| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Intraductal papillary mucinous intraductal neoplasia |
| Neoplasia mucinosa papilar intraductal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pancreatic cancer |
| Cáncer de páncreas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Diagnosis [E01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 25.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070999 |
| E.1.2 | Term | Intraductal papillary mucinous neoplasm |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the detection rate of somatic mutations in GNAS and KRAS in liquid samples obtained by the techniques under study (ADPJ-secr and EUS-FNA) in patients with MPIN |
| Comparar la proporción de detección de mutaciones somáticas en GNAS y KRAS en las muestras líquidas obtenidas mediante las técnicas en estudio (AJPD-sec y USE-PAAF) en pacientes con NMPI. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Compare the detection rate of somatic mutations in Tp53 in samples obtained by the 2 techniques in the subgroup of patients with IPMN who underwent pancreatic resection within 12 months of study entry
2. Compare the concentration of DNA obtained by both techniques
3. Compare the quality of DNA obtained by both techniques
4. Compare the sensitivity between both techniques
5. Compare the specificity between both techniques
6. Compare the positive predictive value for malignancy of Tp53 mutations between both techniques
7. Compare the negative predictive value for malignancy of the absence of Tp53 mutations between both techniques
8. Correlate the mutational profile with clinical-epidemiological data from the patient
9. Correlate the mutational profile with morphological data of the lesion assessed by EUS
10. Assess the incidence of adverse effects related to both techniques
11. Assess the incidence of serious adverse events at 24 hours and 7 days after the procedures |
1. Comparar la proporción de detección de mutaciones somáticas en Tp53 en muestras obtenidas mediante ambas técnicas en pacientes sometidos a resección pancreática dentro 12 meses tras la inclusión
2. Comparar la concentración de DNA en ambas técnicas
3. Comparar la calidad del DNA en ambas técnicas
4. Comparar la sensibilidad diagnóstico de NMPI en ambas técnicas
5. Comparar la especificidad diagnóstico de NMPI en ambas técnicas
6. Comparar el valor predictivo positivo de malignidad de las mutaciones en Tp53 en ambas técnicas
7. Comparar el valor predictivo negativo de malignidad de la ausencia de mutaciones en Tp53 en ambas técnicas
8. Correlacionar el perfil mutacional con datos clínico-epidemiológicos del paciente
9. Correlacionar el perfil mutacional con datos morfológicos de la lesión
10. Evaluar la incidencia de efectos adversos relacionados con las técnicas
11. Evaluar la incidencia de SAEs a las 24 horas y a los 7 días posteriores a la realización de ambas técnicas |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be a man or woman over 18 years of age.
2. Willing to comply with the study procedures described in the protocol.
3. Willing and able to give written informed consent.
4. Meet at least one of the following three criteria in relation to the diagnosis or prognosis of IPMN:
4.1 Diagnosis of IMPN based on evidence of major criteria or existence of at least 2 minor criteria.
Major criterion:
Typical findings on MRI and/or EUS (single or multiple cysts with clear ductal communication and/or focal or diffuse dilatation ≥ 5 mm in diameter of the main pancreatic duct without apparent obstructive cause).
Minor criteria:
a) Mucosecretory cells and/or extracellular mucin on cytological examination of intracystic fluid.
b) Clear mucoid or filmy appearance of the intracystic fluid.
c) Intracystic fluid CEA concentration >192 ng/mL or intracystic glucose < 50 mg/dL.
4.2 IPMN with cysts with a diameter ≥ 10 mm and/or focal or diffuse dilatation of the main pancreatic duct with a diameter ≥ 7 mm requiring EUS-FNA for diagnostic purposes or to assess risk or existence of malignancy following the main clinical practice guidelines.
4.3 IPMN with indication for surgical resection of the lesion.
5. If you are a woman of childbearing age*, willing to use highly effective contraception or practice sexual abstinence from the screening visit until one week after undergoing the procedure under study. Highly effective contraceptive methods will include: combined oral, intravaginal or transdermal hormonal contraceptives (containing oestrogens and progestogens) associated with ovulation inhibition; oral, injectable or implantable progestogen-only hormonal contraception associated with ovulation inhibition; intrauterine device; intrauterine hormone-releasing system; bilateral tubal occlusion; vasectomised partner; and sexual abstinence.
6. If you are a woman of childbearing age, be willing to undergo a urine pregnancy test prior to inclusion in the study. |
1. Ser hombre o mujer mayor de 18 años.
2. Dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio descritos en el protocolo.
3. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
4. Cumplir con al menos uno de los siguientes tres criterios en relación al diagnóstico o pronóstico de la NMPI:
4.1 Diagnóstico de NMPI basado en la evidencia del criterio mayor o existencia de al menos 2 criterios menores.
Criterio mayor:
Imagen característica en RM y/o USE (quiste único o múltiples con clara comunicación ductal y/o dilatación focal o difusa ≥ 5 mm de diámetro del conducto de Wirsung sin causa obstructiva aparente).
Criterios menores:
a) Células mucosecretoras y/o mucina extracelular en el examen citológico del líquido intraquístico.
b) Aspecto claramente mucoide o filante del líquido intraquístico.
c) Concentración de CEA en el fluido intraquístico >192 ng/mL o glucosa intraquística < 50 mg/dL.
4.2 NMPI con quistes de diámetro ≥ 10 mm y/o dilatación focal o difusa del conducto de Wirsung con diámetro ≥ 7mm que requieran USE-PAAF con finalidad diagnóstica o para valorar riesgo o existencia de malignidad siguiendo las principales guías de práctica clínica 17, 18 .
4.3 NMPI con indicación de resección quirúrgica de la lesión.
5. Si es mujer en edad fértil*, dispuesta a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos o practicar abstinencia sexual desde la visita de selección hasta una semana después de someterse al procedimiento en estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluirán: anticonceptivos hormonales orales, intravaginales o transdérmicos combinados (que contienen estrógenos y progestágenos) asociados con la inhibición de la ovulación; anticoncepción hormonal oral, inyectable o implantable de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación; dispositivo intrauterino; sistema liberador de hormonas intrauterino; oclusión tubárica bilateral; pareja vasectomizada y abstinencia sexual.
6. Si es mujer en edad fértil, estar dispuesta a someterse a una prueba de embarazo en orina previa inclusión en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of surgery that prevents endoscopic access to the major duodenal papilla in the case of ADPJ-secr, or to the area of the stomach or intestine from which to perform FNA.
2. History of acute pancreatitis during the 30 days prior to inclusion.
3. Pregnant women, women who may become pregnant during the month prior to inclusion or women who are breastfeeding.
4. Coagulopathy (PT < 25%, INR > 1.5, platelets < 50,000/mL) preventing FNA.
5. Renal failure with GFR < 30 mL/min or patients on dialysis.
6. Known hypersensitivity to any component of the ChiRhoStim® (human secretin) formulation.
7. Any clinically relevant medical condition that, in the opinion of the investigator, makes the patient unfit to participate in the study (underlying haematological disorders, autoimmune disease, immunodeficiency, gastrointestinal, psychiatric, renal, hepatic and cardiopulmonary disorders). |
1. Antecedente de cirugía que impida el acceso endoscópico a la papila de Váter en el caso de la AJPD-secr, o a la zona de estómago o intestino desde donde practicar la PAAF.
2. Antecedente de pancreatitis aguda durante los 30 días previos a la inclusión.
3. Mujeres embarazadas, con posibilidad de embarazo durante el mes previo a la inclusión o en periodo de lactancia.
4. Coagulopatía (TP < 25%, INR > 1,5, plaquetas < 50.000/mL) que impida practicar la PAAF.
5. Insuficiencia renal con FG < 30 mL/min o pacientes en diálisis.
6. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación de ChiRhoStim ® (secretina humana).
7. Cualquier condición médica clínicamente relevante que, en opinión del investigador, haga considerar que el paciente no es apto para participar en el estudio (trastornos hematológicos subyacentes, enfermedad autoinmune, inmunodeficiencia, trastornos gastrointestinales, psiquiátricos, renales, hepáticos y cardiopulmonares). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients with IPMN with GNAS and KRAS mutations in intracystic fluid obtained by EUS-FNA versus pancreatic juice obtained by ADPJ-secr after both techniques. |
| Proporción de pacientes con NMPI con mutaciones en GNAS y KRAS en líquido intraquístico obtenido por USE-PAAF versus jugo pancreático obtenido por AJPD-secr tras la realización de ambas técnicas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After techniques conduction |
| Tras la realización de las técnicas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of patients with IPMN with Tp53 mutations in samples obtained by EUS-FNA versus ADPJ-secr after performing both techniques, in the subgroup of patients undergoing pancreatic resection within 12 months after study entry.
