders or psychiatric disability judged by the investigator to be clinically significant and adversely affecting compliance to study drugs • Clinically significant cardiac disease including unstable angina, acute myocardial infarction within six months prior to randomization, congestive heart failure (NYHA III-IV), LVEF < 50%, arrhythmia unless controlled by therapy, with the exception of extra systoles or minor conduction abnormalities, and long QT syndrome (QTc interval > 450 msec) • Subjects who have current active hepatic or biliary disease (with exception of patients with Gilbert's syndrome, asymptomatic gallstones, liver metastases or stable chronic liver disease per investigator assessment) including acute and chronic infections with hepatitis B and C • Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) • Subjects who have current active inflammatory bowel disease such as Crohn’s disease or ulcerative colitis but not restricted to these • Inadequate hematological status at baseline prior to study entry: Dependency on red blood cell and/or platelet transfusions, absolute neutrophil count (ANC; segmented + bands) < 1.0 x 109/L; platelets < 100 x 109/L • Inadequate kidney function: serum-creatinine > 2 times upper normal limit • Hepatic dysfunction: total bilirubin > 1.5 times upper normal limit (> 3 in patients with liver metastases or known history of Gilbert’s disease); alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) > 3 times upper normal limit (> 5 in patients with liver metastases); serum albumin < 2.5 g/dL; INR ≥ 1.5 • Patients with active opportunistic infections • Pregnant or lactating women. Women with childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening. • Women with childbearing potential, including women whose last menstrual period was less than one year prior to screening, unable or unwilling to use adequate contraception from study start to one year after the last dose of protocol therapy. Acceptable contraception methods include the application of an intrauterine device, barrier method or total abstinence • Patients with known hypersensitivity to neratinib or trastuzumab or vinorelbine (if addition of vinorelbine is planned) • Patients with known substance abuse or any other medical conditions such as clinically significant cardiac or psychological conditions, that may, in the opinion of the investigator, interfere with the subject’s participation in the clinical study or evaluation of the clinical study results • Patients requiring concomitant use of chronic systemic (intravenous or oral) corticosteroids at doses higher than 4 mg dexamethasone per day or other immunosuppressive medications except for managing adverse events (AEs) (inhaled steroids or intra-articular steroid injections are permitted in this study)
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• Metastasierte Brustkrebserkrankung die nicght HER2-positive ist • Verwendung von einem der Medikamente innerhalb der letzten 21 Tage (Antikörper 28 Tage) oder innerhalb der 5 Halbwertszeiten des Medikaments vor der Initierung der Behandlung • Geschichte einer malignen Erkrankung ausser Plattenepithelkarzinom oder Basalzellkarzinom der Haut, In situ Karzinom der Zervix innerhalb der 3 Jahre vor Einschluss, einschliesslich kontralateraler Brustkrebs# Große chrirugische Eingriffe, die nicht diagnostische Chrirugie beinhalten, innerhalb der letzten 4 Wochen vor Einschluss • Indikation für unmittelbare lokale Therapie des ZNS definiert bei den lokalen Standards • Nicht weniger als 2 und nicht mehr als 4 Therapielinien für metastasierte Brustkrebserkrankung • Andere geplante Therapie gegen Krebs, einschliesslich zytotoxischer Therapie, Immuntherapie, Antikörper, Retinodie und sonstige antihormonelle Therapie • Konkomittante Bestrahlung • Vorgeschichte der unkontrollierten Krampfanfälle oder psychiatrischen Unfähigket nach dem Prüfer die negativ die Compliance der Studie beeinflussen könnte • Klinisch signifikatne kardiologische Erkrankung einschliesslich instabilen Angina, akuter ischämischer Infarkt 6 Monate vor dem Einschluss, Herzinsuffizienz (NYKA III-IV)m LVEF<50%, Arrhithmie ausser kontrolliert mit Therapie, ausgenommen Extrasystolen und minimale Leitabnormalitäten, long QT Intervall >450msec • Aktive Leber oder billiäre Erkrankung (mit Ausnahme von Gilbert Syndrom, asymtomatische Gallensteine, Lebermetastasen oder stabile chronische Lebererkrankung nach Beurteilung von Prüfarzt) einschliesslich akute und chronishe Infektionen mit Hepatitis B und C • Ernsthafte hepatische Einschränkung (Child Pugh C) • Aktive inflammatorische Darmerkrankung wie Morbud Crohn oder ulzerierende Colitis, • Inadäquater