E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Spontaneous Urticaria |
Urticaria crónica espontánea |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Hives |
Habones Crónicos |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10072757 |
E.1.2 | Term | Chronic spontaneous urticaria |
E.1.2 | System Organ Class | 10040785 - Skin and subcutaneous tissue disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To rule out an increase of >3mmHg in 24-hour average SBP at steady state (Week 4) compared to baseline, measured by ambulatory blood pressure monitoring (ABPM). |
Descartar un aumento >3 mmHg en la media de la PAS en 24 horas, en estado de equilibrio (semana 4) y respecto al valor basal, medida mediante MAPA. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate changes in 24-hour average SBP at steady state (Week 4) compared to baseline - To evaluate changes in 24-hour average DBP at steady state (Week 4) compared to baseline - To evaluate changes in daytime and nighttime average SBP at 4 weeks - To evaluate changes in daytime and nighttime average DBP at 4 weeks - To evaluate the safety and tolerability of remibrutinib |
- Evaluar los cambios en la media de la PAS en 24 horas, en estado de equilibrio (semana 4) y respecto al valor basal. - Evaluar los cambios en la media de la PAD en 24 horas, en estado de equilibrio (semana 4) y respecto al valor basal - Evaluar los cambios en la media de la PAS diurna y nocturna durante la semana 4. - Evaluar los cambios en la media de la PAD diurna y nocturna en la semana 4. - Evaluar la seguridad y tolerabilidad de remibrutinib |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
DNA sampling / Pharmacogenetics: The study includes an optional genetic research component. The purpose of genetic research may be to better understand the safety and efficacy of remibrutinib, or to learn more about human diseases, or to help develop ways to detect, monitor and treat diseases. As technology changes over time, the most appropriate technology will be used at the time the exploratory genetic research is performed. This may include the study of the entire genome. The use of DNA to search for biomarkers of disease and drug action is exploratory. |
Recogida de muestras para ADN/farmacogenética. El estudio incluye una parte de investigación genética opcional. El propósito de la investigación genética podría ser comprender mejor la seguridad y eficacia de remibrutinib, u obtener más información acerca de las enfermedades humanas, o ayudar a desarrollar maneras de detectar, monitorizar y tratar enfermedades. Dado que la tecnología cambia con el tiempo, se utilizará la tecnología más apropiada en el momento en que se lleven a cabo estudios exploratorios de investigación genética. Esto podría incluir el estudio del genoma completo. El ADN se utiliza para buscar biomarcadores de la enfermedad y de la acción del fármaco con fines exploratorios. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study. - Male and female adult participants ≥18 years of age at the time of screening. - CSU duration for ≥ 6 months prior to screening (defined as the onset of CSU determined by the investigator based on all available supporting documentation). - Diagnosis of CSU inadequately controlled by second generation H1-AH at the time of baseline (Day 1) defined as: -- The presence of itch and hives for ≥6 consecutive weeks prior to screening despite the use of second generation H1-AH during this time period. -- UAS7 score (range 0-42) ≥16, ISS7 score (range 0-21) ≥ 6 and HSS7 score (range 0-21) ≥ 6 during the 7 days prior to baseline (Day 1). - Documentation of hives within three months before baseline (either at screening and/or at baseline (Day 1); or documented in the participants` medical history). - Willing and able to complete an Urticaria Patient Daily Diary (UPDD) for the duration of the study and adhere to the study protocol. - Participants must not have had more than two missing UPDD entry (either morning or evening) in the 7 days prior to baseline (Day 1). |
- Se deberá obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio. - Participantes adultos de ambos sexos >=18 años de edad en el momento de la selección. - Duración de la UCE >=6 meses antes de la selección (definida como el inicio de la UCE determinado por el investigador según toda la documentación de apoyo disponible). - Diagnóstico de UCE inadecuadamente controlada con AH H1 de segunda generación en el momento de la basal (día 1) definido como: -- Presencia de picor y habones durante >=6 semanas consecutivas antes de la selección a pesar del uso de AH H1 de segunda generación durante este periodo de tiempo. -- Puntuación UAS7 (intervalo 0-42) >=16, puntuación ISS7 (intervalo 0-21) >=6 y puntuación HSS7 (intervalo 0-21) >=6 durante los 7 días anteriores a la basal (día 1). - Documentación de habones durante los tres meses anteriores a la basal (en la selección o en la basal [día 1]; o documentados en la historia clínica de los participantes). - Voluntad y capacidad para cumplimentar un diario del paciente de urticaria (DPU) durante el estudio y seguir el protocolo del estudio. - Los participantes no deben haber dejado sin rellenar más de dos entradas en el DPU (por la mañana o por la noche) en los 7 días anteriores a la basal (día 1). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Use of other investigational drugs within 5 half-lives or within 30 days (for small molecules) prior to Screening or until the expected pharmacodynamic (PD) effect has returned to baseline (for biologics), whichever is longer; or longer if required by local regulations. - Previous use of remibrutinib or other BTK inhibitors. - History of hypersensitivity to any of the study treatments or its excipients or to drugs of similar chemical classes. - Participants having a clearly defined predominant or sole trigger of their chronic urticaria (chronic inducible urticaria) including urticaria factitia (symptomatic dermographism), cold-, heat-, solar-, pressure-, delayed pressure-, aquagenic-, cholinergic-, or contacturticaria. - Ongoing or past history of hypertension and/or SBP ≥140 or ≤90 and/or DBP ≥90 or ≤60 mmHg at screening. - Participants unable to tolerate 24-hour ambulatory blood pressure measurement prior to baseline. - Participants with an arm circumference greater than 50cm. - Other diseases with symptoms of urticaria or angioedema, including but not limited to urticarial vasculitis, urticaria pigmentosa, erythema multiforme, mastocytosis, hereditary angioedema, or drug-induced urticaria. - Any other skin disease associated with chronic itching that might influence, in the investigator’s opinion, the study evaluations and results, e.g., atopic dermatitis, bullous pemphigoid, dermatitis herpetiformis, senile pruritus or psoriasis. - Participants taking/requiring medications prohibited by the protocol - Known history or evidence of ongoing alcohol or drug abuse within the last 6 months before baseline (Day 1). - Participants working night shifts. - History of malignancy of any organ system (other than localized basal cell carcinoma of the skin or in situ cervical cancer), treated or untreated, within the past 5 years, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases. - Pregnant or nursing (lactating) women. - Evidence of clinically significant cardiovascular (such as but not limited to myocardial infarction, unstable ischemic heart disease, New York Heart Association (NYHA) Class III/IV left ventricular failure, arrhythmia and ongoing hypertension within 12 months prior to Visit 1), neurological, psychiatric, pulmonary, renal, hepatic, endocrine, metabolic, hematological disorders, gastrointestinal disease or immunodeficiency that, in the investigator's opinion, would compromise the safety of the participant, interfere with the interpretation of the study results or otherwise preclude participation or protocol adherence of the participant. Significant bleeding risk or coagulation disorders. - History of gastrointestinal bleeding. - Requirement for antiplatelet medication. The use of acetylsalicylic acid (up to 100mg/day) or clopidogrel (up to 75mg/day) is allowed after the completion of Week 4 visit. - Requirement for anticoagulant medication (for example, warfarin or Novel Oral Anti-Coagulants (NOAC)). - History or current hepatic disease including but not limited to acute or chronic hepatitis, cirrhosis or hepatic failure or Aspartate Aminotransferase (AST)/ Alanine Aminotransferase (ALT) levels of more than 1.5 x upper limit of normal (ULN) or International Normalized Ratio (INR) of more than 1.5 at screening.
Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
- Uso de otros fármacos en investigación durante un periodo de 5 vidas medias o durante los 30 días anteriores a la selección (en caso de que se trate de moléculas pequeñas) o hasta que el efecto farmacodinámico (PD) previsto haya vuelto a los valores basales (en caso de que se trate de productos biológicos), aquel periodo que sea más largo; o durante un periodo más largo si la normativa local lo requiere. - Uso previo de remibrutinib u otros inhibidores de la BTK. - Antecedentes de hipersensibilidad a alguno de los tratamientos del estudio o sus excipientes o a fármacos de clases químicas similares. - Participantes con un factor desencadenante único o predominante, claramente definido, de su urticaria crónica (urticaria crónica inducible) incluida urticaria facticia (dermografismo sintomático), urticaria por frío, por calor, solar, por presión, por presión retardada, acuagénica, colinérgica o de contacto. - Antecedentes o historia actual de hipertensión y/o PAS >=140 o <=90 y/oO PAD >=90 o <=60 mmHg en la selección. - Participantes que no toleren la medición de la presión arterial ambulatoria (MAPA) en 24 horas mediante un dispositivo automático. - Participantes con una circunferencia del brazo superior a 50 cm. - Otras enfermedades con síntomas de urticaria o angioedema, que incluyen entre otras vasculitis urticarial, urticaria pigmentosa, eritema multiforme, mastocitosis, angioedema hereditario o urticaria inducida por fármacos. - Cualquier otra enfermedad cutánea asociada a picor crónico que pueda influir según el criterio del investigador en las evaluaciones y los resultados del estudio; p. ej., dermatitis atópica, penfigoide bulloso, dermatitis herpetiforme, prurito senil o psoriasis. - Participantes que tomen o necesiten medicación prohibida por el protocolo - Antecedentes o signos de abuso de alcohol o drogas en curso durante los 6 meses anteriores a la basal (día 1). - Participantes que trabajen en turnos de noche. - Antecedentes de tumor maligno de cualquier sistema orgánico (salvo carcinoma basocelular localizado de la piel o cáncer de cuello uterino in situ), tratado o no tratado, durante los últimos 5 años, independientemente de que existan o no pruebas de recurrencia local o metástasis. - Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. - Signos de trastornos cardiovasculares (como, entre otros, infarto de miocardio, enfermedad isquémica cardíaca inestable, insuficiencia ventricular izquierda de clase III/IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmia e hipertensión en curso durante los 12 meses anteriores a la visita 1), y de trastornos neurológicos, psiquiátricos, pulmonares, renales, hepáticos, endocrinos, metabólicos y hematológicos, enfermedad gastrointestinal o inmunodeficiencia que sean de interés clínico y que, a juicio del investigador, pondrían en riesgo la seguridad del participante, interferirían en la interpretación de los resultados del estudio o impedirían de algún otro modo la participación o el cumplimiento del protocolo por parte del participante. Riesgo significativo de sangrado o trastornos de coagulación - Antecedentes de sangrado gastrointestinal. - Requisito de medicación antiplaquetaria. Se permite el uso de ácido acetilsalicílico (un máximo de 100 mg/día) o de clopidogrel (un máximo de 75 mg/día) después de completar la visita de la semana 4. - Requisito de medicación anticoagulante (Por ejemplo, warfarina o nuevos anticoagulantes orales (NACO)). - Antecedentes de enfermedad hepática o enfermedad hepática actual, incluidos entre otros, hepatitis aguda o crónica, cirrosis o insuficiencia hepática, niveles de aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) superiores a 1,5 x el límite superior de normalidad (LSN) o un índice internacional normalizado (INR) superior a 1,5 en la selección.
Se podrían aplicar otros criterios de exclusión definidos en el protocolo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The change in the ABPM-measured 24-hour weighted average SBP at Week 4 compared to baseline |
El cambio en la media ponderada de la PAS en 24 horas medida mediante MAPA en la semana 4 respecto a la basal. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. The change in the ABPM-measured 24-hour weighted average SBP at Week 4 compared to baseline 2. the change in the measured ABPM 24-hour weighted average DBP at Week 4 compared to baseline 3. the change in the measured ABPM daytime and nighttime weighted average SBP at Week 4 4. the change in the measured ABPM daytime and nighttime weighted average DBP at Week 4 5. Occurrence of treatment emergent adverse events and serious adverse events (SAEs) during the study, evaluation of laboratory and vital signs data |
1. El cambio en la media ponderada de la PAS en 24 horas medida mediante MAPA en la semana 4 respecto a la basal. 2. El cambio en la media ponderada de la PAD en 24 horas medida mediante MAPA en la semana 4 respecto a la basal. 3. El cambio en la media ponderada de la PAS diurna y nocturna medida mediante MAPA en la semana 4. 4. El cambio en la media ponderada de la PAD diurna y nocturna medida mediante MAPA en la semana 4. 5. Aparición de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves (AAG) con el tratamiento durante el estudio y evaluación de los datos de las pruebas analíticas y las constantes vitales. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At Week 4 Endpoint #5: End of study |
En la semana 4. Variable #5: fin del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
Tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Canada |
Korea, Republic of |
Singapore |
United States |
France |
Spain |
Germany |
Slovakia |
Turkey |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 17 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |