| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate to severe systemic lupus erythematosus |
| Lupus eritematoso sistémico moderado a severo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042945 |
| E.1.2 | Term | Systemic lupus erythematosus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effectiveness of cenerimod 4 mg at reducing disease activity compared to placebo. |
| Evaluar la eficacia de 4 mg de cenerimod para reducir la actividad de la enfermedad en comparación con placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the effect of cenerimod 4 mg to control the disease compared to placebo. |
| Evaluar el efecto de 4 mg de cenerimod en el control de la enfermedad en comparación con placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Screening criteria:
• Signed Informed Consent Form (ICF) prior to any study-mandated procedure,
• Diagnosis of Systemic Lupus Erythematosus (SLE) made at least 6 months prior to Screening, according to 2019 European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology Criteria.
• A modified Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000 (mSLEDAI-2K) score > or = 6 and clinical mSLEDAI-2K score > or = 4 with at least 2 points for musculoskeletal or mucocutaneous manifestations (i.e., myositis, arthritis, rash, alopecia, mucosal ulcers). The mSLEDAI-2K score does not include "leukopenia".
• Currently treated with one or more of the following SLE background medications:
o Antimalarials (< or = 400 mg/day hydroxychloroquine,< or = 500 mg/day chloroquine, < or = 100 mg/day quinacrine).
o Mycophenolate mofetil (≤ 2 g/day) / mycophenolic acid (< or =1.44 g/day).
o Azathioprine (< or = 2 mg/kg/day).
o Methotrexate (< or =25 mg/week).
o Oral Corticosteroids (OCS):
- if OCS is the only SLE background medication: > or = 7.5 mg/day and ≤ 30 mg/day prednisone or equivalent.
- if OCS is not the only SLE background medication: < or = 30 mg/day prednisone or equivalent.
o Belimumab (< or =10 mg/kg every 4 weeks intravenously, or 200 mg/week subcutaneously (s.c.).
• Treatment with antimalarials, mycophenolate mofetil, mycophenolic acid, azathioprine, methotrexate or belimumab must have been started at least 90 days prior to Screening.
• Treatment with OCS must have been started at least 30 days prior to Screening.
• For women of childbearing potential (WoCBP):
o Negative serum pregnancy test at Screening.
o Agreement to undertake monthly urine pregnancy tests from Randomization up to 6 months after study treatment discontinuation.
o Agreement to use a highly effective method of contraception from Screening (Visit 1) up to 6 months after study treatment discontinuation.
Randomization criteria:
• A clinical mSLEDAI-2K score > or = 4 with at least 2 points for musculoskeletal or mucocutaneous manifestations (i.e., myositis, arthritis, rash, alopecia, mucosal ulcers).
• British Isles Lupus Assessment Group-2004 (BILAG) Grade B in 2 or more organ systems or a BILAG Grade A in 1 or more organ system.
• Physician's Global Assessment (PGA) score ≥ 1.0 on a 0 to 3 visual analog scale.
• Presence of at least one of the following items of serological evidence of active SLE or biological variables predictive of Type 1 Interferon (IFN-1) high signature (in a Screening sample as measured by central laboratory):
o Anti-dsDNA antibodies elevated to above normal,
o Complement C3 < lower limit of normal,
o Antinuclear Antibodies with a titer of at least 1:160,
o Anti-Smith antibody elevated to above normal,
o Platelets < 200 000/microL,
o Urine protein/creatinine ratio > 12.5 mg/mmol (110.5 mg/g).
• Currently treated with one or more of the following SLE background medications that must be stable for at least 30 days prior to Randomization (except OCS, which must be stable for at least 15 days prior to Randomization):
o Antimalarials (< or = 400 mg/day hydroxychloroquine, < or = 500 mg/day chloroquine, < or = 100 mg/day quinacrine);
o Mycophenolate mofetil (≤ 2 g/day) / mycophenolic acid (< or = 1.44g/day);
o Azathioprine (< or = 2 mg/kg/day);
o Methotrexate (< or = 25 mg/week);
o OCS:
- if OCS is the only SLE background medication: > or = 7.5 mg/day and < or = 30 mg/day prednisone or equivalent.
- if OCS is not the only SLE background medication: < or = 30 mg/day prednisone or equivalent).
o Belimumab (< or = 10 mg/kg every 4 weeks intravenous (i.v.) or < or = 200 mg/ week s.c.).
• WoCBP must have a negative urine pregnancy test at Randomization. |
Criterios de selección:
- Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado antes de cualquier procedimiento exigido por el estudio,
- Diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) realizado al menos 6 meses antes del cribado, según los criterios de la Liga Europea contra el Reumatismo / Colegio Americano de Reumatología de 2019.
- Una puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Sistémico modificado-2000 (mSLEDAI-2K) > o = 6 y una puntuación clínica del mSLEDAI-2K > o = 4 con al menos 2 puntos para las manifestaciones musculoesqueléticas o mucocutáneas (es decir, miositis, artritis, erupción cutánea, alopecia, úlceras en las mucosas). La puntuación mSLEDAI-2K no incluye la "leucopenia".
- Actualmente está en tratamiento con uno o más de los siguientes medicamentos de fondo para el LES
o Antimaláricos (< o = 400 mg/día de hidroxicloroquina, < o = 500 mg/día de cloroquina, < o = 100 mg/día de quinacrina).
o Micofenolato mofetilo (≤ 2 g/día) / ácido micofenólico (< o =1,44 g/día).
o Azatioprina (< o = 2 mg/kg/día).
o Metotrexato (< o =25 mg/semana).
o Corticosteroides orales (OCS):
- si los CSO son la única medicación de fondo para el LES: > o = 7,5 mg/día y ≤ 30 mg/día de prednisona o equivalente.
- si los CSO no son la única medicación de base para el LES: < o = 30 mg/día de prednisona o equivalente.
o Belimumab (< o =10 mg/kg cada 4 semanas por vía intravenosa, o 200 mg/semana por vía subcutánea (s.c.).
- El tratamiento con antimaláricos, mofetil micofenolato, ácido micofenólico, azatioprina, metotrexato o belimumab debe haberse iniciado al menos 90 días antes de la selección.
- El tratamiento con CSO debe haberse iniciado al menos 30 días antes del cribado.
- En el caso de las mujeres en edad fértil:
o Prueba de embarazo en suero negativa en el momento del cribado.
o Compromiso de realizar pruebas de embarazo mensuales en orina desde la aleatorización hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio.
o Compromiso de utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el cribado (visita 1) hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio.
Criterios de aleatorización:
- Una puntuación clínica mSLEDAI-2K > o = 4 con al menos 2 puntos por manifestaciones musculoesqueléticas o mucocutáneas (es decir, miositis, artritis, sarpullido, alopecia, úlceras en la mucosa).
- Grado B del Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas-2004 (BILAG) en 2 o más sistemas de órganos o un grado A del BILAG en 1 o más sistemas de órganos.
- Puntuación de la evaluación global del médico (PGA) ≥ 1,0 en una escala visual analógica de 0 a 3.
- Presencia de al menos uno de los siguientes elementos de evidencia serológica de LES activo o variables biológicas predictivas de alta firma de Interferón Tipo 1 (IFN-1) (en una muestra de Screening medida por el laboratorio central):
o Anticuerpos Anti-dsDNA elevados por encima de lo normal,
o Complemento C3 < límite inferior de lo normal,
o Anticuerpos antinucleares con un título de al menos 1:160,
o Anticuerpos anti-Smith elevados por encima de lo normal,
o Plaquetas < 200 000/microL,
o Relación proteínas/creatinina en orina > 12,5 mg/mmol (110,5 mg/g).
- Tratados actualmente con uno o más de los siguientes medicamentos de fondo para el LES, que deben ser estables durante al menos 30 días antes de la aleatorización (excepto los OCS, que deben ser estables durante al menos 15 días antes de la aleatorización):
o Antimaláricos (< o = 400 mg/día de hidroxicloroquina, < o = 500 mg/día de cloroquina, < o = 100 mg/día de quinacrina);
o Micofenolato mofetilo (≤ 2 g/día) / ácido micofenólico (< o = 1,44g/día);
o Azatioprina (< o = 2 mg/kg/día);
o Metotrexato (< o = 25 mg/semana);
o OCS:
- si el OCS es la única medicación de fondo para el LES: > o = 7,5 mg/día y < o = 30 mg/día de prednisona o equivalente.
- si los CSO no son la única medicación de base para el LES: < o = 30 mg/día de prednisona o equivalente).
o Belimumab (< o = 10 mg/kg cada 4 semanas por vía intravenosa (i.v.) o < o = 200 mg/ semana s.c.).
- Las mujeres embarazadas deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en el momento de la aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Pregnant, planning to be become pregnant up to Final Study Visit or lactating women.
• Severe active central nervous system lupus or active severe or unstable neuropsychiatric SLE characterized by: aseptic meningitis; cerebral vasculitis; myelopathy; demyelination syndromes (ascending, transverse, acute inflammatory demyelinating polyradiculopathy); acute confusional state; impaired level of consciousness; psychosis; acute stroke or stroke syndrome; cranial neuropathy; status epilepticus; cerebellar ataxia; or mononeuritis multiplex:
o That would make the subject unable to fully understand the ICF; OR
o Where, in the opinion of the Principal Investigator, protocol-specified standard of care is insufficient and the use of a more aggressive therapeutic approach, such as adding i.v. cyclophosphamide and/or high dose i.v. pulse corticosteroid (CS) therapy or other treatments not permitted in the protocol is indicated.
• History or presence of Mobitz type II or third-degree atrioventricular block, sick sinus syndrome, symptomatic bradycardia or syncope associated with cardiac disorders.
• Subjects who experienced myocardial infarction, unstable angina pectoris, stroke, transient ischemic attack, vascular thrombosis, decompensated heart failure requiring hospitalization, or heart failure defined by the New York Heart Association Class III/IV within 6 months prior to Screening.
• Resting Heart Rate < 50 bpm as measured by the 12-lead ECG at Screening or at Randomization.
• An elevated QT interval corrected according to Fridericia's formula (QTcF) interval of > 470 ms (females) / > 450 ms (males) at Screening or at Randomization.
• History or presence of severe respiratory disease or pulmonary fibrosis, based on medical history and chest X-ray (or CT scan as per local guidelines), performed at Screening or within 6 months prior to Screening.
• History of clinically relevant bronchial asthma or chronic obstructive pulmonary disease that has required treatment with oral or parenteral CS for more than a total of 2 weeks within the last 6 months prior to Screening.
• History or presence of malignancy (except for surgically excised basal or squamous cell skin or mucosal lesions, including dysplasia and carcinoma in situ), lymphoproliferative disease, or history of total lymphoid irradiation.
• Presence of macular edema or active uveitis detected by optical coherence tomography (OCT) during screening.
• History of chronic liver or biliary disease (other than Gilbert's Syndrome) or subjects with alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase > 3 × Upper Limit of Normal (ULN) or total bilirubin >1.5 ULN (unless in the context of known Gilbert's Syndrome).
• Significant hematology abnormality at screening assessment:
o lymphocyte count < 500 /microL (0.5 × 10^9/L);
o hemoglobin < 7 g/dL;
o white blood cell count < 2000/microL (2.0 × 10^9/L); or
o platelets < 25000/microL (25 × 10^9/L) at screening assessment.
• Treatment with the following medications within 15 days or 5 half-lives of the medication (whichever is longer) prior to Randomization:
o beta-blockers, diltiazem, verapamil, digoxin, digitoxin, or any other antiarrhythmic or heart-rate -lowering systemic therapy.
o QT-prolonging drugs with known risk of torsade de pointes irrespective of indication.
• Treatment with the following medications within 30 days or 5 half-lives of the medication (whichever is longer) prior to Randomization:
o Cyclophosphamide, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, mizoribine, etc.
o Pulse methylprednisolone.
o Vaccination with live vaccines.
• Intra-articular, intramuscular or i.v. CS within 6 weeks prior to Randomization.
• Treatment with anifrolumab within 12 months prior to Randomization.
• Treatment with the following medications within 90 days or 5 half-lives of the medication (whichever is longer) prior to Randomization:
o Leflunomide.
o i.v. immunoglobulins.
• Treatment with any investigational agent within 90 days or 5 half-lives of the drug (whichever is longer) prior to Randomization.
• Treatment with B cell-depleting biological agents, e.g., rituximab or ocrelizumab, within 12 months prior to Randomization.
• Treatment with any of the following medications any time prior to Screening:
o Alemtuzumab;
o Sphingosine-1-phosphate receptor modulators (e.g., fingolimod);
o Subjects previously randomized to cenerimod or placebo in any trial involving cenerimod. |
- Mujeres embarazadas, que planeen quedarse embarazadas hasta la visita final del estudio o en periodo de lactancia
- Lupus activo grave del sistema nervioso central o LES neuropsiquiátrico activo grave o inestable caracterizado por: meningitis aséptica; vasculitis cerebral mielopatía; síndromes de desmielinización (ascendente, transversal, polirradiculopatía inflamatoria aguda); estado confusional agudo; deterioro del nivel de conciencia; psicosis; accidente cerebrovascular agudo o síndrome de accidente cerebrovascular; neuropatía craneal; estado epiléptico; ataxia cerebelosa; o mononeuritis múltiple:
o Que hagan que el sujeto sea incapaz de comprender plenamente la CIF; O
o Cuando, en opinión del investigador principal, los cuidados estándar especificados en el protocolo son insuficientes y está indicado el uso de un enfoque terapéutico más agresivo, como la adición de ciclofosfamida i.v. y/o terapia de pulso de corticosteroides (CS) i.v. a altas dosis u otros tratamientos no permitidos en el protocolo.
-Antecedentes o presencia de bloqueo auriculoventricular de tipo Mobitz II o de tercer grado, síndrome del seno enfermo, bradicardia sintomática o síncope asociado a trastornos cardíacos.
- Sujetos que hayan sufrido un infarto de miocardio, una angina de pecho inestable, un accidente cerebrovascular, un ataque isquémico transitorio, una trombosis vascular, una insuficiencia cardíaca descompensada que requiera hospitalización o una insuficiencia cardíaca definida por la New York Heart Association Clase III/IV en los 6 meses anteriores a la selección.
-Ritmo cardíaco en reposo < 50 lpm medido por el ECG de 12 derivaciones en la selección o en la aleatorización.
-Un intervalo QT elevado corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) de > 470 ms (mujeres) / > 450 ms (hombres) en el cribado o en la aleatorización.
-Antecedentes o presencia de enfermedad respiratoria grave o fibrosis pulmonar, según la historia clínica y la radiografía de tórax (o la tomografía computarizada según las directrices locales), realizadas en el momento del cribado o en los 6 meses anteriores al mismo.
-Antecedentes de asma bronquial clínicamente relevante o enfermedad pulmonar obstructiva crónica que haya requerido tratamiento con CS oral o parenteral durante más de un total de 2 semanas en los últimos 6 meses anteriores al cribado.
-Antecedentes o presencia de malignidad (excepto lesiones cutáneas o mucosas de células basales o escamosas extirpadas quirúrgicamente, incluyendo displasia y carcinoma in situ), enfermedad linfoproliferativa o antecedentes de irradiación linfoide total.
-Presencia de edema macular o uveítis activa detectada por tomografía de coherencia óptica (OCT) durante el cribado.
-Antecedentes de enfermedad hepática o biliar crónica (que no sea el síndrome de Gilbert) o sujetos con alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa > 3 × límite superior de la normalidad (ULN) o bilirrubina total >1,5 ULN (salvo en el contexto de un síndrome de Gilbert conocido).
-Anomalía hematológica significativa en la evaluación de cribado:
o recuento de linfocitos < 500 /microL (0,5 × 10^9/L)
o hemoglobina < 7 g/dL
o recuento de glóbulos blancos < 2000/microL (2,0 × 10^9/L) o
o plaquetas < 25000/microL (25 × 10^9/L) en la evaluación de selección
-Tratamiento con los siguientes medicamentos en un plazo de 15 días o 5 vidas medias del medicamento (lo que sea más largo) antes de la aleatorización:
o Bloqueadores beta, diltiazem, verapamilo, digoxina, digitoxina o cualquier otro tratamiento sistémico antiarrítmico o reductor del ritmo cardíaco.
o Fármacos que prolongan el QT con riesgo conocido de torsade de pointes, independientemente de la indicación.
-Tratamiento con los siguientes medicamentos dentro de los 30 días o 5 vidas medias del medicamento (lo que sea más largo) antes de la aleatorización:
o Ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, mizoribina, etc
o Metilprednisolona de pulso.
o Vacunación con vacunas vivas.
-CS intraarticular, intramuscular o i.v. dentro de las 6 semanas anteriores a la aleatorización
-Tratamiento con anifrolumab en los 12 meses anteriores a la aleatorización
-Tratamiento con los siguientes medicamentos dentro de los 90 días o 5 vidas medias del medicamento (lo que sea más largo) antes de la aleatorización:
o Leflunomida.
o Inmunoglobulinas i.v
- Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de los 90 días o 5 semividas del medicamento (lo que sea más largo) antes de la aleatorización.
- Tratamiento con agentes biológicos depletores de células B, por ejemplo, rituximab u ocrelizumab, en los 12 meses anteriores a la aleatorización.
- Tratamiento con cualquiera de los siguientes medicamentos en cualquier momento antes de la selección:
o Alemtuzumab
o Moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato (por ejemplo, fingolimod)
o Sujetos previamente asignados al azar a cenerimod o a placebo en cualquier ensayo con cenerimod |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline to Month 12 in the modified Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000 score (mSLEDAI-2K).
[SLEDAI-2K (modified to exclude leukopenia, thus mSLEDAI-2K)]. |
Variación entre el momento basal y el mes 12 de la puntuación
mSLEDAI-2K (Índice de actividad de la enfermedad en el
lupus eritematoso sistémico modificado-2000). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1 (pre-dose baseline) to Month 12 |
| Día 1 (basal, pre-dosis) a mes 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Response on Systemic Lupus Erythematosus Responder Index (SRI) at Month 12 compared to baseline. Response on SRI-4 is defined as:
• Reduction from baseline of at least 4 points in the mSLEDAI-2K, and
• No new British Isles Lupus Assessment Group-2004 (BILAG) A organ domain score and not more than one new BILAG B organ domain score compared to baseline, and
• No worsening from baseline in subjects’ lupus disease activity, where worsening is defined as an increase > or = 0.30 points on a 3-point Physician’s Global Assessment (PGA) visual analog scale (VAS), and
• No violation of protocol-specified medication rules detailed in the core protocol.
Time to first confirmation of a 4-month sustained modified Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000 (mSLEDAI-2K) response. A response is defined as a reduction of at least 4 points from baseline.
Time to first confirmation of a 4-month sustained response in mucocutaneous manifestations (i.e., rash, alopecia, mucosal ulcers), defined as:
• No increase in the overall mSLEDAI-2K score, and
• Remission (score of zero) from baseline in the mSLEDAI-2K score of mucocutaneous manifestations. |
Respuesta SRI-4 en el mes 12 en comparación con el momento basal, definida como:
• Reducción de al menos 4 puntos en el mSLEDAI-2K con respecto al valor basal.
• Ausencia de una nueva puntuación BILAG A (índice del British Isles Lupus Assessment Group-2004) y no más de una nueva puntuación BILAG B en el dominio de órganos en comparación con el momento basal.
• Ausencia de empeoramiento de la actividad del lupus de los sujetos con respecto al momento basal, definiéndose el empeoramiento como un aumento ≥0,30 puntos en una escala analógica visual (EAV) de evaluación global por parte del médico (PGA) de 3 puntos.
• Ausencia de incumplimientos de las normas de medicación especificadas en el protocolo principal.
Tiempo transcurrido hasta la primera confirmación de una respuesta mSLEDAI-2K mantenida durante 4 meses, definida como una reducción de al menos 4 puntos con respecto al valor basal.
Tiempo hasta la primera confirmación de una respuesta mantenida durante 4 meses en las manifestaciones mucocutáneas (es decir, exantema, alopecia, úlceras en mucosas), definida como:
• Ausencia de aumento de la puntuación mSLEDAI-2K global.
• Remisión (puntuación de cero) con respecto al momento basal de la puntuación mSLEDAI-2K de manifestaciones mucocutáneas. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1 (pre-dose baseline) to Month 12 |
| Día 1 (basal, pre-dosis) a mes 12 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, biomarkers, quality-of-life. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Chile |
| China |
| Japan |
| Mexico |
| Peru |
| Philippines |
| South Africa |
| United States |
| Poland |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Georgia |
| Portugal |
| United Kingdom |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Subject Last Visit (LSLV). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
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