hämatologische Status vor Einschluss in die Studie, Notwendiger der Blutkonserven und/ oder Thrombozytenkonzentrate, absolute Neutrophilenzahl < 1.0 x 109/L; Thrombozyten < 100 x 109/L • Inadäquate Nierenfunktion Serumkreatinin > 2 faches vom oberen Normbereich • Hepatische Dysfunktion total Bilirubin > 1.5 fach vom oberen Normbereich (> 3 in Patientinnen mit Lebermetastasen oder bekanntem Mb Gilbert; alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) > 3 fach des oberen Normwertes (> 5 in Patientinnen mit Lebermetastasen); Serumalbumin < 2.5 g/dL; INR ≥ 1.5 • Patientinnen mit aktiven opportunisticshen Infektionen • Schwangere oder stillende Frauen, Frauen im gebährfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest beim Screening haben • Frauen im gebährfähigen Alter, einschliesslich Frauen die die letzte Regelblutung vor weniger als einem Jahr vor Screening hatten, unfähig oder nicht willig sind adäquate Kontrazeption von Studienstart bis 1 Jahr nach der letzten Dosis der Protokolltherapie. Azzeptable Kontrazeptionsmethoden schliessen ein: Spirale, Barierremethoden oder totale Absitenz • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Neratinib oder Trastuzumab oder Vinorelbine (falls Zusatzt von Vinorelbine geplant ist) • Patientinnen mit bekannter Abhängigkeit oder Komorbidität wie klinisch signifikante kardiologische oder psyhiche Verfassung di für den Prüfer mit Einnahme der Medikamente interferrieren könnte • Patientinnen die konkomittant intravenös oder oral Kortikosteroide höher als 4mg |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• To evaluate the proportion of patients alive and without progression at 6 months after study inclusion |
Anteil der Patientinnen die am Leben und ohne Progress 6 Monate nach Einschluss in die Studie sind |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
6 months after inclusion and 6 months after inclusion of the last patient
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6 Monate nach Einschluss und 6 Monate nach Einschluss der letzten Patientin |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• To estimate the proportion of patients alive and without extracranial progression at 6 months after study inclusion • To estimate the proportion of patients with complete or partial response according to RECIST 1.1 criteria • To quantify duration and depth of response in patients with any response according to RECIST 1.1 criteria • To estimate intracranial response rate (RANO-BM criteria) in patients with CNS metastases • To estimate progression free survival • To estimate overall survival • To evaluate the safety & tolerability of neratinib in combination with trastuzumab with or without vinorelbine on the basis of the incidence rate and severity of serious and non-serious AEs, with or without potential causal relationship to neratinib, trastuzumab, or vinorelbine. AEs may be identified by physical examination, laboratory parameters (hematologic and non-hematologic side effects), vital signs, echocardiography (ECHO)/ multigated acquisition (MUGA) scan, or electrocardiogram (ECG).
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Anteil der Patientinnen die am Leben und ohne extrakraniellen Progress 6 Monate nach Studieneinschluss sind Anteil der Patientinnen mit kompletten und partiellen Remission nach RECIST 1.1 Kriterien Quantifizierung der Dauer und der Tiefe des Ansprechens in Patientinnen mit einem Ansprechen nach den RECIST 1.1 Kriterien Intrakranielles Ansprechen nach RANO-BM Kriterien in Patientinnen mit primären ZNS Metastasen Progressionsfreie Überleben Gesamtüberleben Sicherheit und Tolerabilität von Neratinib in der Kombination mit Trastuzumab mit oder ohne Vinorelbine basierend auf der Inzidenzrate und Schwere der Nebenwirkungen, mit oder ohne potentiellen ursächlichen Verbindung zu Neratinib, Trastuzumab oder Vinorelbine.Nebenwirklungen können in der physikalischen Untersuchung, Laboruntersuchungen, Vitalparametern, Echokardiographie/ MUGA Scan oder EKG identifiziert werden.
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
up to 6 months after inclusion of the last patient |
Bis 6 Monate nach Einschluss der letzten Patientin |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Biomarker analyses of cell free DNA |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Trial will be terminated earlier if there is higher level of toxicity other then prespecified toxicity as defined in protocol
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Vorzeitiger Abbruch der Studie im Falle einer höheren Toxizität als die im Protokoll vordefinierte |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |