| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with circulating tumor DNA-defined minimal residual disease of colorectal cancer stage II, III, or IV after completion of curative therapy. |
| Pacientes con enfermedad mínima residual definida por ADN tumoral circulante de cáncer colorrectal en estadio II, III o IV tras finalizar la terapia curativa. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with minimal residual disease of colorectal cancer after completion of curative therapy. |
| Pacientes con enfermedad mínima residual de cáncer colorrectal tras completar la terapia curativa. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061451 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10010033 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10010034 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10010035 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
•The primary objective of this trial is to assess the 6-month ctDNA clearance rate at therapy with EO2040 in combination with nivolumab, in patients with ctDNA-defined MRD of stage II-IV colorectal cancer after completion of curative therapy.
and in sequence, provided the first objective has a positive outcome (see Primary Endpoint):
•The primary objective is, to assess the 6-month ctDNA clearance rate at therapy with EO2040 monotherapy, in patients with ctDNA-defined MRD of stage II-IV colorectal cancer after completion of curative therapy. |
•El objetivo principal de este ensayo es evaluar la tasa de eliminación del ADNtc a los 6 meses debida al tratamiento con EO2040 en combinación con nivolumab, en pacientes con EMR definida por ADNtc del cáncer colorrectal en estadios II-IV tras la finalización del tratamiento curativo.
y, de forma secuencial, siempre que el primer objetivo tenga un resultado positivo (véase el criterio de valoración principal):
•El objetivo principal es evaluar la tasa de eliminación del ADNtc a los 6 meses debida al tratamiento con EO2040 en monoterapia, en pacientes con EMR definida por ADNtc del cáncer colorrectal en estadios II-IV tras la finalización del tratamiento curativo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the following:
•safety and tolerability of study treatments,
•the 3-month ctDNA clearance rate,
•progression of colorectal cancer and death as disease-free survival (DFS),
•overall survival (OS),
•survival at 36 months after start of study therapy, and
•induction/expansion of T cells specific for EO2040, the components of EO2040, and the targeted nominal TAAs (BIRC5 and FOXM1). |
Evaluación de los siguientes parámetros:
• La seguridad y tolerabilidad de todos los tratamientos del estudio.
• La tasa de eliminación del ADNtc a los 3 meses.
• El tiempo de supervivencia sin cáncer (SSC) en función de la progresión y muerte por CCR.
• La supervivencia global (SG).
• La supervivencia 36 meses después del inicio del tratamiento del estudio.
• La inducción/expansión de linfocitos T específicos para EO2040, los componentes de EO2040 y los AAT nominales dirigidos (BIRC5 y FOXM1) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Provided written informed consent prior to any study-related procedures (Consent #1 is for screening part #1 procedures, Consent #1B specifically for patients recruited in EU to a prolonged screening for ctDNA after curative resection of liver metastases, and a final Consent #2 for screening part #2 procedures; see Section 7.2 and Section 7.3, respectively).
2.Histological confirmation of colorectal cancer (confirmation at initial diagnosis is sufficient).
3.Post R0-resection (i.e. microscopically margin-negative resection and no gross or microscopic tumor remaining in the primary tumor bed) of stages II, III, or IV CRC and completion of all planned standard of care perioperative and/or adjuvant therapies.
a.Note, if there is doubt the patient has received all relevant standard of care therapy, the patient should be discussed with the trial Medical Monitor, who can also defer the case for decision by the Global Coordinating Investigator.
4.Presence of minimal residual disease as defined by a positive ctDNA assay after completion of all planned standard of care therapies.
a.Note, patients may be identified for enrollment with any CLIA-certified, or similar certification outside of the USA, ctDNA assay for MRD as standard of care or in a surveillance trial. However, MRD status will be confirmed with the Signatera assay prior to initiation of study therapy (i.e. within the screening part #2 procedures) for all patients who have not had a Signatera research grade testing where all parameters from the testing can be provided for the current trial.
5.Age ≥ 18 years old.
6.Human leukocyte antigen (HLA)-A2 positive.
7.No evidence of radiographic disease (computer tomography or magnetic resonance imaging; optimized to detect metastatic disease, e.g. with contrast as applicable) that requires immediate therapeutic intervention as assessed by the treating physician, within 28 days of (before or after) a positive ctDNA assay.
a.Note, if there are lesions on scanning which are highly suspicious for being metastatic CRC even if no immediate therapeutic intervention is needed, this is a clear indication to NOT enroll the patient in the trial. At doubt the case should be discussed with the trial Medical Monitor, who can also defer the case for decision by the Global Coordinating Investigator.
b.Note, if the scanning is not done within -7 days/+28 days of the positive Signatera assay which is accepted as confirmatory test for the trial, the scanning needs to be repeated within the screening part #2 procedures.
8.ECOG performance status 0 or 1 (see Section 12.1).
9.Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 72 hours prior to start of study therapy.
10.Considering the embryofetal toxicity of the immune checkpoint inhibitor (ICI) shown in animals’ models, the following recommendations for contraception must be followed:
a.If not surgically sterile, female patients of childbearing potential age must use highly effective contraception from signing the Informed Consent Form (ICF) through 6 months after the last treatment dose administered. Highly effective contraception includes (according to Clinical Trial Facilitation Group: Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials [104]):
i.combined (estrogen and progesterone containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: oral, intravaginal, transdermal,
ii.progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: oral, injectable, implantable,
iii.intrauterine device (IUD),
iv.intrauterine hormone-releasing system (IUS),
v.bilateral tubal occlusion,
vi.vasectomized partner, and
vii.sexual abstinence when in line with the preferred and usual lifestyle of the patient (e.g. periodic abstinence is not considered a highly effective method).
In each case of delayed menstrual period (over 1 month between menstruations), confirmation of absence of pregnancy is strongly recommended. This recommendation also applies to women of childbearing potential with infrequent or irregular menstrual cycles.
b.If not surgically sterile, male with female partner of childbearing potential age must use condom from signing the ICF through 6 months after the last treatment dose administered. Males must ensure that their partners of childbearing potential use highly effective contraception also. Note, the contraception guidelines for males are not related to nivolumab but kept as a conservative precaution in this early development protocol in relation to EO2040.
11.Patients willing and able to comply with the scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures indicated in the protocol. |
1.Haber dado el consentimiento informado por escrito (FCI), antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2.Tener una confirmación histológica del cáncer colorrectal (la confirmación del diagnóstico inicial es suficiente).
3.Haberse sometido a una resección con resultado R0 (es decir, resección con márgenes microscópicamente negativos y sin tumor macroscópico o microscópico en el lecho del tumor primario) del CCR en estadios II, III o IV y haber terminado de recibir todos los tratamientos de referencia perioperatorios y/o adyuvantes previstos
a.si hay dudas de que el paciente haya recibido todos los tratamientos de referencia pertinentes, el caso debe hablarse con el monitor médico del ensayo, quien puede derivar la decisión al investigador
4. Padecer enfermedad mínima residual, definida por un resultado positivo en el análisis de ADNtc tras la finalización de todos los tratamientos de referencia previstos
a.los pacientes pueden ser candidatos a inscripción mediante cualquier análisis de ADNtc para EMR certificado por CLIA (o similar) como parte de la práctica clínica habitual o en un ensayo de vigilancia. Sin embargo, el estado de la EMR se confirmará con el ensayo Signatera antes del inicio del tratamiento del estudio (dentro de los procedimientos de la parte 2 de la selección) en todos los pacientes que no se hayan sometido a un análisis de Signatera cualificado con fines de investigación, y todos los parámetros de dicho análisis deberán aportarse al estudio en curso
5.Tener ≥18 años.
6.Ser positivo para el antígeno leucocitario humano (HLA)-A2.
7.No presentar signos de enfermedad radiográfica (tomografía axial computarizada o resonancia magnética; optimizadas para detectar enfermedad metastásica, p. ej., con contraste, según corresponda) que requiera intervención terapéutica inmediata según la evaluación del médico responsable del tratamiento, en un plazo de 28 días (antes o después) de un análisis de ADNtc positivo.
a.el hecho de que haya lesiones en las pruebas de imagen que sean muy sospechosas de ser CCR metastásico, aunque no se necesite una intervención terapéutica inmediata, es una indicación clara para NO inscribir al paciente en el ensayo.
b.si el diagnóstico por imagen no se realiza en un plazo de -7 días/+28 días a partir del resultado positivo del ensayo de Signatera, la exploración debe repetirse dentro de los procedimientos de la parte de selección n.º 2.
8.Tener un estado funcional según ECOG de 0 o 1
9.En el caso de las pacientes con capacidad de concebir: dar negativo en una prueba de embarazo o en suero realizada en las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio.
10.Teniendo en cuenta la toxicidad embriofetal del inhibidor del punto de control inmunitario (IPCI) demostrada en los modelos animales, se deben seguir las siguientes recomendaciones de anticoncepción:
a.Si las pacientes con capacidad de concebir no son quirúrgicamente estériles, deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde la firma del FCI hasta 6 meses después de la administración de la última dosis del tratamiento. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces son los siguientes:
i.Anticonceptivos hormonales combinados (con estrógeno y progestágeno) asociados a la inhibición de la ovulación (orales, intravaginales o transdérmicos)
ii.Anticonceptivos hormonales progestagénicos asociados a la inhibición de la ovulación (orales, intravaginales o implantables)
iii.Dispositivo intrauterino (DIU)
iv.Sistema intrauterino de liberación hormonal (SIU)
v.Ligadura de trompas bilateral
vi.Pareja con vasectomía
vii.Abstinencia sexual cuando se ajusta al estilo de vida preferido y habitual de la paciente (p. ej., la abstinencia periódica no se considera un método altamente eficaz)
En cada caso de retraso del periodo menstrual (más de 1 mes entre una menstruación y la siguiente), se recomienda encarecidamente confirmar la ausencia del embarazo. Esta recomendación también es aplicable a las mujeres con capacidad de concebir con ciclos menstruales irregulares o infrecuentes.
b.Los pacientes hombres con una pareja mujer con capacidad de concebir que no sean quirúrgicamente estériles deben utilizar preservativo desde la firma del FCI hasta 6 meses después de la administración de la última dosis del tratamiento. Los hombres deben asegurarse de que sus parejas mujeres con capacidad de concebir también utilicen métodos anticonceptivos muy eficaces. Tenga en cuenta que las directrices anticonceptivas para los hombres no están relacionadas con nivolumab, pero se mantienen como una precaución conservadora en este protocolo de desarrollo temprano en relación con el EO2040.
11.Pacientes dispuestos y capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis y otros procedimientos indicados en el protocolo del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patients treated with dexamethasone > 2 mg/day or equivalent (i.e., 13 mg/day of prednisone) within 14 days before start of study therapy, unless required to treat an adverse event (AE).
Note: patient should not receive treatment with dexamethasone > 2 mg/day or equivalent at the actual time of a screening visit (single time point assessment), and within 14 days before the start of study treatment (unless required to treat an AE); the latter part of the criterion should be checked at the time of start of treatment.
2.Patients treated with radiotherapy within 12 weeks, and cytotoxic chemotherapy therapy within 28 days (or 5 half lives of the compound(s) administered if longer) before study treatment start.
3.Patients with persistent Grade ≥ 2 toxicities (according to NCI-CTCAE v5.0). Toxicities must be resolved for at least 2 weeks to Grade 1 or less. However, alopecia, neuropathy, and other persisting toxicities not constituting a safety risk based on Investigator’s judgment are acceptable.
4.Patients who have received any prior treatment with compounds targeting PD1, PD-L1, CTLA-4, or similar compounds where general resistance against therapeutic vaccination approaches might have developed.
5.Patients with the following abnormal laboratory values:
a.Hemoglobin < 10 g/dL (6.2 mmol/L); transfusion is acceptable to reach the value.
b.Absolute neutrophil count decrease (<1.5 x109/L).
c.Platelet count decrease (< 75 ×109/L).
d.Total bilirubin > 1.5 ×upper limit of normal (ULN; according to the performing laboratory’s reference ranges); except participants with Gilbert Syndrome who must have a total bilirubin level of < 3.0 xULN.
e.Alanine aminotransferase (ALT) > 3 ×ULN.
f.Aspartate aminotransferase (AST) > 3 ×ULN.
g.Serum creatinine increase (> 1.5 ×ULN).
h.Abnormal thyroid function per local laboratory levels; note, patients with hypothyroidism only requiring hormone replacement therapy, and patients with long term (judged by the treating physician) stable antithyroid therapy due to hyperthyroidism, are permitted to enroll. Patients with abnormal thyroid laboratory values judged by the treating physician as clinically non-relevant are also eligible.
6.Patients with presence of other concomitant active, invasive malignancies that may interfere with ctDNA analysis (known clonal hematopoiesis of unknown potential allowed).
7.Patients with clinically significant active infection, cardiac disease, significant medical or psychiatric disease/condition that, in the opinion of the Investigator, would interfere with the interpretation of patient safety or study results or that would prohibit the understanding or rendering of informed consent:
a.Bacterial sepsis, COVID-19, or other similarly severe infections (clinical assessment is the basis for exclusion of severe infections; if clinical suspicion, adequate testing should be performed to exclude severe infections).
b.New York Heart Association > Grade 2 congestive heart failure within 6 months prior to start of study therapy (see Section 12.2).
c.Uncontrolled or significant cardiovascular disease, including:
i.myocardial infarction within 6 months prior to start of study therapy,
ii.uncontrolled/unstable angina within 6 months prior to start of study therapy,
iii.diagnosed or suspected congenital long QT syndrome, and
iv.any history of clinically significant ventricular arrhythmias
d.Stroke within 6 months prior to start of study therapy.
e.Concurrent neurodegenerative disease.
f.Dementia or significantly altered mental status.
8.Patients with suspected autoimmune or active autoimmune disorder or known history of an autoimmune neurologic condition (e.g., Guillain-Barré syndrome).
9.Patients with a history of solid organ transplantation or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
10.Patients with a history or known presence of tuberculosis.
11.Pregnant and breastfeeding patients.
12.Patients with a history or presence of human immunodeficiency virus (HIV) and/or active hepatitis B virus (HBV)/hepatitis C virus (HCV).
13.Patients who have received live or attenuated vaccine therapy used for prevention of infectious diseases including seasonal (influenza) vaccinations within 4 weeks of the first dose of study drug.
14.Patients with a history of hypersensitivity to any excipient, or active substance, present in the pharmaceutical forms of applicable study treatments.
15.Patients under treatment with immunostimulatory or immunosuppressive medications, including herbal remedies, or herbal remedies known to potentially interfere with major organ function.
16.Patients who have received treatment with any other investigational agent, or participation in another clinical trial (clinical trial including active interventions; participation in clinical trials for data collection purposes only are permitted) within 28 days (or 5 half-lives if longer) prior to start of study therapy. |
1.Pacientes (Ptes) tratados con >2mg/d de dexametasona o equivalente (13mg/d prednisona) en los 14d anteriores al inicio del tratamiento (tto) del estudio, a menos que sea necesario para tratar un acontecimiento adverso (AA)
Este criterio implica que el pte no debe recibir tratamiento con >2 mg/d de dexametasona o equivalente en el momento real de una visita de selección (evaluación en un único punto temporal) ni en los 14d anteriores al inicio del tto del estudio (a menos que sea necesario para tratar un AA). La última parte del criterio debe comprobarse en el momento de inicio del tto
2.Ptes tratados con radioterapia en un plazo de 12s y quimioterapia citotóxica en un plazo de 28d (o 5 semividas de los compuestos administrados si este periodo es más largo) antes del inicio del tto del estudio
3.Ptes con toxicidades persistentes de grado ≥2. Toxicidades deben haberse resuelto al menos durante 2s hasta llegar al grado1 o inferior. Se aceptan alopecia, neuropatía y otras toxicidades persistentes que no constituyan un riesgo para la seguridad
4.Ptes que hayan recibido algún tto previo con compuestos dirigidos a PD1, PD-L1, CTLA-4 o compuestos similares con los que podría haberse desarrollado resistencia general a métodos de vacunación terapéutica
5.Ptes con siguientes valores analíticos anómalos:
a.Hemoglobina <10g/dl (6,2mmol/l). Se aceptan transfusiones para alcanzar el valor
b.Disminución del recuento absoluto neutrófilos (<1,5x109/l)
c.Diminución del recuento plaquetas (<75×109/l)
d.Bilirrubina total >1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), excepto en los participantes con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total <3,0xLSN
e.Alanina aminotransferasa (ALT) >3×LSN
f.Aspartato aminotransferasa (AST) >3×LSN
g.Aumento de creatinina sérica (>1,5×LSN).
h.Anomalías en función tiroidea según los niveles del lab local. Pueden inscribirse aquellos ptes con hipotiroidismo que solo requieran tto hormonal sustitutivo y ptes con tto antitiroideo estable a largo plazo debido al hipertiroidismo. También son aptos los ptes con valores anormales en análisis tiroideos que el médico responsable del tto considere clínicamente no relevantes
6.Ptes con presencia de otras neoplasias malignas invasivas activas concomitantes que puedan interferir en el análisis del ADNtc (se permite la hematopoyesis clonal conocida de potencial desconocido)
7.Ptes con infección activa clínicamente significativa, cardiopatía, enfermedad/afección médica o psiquiátrica significativa que, interferiría en la interpretación de los resultados del estudio o en la seguridad del pte o que impediría la comprensión o aceptación del consentimiento informado:
a.Sepsis bacteriana, COVID-19 u otras infecciones de intensidad similar
b.Insuficiencia cardíaca congestiva de grado>2 en 6m anteriores al inicio del tto del estudio
c.Enfermedad cardiovascular significativa o no controlada, como:
i.infarto de miocardio (IM) en los 6m anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
ii.angina de pecho no controlada/inestable en los 6m anteriores al inicio del tto del estudio
iii.síndrome del QT largo congénito diagnosticado o sospechoso, y
iv.antecedentes de arritmias ventriculares de importancia clínica
d.Ictus en los 6m anteriores al inicio del tratamiento del estudio
e.Enfermedad neurodegenerativa concomitante
f.Demencia o alteración significativa del estado mental
8.Pte con sospecha de trastorno autoinmunitario o trastorno autoinmunitario activo o antecedentes conocidos de enfermedad neurológica autoinmunitaria (ej., síndrome de Guillain-Barré)
9.Ptes con antecedentes de trasplante de órganos sólidos o alogénico de células madre hematopoyéticas
10.Ptes con antecedentes o presencia conocida de tuberculosis
11.Ptes embarazadas y en periodo de lactancia
12.Ptes con antecedentes o presencia del VIH y/o virus de hepatitis B(VHB)/C(VHC) activos
13.Ptes que hayan recibido tto con vacunas de microorganismos vivos o atenuados utilizadas para la prevención de enfermedades infecciosas, incluidas vacunas estacionales en las 4s anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio
14.Ptes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquier excipiente o principio activo presente en las formas farmacéuticas de los ttos del estudio aplicables.
