E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Achondroplasia (ACH) in prepubertal children |
Acondroplasia en niños prepúberes. |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Short-limbed dwarfism |
Enanismo de extremidades cortas. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 25.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000452 |
E.1.2 | Term | Achondroplasia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate efficacy of TransCon CNP on annualized growth velocity (AGV) |
Evaluar la eficacia de TransCon CNP en la velocidad de crecimiento anualizada (VCA). |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate efficacy of TransCon CNP on height Z-score
• To evaluate safety and tolerability of TransCon CNP
• To evaluate pharmacokinetic properties of TransCon CNP
• To assess potential immunogenic response to TransCon CNP |
• Evaluar la eficacia de TransCon CNP en la puntuación Z de la altura.
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de TransCon CNP.
• Evaluar las propiedades farmacocinéticas de TransCon CNP.
• Evaluar la posible respuesta inmunogénica de TransCon CNP. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the trial only if all of the following criteria apply: 1. Written, signed informed consent of the parent(s) or legal guardian(s) of the participant, and as required by the institutional review board/human research ethics committee/independent ethics committee (IRB/HREC/IEC). 2. Male or female, between 2 and 11 years of age (inclusive) at the time of Screening. 3. Clinical diagnosis of ACH with documented genetic confirmation available. 4. Able to stand without assistance. 5. Parent(s)/legal guardian(s) willing and able to administer weekly SC injections of IMP and to follow the protocol. 6. At least six months of growth and disease history from ACHieve (TCC-NHS-01) trial or comparable growth and disease history available from medical records (pending confirmation by Medical Monitor). 7. Considered eligible based on the medical history, physical examination, and the results of vital signs, ECG and clinical laboratory tests performed during the Screening period. |
Los participantes son aptos para participar en el estudio solo si cumplen todos los criterios siguientes: 1. Consentimiento informado por escrito firmado del padre/la madre o los tutores legales del participante de acuerdo con los requisitos del comité de ética de la investigación con medicamentos (CEIm)/comité de ética de la investigación (CEI). 2. Niño o niña de entre 2 y 11 años (inclusive) en el momento de la selección. 3. Diagnóstico clínico de acondroplasia con confirmación genética documentada disponible. 4. Capaces de estar de pie sin asistencia. 5. El padre/la madre o los tutores legales deben estar dispuestos y ser capaces de administrar por vía SC las inyecciones semanales del PEI y de seguir el protocolo. 6. Al menos seis meses de antecedentes de crecimiento y enfermedad obtenidos en el estudio ACHieve (TCC-NHS-01) o antecedentes de crecimiento y enfermedad comparables disponibles obtenidos de la historia clínica (pendiente de confirmación por el monitor médico). 7. Se consideran aptos en función de la historia clínica, la exploración física y los resultados de las constantes vitales, el ECG y las pruebas de laboratorio clínico realizadas durante el periodo de selección. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the trial if any of the following criteria apply: 1. Participation (i.e., signed informed consent) in any interventional clinical trial before within 3 months prior to screening. 2. Closed epiphysis. 3. Known or suspected hypersensitivity to the IMP or related products (trehalose, tris[hydroxymethyl]aminomethane, succinate, and mPEG). 4. Have a growth disorder or medical condition other than ACH that results in short stature or abnormal growth such as severe ACH with developmental delay and acanthosis nigricans (SADDAN), hypochondroplasia, growth hormone deficiency, Turner syndrome, pseudoachondroplasia, inflammatory bowel disease, celiac disease, hypothyroidism, hyperthyroidism, pre-diabetes, or diabetes mellitus. 5. Have received any dose of prescription medications and IMP or surgical intervention intended to affect stature, growth, or body proportionality at any time. 6. Requires, or anticipated to require, chronic (> 4 weeks) or repeated treatment (more than twice/year and >3 weeks/year) with systemic corticosteroids during participation in the trial. Chronic use of high-dose inhaled corticosteroids is not allowed. 7. Known history of presence of injury or disease of the growth plate(s), other than ACH, that affects growth potential of long bones. 8. Known history of any bone-related surgery affecting growth potential of long bones, such as: • Orthopedic reconstructive surgery for bone lengthening (e.g., procedures for leg bowing such as 8-plate are not exclusionary). • Cervicomedullary decompression surgery without anticipated need for repeat decompression during the time of the trial are allowed with minimum of 6 months of bone healing. • Ventriculoperitoneal (VP) shunt and laminectomy with full recovery are allowed with minimum of 6 months of bone healing. • Bone fracture within 6 months prior to screening (within 2 months for fracture of digits and buckle fractures). 