2. DNA concentration expressed in ng/µl in samples obtained by EUS-FNA versus ADPJ-secr after performing both techniques.
3. Proportion of suitable samples obtained by the two techniques under study (ADPJ-secr and EUS-FNA) for molecular analysis.
* A sample is defined as suitable when it is read by the Qubit fluorometer, which only detects full double-stranded DNA suitable for molecular analysis.
4. Proportion of patients undergoing pancreatic resection with a pathological diagnosis of IPMN who have mutations in GNAS and/or KRAS in samples obtained by EUS-FNA versus ADPJ-secr within 12 months of study entry.
5. Proportion of patients undergoing pancreatic resection without a pathological diagnosis of IPMN who do not have GNAS and/or KRAS mutations in samples obtained by EUS-FNA versus ADPJ-secr within 12 months of study entry.
6. Proportion of patients undergoing pancreatic resection with Tp53 mutations in samples obtained by both techniques under study (ADPJ-secr vs EUS-FNA) who have advanced neoplasia in the surgical resection specimen after surgery performed within 12 months after study inclusion.
* Advanced neoplasia is defined as the presence of IPMN with high-grade dysplasia or IMPN with associated invasive carcinoma according to Lokuhetty D, et al. Digestive System Tumours: WHO Classification of Tumours, International Agency for Research on Cancer, 2019.
7. Proportion of patients undergoing pancreatic resection without Tp53 mutations in samples obtained by both techniques under study (ADPJ-secr vs EUS-FNA) who do not have advanced neoplasia in the surgical resection specimen after surgery performed within 12 months after inclusion in the study.
* Advanced neoplasia is defined as the presence of IPMN with high-grade dysplasia or IPMN with associated invasive carcinoma according to Lokuhetty D, et al. Digestive System Tumours: WHO Classification of Tumours, International Agency for Research on Cancer, 2019.
8. To evaluate whether there is an association between the mutational status (mutated GNAS/KRAS versus non-mutated GNAS/KRAS [wild type]) in the samples obtained by both techniques under study (ADPJ-secr and EUS-FNA) in relation to the following clinical-analytical variables: age, sex, toxic habits (smoking, chronic alcohol consumption), comorbidities (hypertension, DM2, heart failure, advanced chronic liver disease, CKD, neoplasms), history of acute pancreatitis, previous diagnosis of chronic pancreatitis, family history (1st degree) of pancreatic cancer, time since diagnosis of IPMN, morphological type of IPMN (MD-IPMN, BD-IPMN, mixed type IPMN), blood levels of amylase, lipase, creatinine, total bilirubin, AST/ALT, GGT/AP, creatinine, hemoglobin, platelets, CA 19.9, CEA and glycated hemoglobin.
9. To evaluate whether there is an association between the mutational status (mutated GNAS/KRAS versus non-mutated GNAS/KRAS [wild type]) in the samples obtained by both techniques under study (ADPJ-secr vs EUS-FNA) in relation to the following morphological characteristics of the lesion obtained by EUS: diameter of the largest cystic lesion, maximum diameter of the main pancreatic duct, type of main pancreatic duct dilatation (global/segmental), location of the lesion, presence > 1 cystic lesion, mural nodules, signs of chronic pancreatitis, intraductal calcifications, pancreatic atrophy, final diagnosis of the lesion by EUS.
10. To assess whether any of the variables assessed in objectives 8, 9, 10, 11, 12 or 13 predict the occurrence of adverse effects associated with the techniques under study at 24 hours and 7 days following the performance of the techniques under study.
11. Proportion of patients with Serious Adverse Events at 24 hours and 7 days after the techniques under study. |
1. Proporción de pacientes con NMPI con mutaciones en Tp53 en muestras obtenidas por USE-PAAF versus AJPD-secr tras la realización de ambas técnicas, en el subgrupo de pacientes sometidos a resección pancreática dentro de los 12 meses tras la inclusión del estudio.
2. Concentración de DNA expresada en ng/µl en muestras obtenidas por USE-PAAF versus AJPD-secr tras la realización de ambas técnicas.
3. Proporción de muestras adecuadas obtenidas mediante las dos técnicas en estudio (AJPD-sec y USE-PAAF) para la realización del análisis molecular.
* Se define una muestra como adecuada cuando es leída por el fluorímetro Qubit, que únicamente detecta DNA íntegro de doble cadena apto para la realización del análisis molecular.
4. Proporción de pacientes sometidos a resección pancreática con diagnóstico anatomopatológico de NMPI que presenta mutaciones en GNAS y/o KRAS en muestras obtenidas por USE-PAAF versus AJPD-secr dentro de los 12 meses tras la inclusión del estudio.
5. Proporción de pacientes sometidos a resección pancreática sin diagnóstico anatomopatológico de NMPI que no presenta mutaciones en GNAS y/o KRAS en muestras obtenidas por USE-PAAF versus AJPD-secr dentro de los 12 meses tras la inclusión del estudio.
6. Proporción de pacientes sometidos a resección pancreática con mutaciones en Tp53 en muestras obtenidas por ambas técnicas en estudio (USE-PAAF vs AJPD-secr) que presenta neoplasia avanzada en la pieza de resección quirúrgica tras cirugía realizada dentro de los 12 meses tras la inclusión del estudio.
* Se define neoplasia avanzada a la presencia de NMPI con displasia de alto grado o NMPI asociado a carcinoma infiltrante según Lokuhetty D, et al. Digestive System Tumours: WHO Classification of Tumours, International Agency for Research on Cancer, 2019.
7. Proporción de pacientes sometidos a resección pancreática sin mutaciones en Tp53 en muestras obtenidas por ambas técnicas en estudio (USE-PAAF vs AJPD-secr) que no presenta neoplasia avanzada en la pieza de resección quirúrgica tras cirugía realizada dentro de los 12 meses tras la inclusión del estudio .
* Se define neoplasia avanzada a la presencia de NMPI con displasia de alto grado o NMPI asociado a carcinoma infiltrante según Lokuhetty D, et al. Digestive System Tumours: WHO Classification of Tumours, International Agency for Research on Cancer, 2019.
8. Evaluar si existe asociación entre el estatus mutacional (GNAS/KRAS mutado versus GNAS/KRAS no mutado [wild type]) en las muestras obtenidas por ambas técnicas en estudio (USE-PAAF vs AJPD-secr) en relación con las siguientes variables clínico-analíticas: edad, sexo, hábitos tóxicos (tabaquismo, consumo crónico de alcohol), comorbilidades ( HTA, DM2, insuficiencia cardíaca, hepatopatía crónica avanzada, IRC, neoplasias), antecedente de pancreatitis aguda, diagnóstico previo de pancreatitis crónica, antecedentes familiares (1r grado) de cáncer de páncreas, tiempo de evolución desde el diagnóstico de NMPI, tipo morfológico de NMPI (NMPI-CS, NMPI-CP, NMPI mixto), niveles sanguíneos de amilasa, lipasa, creatinina, bilirrubina total, GOT/GPT, GGT/FA, creatinina, hemoglobina, plaquetas, CA 19.9, CEA y hemoglobina glicada.
9. Evaluar si existe asociación entre el estatus mutacional (GNAS/KRAS mutado versus GNAS/KRAS no mutado [wild type]) en las muestras obtenidas por ambas técnicas en estudio (USE-PAAF vs AJPD-secr) en relación con las siguientes características morfológicas de la lesión obtenidas por USE: diámetro de la lesión quística de mayor tamaño, diámetro máximo del CW, tipo de dilatación del CW (global/segmentaria), localización de la lesión, presencia > 1 lesión quística, nódulos murales, signos de pancreatitis crónica, calcificaciones intraductales, atrofia pancreática, diagnóstico final de la lesión por USE.
10. Evaluar si alguna de las variables evaluadas en los objetivos 8, 9, 10, 11, 12 o 13 predice la aparición de efectos adversos asociados a las técnicas en estudio a las 24 horas y a los 7 días posteriores a la realización de las técnicas en estudio.
11. Proporción de pacientes con Acontecimientos Adversos Graves a las 24 horas y a los 7 días posteriores a la realización de las técnicas en estudio. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After techniques conduction |
| Tras la realización de las técnicas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Técnica de punción aspirativa con aguja fina guiada por ultrasonografía endoscópica (USE-PAAF) |
| Technique of endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration (EUS-FNA) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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