15.Ptes en tto con medicamentos inmunoestimulantes o inmunodepresores, incluidos remedios a base de plantas medicinales, o remedios a base de plantas medicinales que se sabe que pueden influir en la función de los órganos principales
16.Ptes que hayan recibido tto con cualquier otro medicamento en investigación o que hayan participado en otro ensayo clínico (ensayo clínico con intervenciones activas) en los 28d (o 5 semividas, si el periodo es más largo) anteriores al inicio del tto del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Response to therapy will be measured with a standard-of-care, CLIA certified ctDNA assay, or similar certification outside of the USA (timepoint 6 months).
Identification of somatic mutations in the blood will be confirmed by sequencing of the resected tumor using a CLIA-certified next-generation sequencing panel. Clearance of ctDNA will be characterized by the disappearance of all somatic mutations identified in the blood, as well as no appearance of any additional new somatic mutations.
The primary endpoint is response to treatment at 6 months, which is defined as having clearance of ctDNA, AND not having any radiographic evidence of recurrence at 6 months.
If at least 4 out of 17 patients in the Full Analysis Set (FAS; patients who received at least one dose of EO2040 and for whom no important protocol deviations occurred) show response to study therapy, the therapy will be declared successful. |
La respuesta al tratamiento se medirá con una prueba estándar, un análisis de ADNtc certificado por CLIA o una certificación similar fuera de los EE.UU. (punto temporal: 6 meses).
La identificación de mutaciones somáticas en la sangre se confirmará mediante la secuenciación del tumor resecado gracias a un panel de secuenciación de próxima generación certificado por CLIA. La eliminación del ADNtc se caracterizará por la desaparición de todas las mutaciones somáticas identificadas en la sangre, así como por la ausencia de mutaciones somáticas adicionales.
El criterio de valoración principal es la respuesta al tratamiento a los 6 meses, definida como la eliminación del ADNtc Y la ausencia de signos radiográficos de recidiva a los 6 meses.
Si al menos 4 de los 17 pacientes del conjunto de análisis completo (CAC; pacientes que recibieron al menos una dosis de EO2040 y en los que no se produjeron desviaciones importantes del protocolo) muestran respuesta al tratamiento del estudio, el tratamiento se declarará satisfactorio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Response to treatment at 6 months |
| Respuesta al tratamiento a los 6 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.The safety and tolerability of study treatments will be determined by a descriptive medical assessment of the combined profile of incidences of adverse events (AEs), treatment-emergent AEs (TEAEs), serious AEs (SAEs), deaths, reasons for treatment discontinuation/delays, and laboratory abnormalities using the NCI-CTCAE v5.0 grading system.
2.Response to therapy at 3 months, defined as clearance of ctDNA, AND no radiographic evidence of recurrence (determination method will be the same as for the primary endpoints).
3.Disease-free survival (DFS) defined as the time from start of study treatment to the date of first documented CRC recurrence or death due to any cause, whichever occurs first. Patients alive without recurrence will be censored at the date of last follow-up time. Recurrence is defined by the appearance of one or more new CRC lesions on imaging and/or other clinical evaluation such as endoscopy.
4.Overall survival (OS), measured as the time from start of study treatment until death from any cause. Patients alive will be censored at the last time documented to be alive.
5.Survival at 36 months after start of study treatment, estimated via Kaplan-Meier estimates.
6.Immunogenicity and cross reactivity: Immunogenicity determined as expansion of specific T cells comparing samples taken at baseline versus on treatment in an individual patient determining if the patient has a positive response to the immunization, or not, in relation to EO2317, EO2318, and UCP2 that compose EO2040 by interferon-gamma (IFN-γ) enzyme-linked immunospot (ELISpot), intracellular cytokines staining, and multimers staining assays. Cross reactivities with the TAAs BIRC5/survivin and FOXM1 will also be evaluated by the same methods. Note, cell availability at each sampling time sets the limit for tests possible to do, and the priority order is multimer staining and ELISpot firsthand, and then if possible intracellular cytokine staining (the latter might also intentionally not be done in all patients). |
1. La seguridad y la tolerabilidad de los tratamientos del estudio se determinarán mediante una evaluación médica descriptiva del perfil combinado de incidencias de acontecimientos adversos (AA), AA surgidos durante el tratamiento (AADT), AA graves (AAG), muertes, motivos de interrupción/retraso del tratamiento y anomalías en los resultados analíticos utilizando el sistema de clasificación NCI-CTCAE v5.0.
2. Respuesta al tratamiento a los 3 meses, definida como la eliminación del ADNtc Y la ausencia de signos radiográficos de recidiva (el método de determinación será el mismo que para los criterios de valoración principales).
3. Supervivencia sin cáncer (SSC), definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera recidiva documentada de CCR o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Los pacientes vivos sin recidiva se censarán en la fecha del último momento del seguimiento. La recidiva se define como la aparición de una o más lesiones nuevas de CCR en las imágenes u otra evaluación clínica, como una endoscopia.
4. Supervivencia global (SG), medida como el tiempo que transcurre desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la muerte por cualquier causa. Los pacientes vivos se censarán en el último momento en que se documente que están vivos.
5. Supervivencia 36 meses después del inicio del tratamiento del estudio, estimada mediante estimaciones de Kaplan-Meier.
6. Inmunogenicidad y reactividad cruzada: la inmunogenicidad se determinará como la expansión de una población de linfocitos T específica, comparando las muestras tomadas en el momento inicial con las obtenidas durante el tratamiento en un paciente concreto, lo que sirve para determinar si dicho paciente tiene una respuesta positiva a la inmunización o no en relación con EO2317, EO2318 y UCP2, los elementos constitutivos de EO2040, mediante un ensayo inmunoenzimático (ELISpot) a base de interferón gamma (IFN-γ), tinción de citocinas intracelulares y tinción de multímeros. Las reactividades cruzadas con los AAT BIRC5/survivina y FOXM1 también se evaluarán con los mismos métodos. Se debe tener en cuenta que la cantidad de células obtenidas en cada punto muestral fija el límite de posibles pruebas, y el orden de prioridad es la tinción de multímeros y ELISpot primero y después, si es posible, la tinción de citocinas intracelulares (esta última también podría evitarse intencionalmente en todos los pacientes). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Safety and tolerability: Continuous during study treatment and until the Vd30 and Vd100
2.Response to therapy at 3 months,
3.Disease-free survival (DFS) from start of study treatment to the date of first documented CRC recurrence or death due to any cause, whichever occurs first.
4.Overall survival (OS), from start of study treatment until death from any cause.
5.Survival at 36 months after start of study treatment
6.Immunogenicity and cross reactivity: During every visit until week 13 (except week 9), at week 19 and week 27 and after week 27 every 3 months (+/- 7 days) for a maximum of 3 years from first study treatment. |
1. Seguridad y tolerabilidad: Continua durante el tratamiento del estudio y hasta la visita 30 y visita 100
2. Respuesta al tratamiento a los 3 meses
3. Supervivencia sin cáncer (SSC), desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera recidiva documentada de CCR o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
4. Supervivencia global (SG), desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la muerte por cualquier causa.
5. Supervivencia 36 meses después del inicio del tratamiento del estudio.
6. Inmunogenicidad y reactividad cruzada: Durante cada visita hasta la semana 13 (excepto la semana 9), en la semana 19 y la semana 27 y después de la semana 27 cada 3 meses (+/- 7 días) durante un máximo de 3 años desde el primer tratamiento del estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity Analyses. ctDNA assay . |
| Análisis de inmunogenicidad. Ensayo de ADNtc |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| no comparativo, dos cohortes secuenciales |
| non-comparative, two sequential cohort |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Germany |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
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