9. Clinically significant findings at Screening, such as: • Expected to require surgical intervention during participation in the trial. Common surgeries, such as insertion of grommets, adenoidectomy, tonsillectomy, or myringotomy tube placement, are permitted. • Severe untreated sleep apnea or newly initiated sleep apnea treatment (e.g., Continuous Positive Airway Pressure [CPAP] in the previous 2 months prior to Screening. • Musculoskeletal disease, such as Salter-Harris fractures or clinical and/or radiographic evidence of severe hip pathology, or • Otherwise, are considered by the Investigator and Medical Monitor to make a participant unfit to receive trial treatment or undergo trial related procedures. 10. Have evidence at Screening that are consistent with severe cervicomedullary junction compression based on clinical and/or radiologic findings that indicate immediate surgical intervention is required. 11. Have a clinically significant finding or arrhythmia as determined by the investigator in consultation with the medical monitor that indicates abnormal cardiac function or conduction that includes, but is not exclusive to: • Repaired or unrepaired coarctation. • Moderate or greater complexity congenital heart disease including tetralogy of Fallot, Atrioventricular septal defects, truncus arteriosus, total anomalous pulmonary venous return, double outlet right ventricle, or single ventricle heart disease. 12. QTcF ≥ 450 msec at the Screening Visit. 13. Known history or presence of condition that impacts hemodynamic stability (such as autonomic dysfunction and orthostatic intolerance). 14. Known history or presence of the following: • Chronic anemia (iron deficiency anemia that is resolved or adequately treated in the Investigator’s opinion is allowed). • Chronic renal insufficiency (GFR <60 mL/min/1.73 m2 for >3 months). • Chronic or recurrent illness that can affect hydration or volume status, including conditions associated with decreased nutritional intake or increased volume loss. 15. Known history or presence of malignant disease.
For full list of exclusion criteria, please see protocol. |
Los participantes quedan excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios: 1. Participación (es decir, consentimiento informado firmado) en cualquier ensayo clínico intervencionista en los 3 meses anteriores a la selección. 2. Epífisis cerrada. 3. Hipersensibilidad conocida o sospecha de hipersensibilidad al PEI o productos relacionados (trehalosa, tris[hidroximetil]aminometano, succinato y MPEG). 4. Tener un trastorno del crecimiento o afección médica distinta de acondroplasia que provoca talla baja o crecimiento anormal, tales como acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN, por sus siglas en inglés), hipocondroplasia, deficiencia de la hormona del crecimiento, síndrome de Turner, seudoacondroplasia, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, hipotiroidismo, hipertiroidismo, prediabetes o diabetes mellitus. 5. Haber recibido en algún momento cualquier dosis de algún medicamento obtenido con receta o de un medicamento en investigación o haberse sometido a una intervención quirúrgica cuyo objetivo fuera afectar a la estatura, al crecimiento o a la proporcionalidad corporal. 6. Necesidad, actual o esperada, de tratamiento crónico (>4 semanas) o repetido (más de dos veces al año y >3 semanas al año) con corticoesteroides sistémicos durante la participación en el estudio. No se permite el uso crónico de corticoesteroides inhalados en dosis altas. 7. Antecedentes conocidos o presencia de lesión o enfermedad de los cartílagos de crecimiento, aparte de la acondroplasia, que afectan al potencial de crecimiento de los huesos largos. 8. Antecedentes conocidos de cualquier cirugía ósea que afecte al potencial de crecimiento de los huesos largos, tales como: • cirugía ortopédica reconstructiva para el alargamiento del hueso (p. ej., los procedimientos para el arqueo de las piernas, tales como placas en 8, no son excluyentes); • se permite la descompresión cervicomedular sin necesidad anticipada de repetir la descompresión durante el estudio con un mínimo de 6 meses de cicatrización ósea; • se permiten la derivación ventriculoperitoneal (VP) y la laminectomía con recuperación completa con un mínimo de 6 meses de cicatrización ósea; • fractura ósea en los 6 meses anteriores a la selección (2 meses en el caso de fracturas de los dedos y fracturas de toro). 9. Hallazgos clínicamente significativos en la selección, tales como: • se espera que requieran una intervención quirúrgica durante la participación en el estudio. Se permiten las cirugías comunes, como la inserción de tubos de drenaje timpánicos, la adenoidectomía, la amigdalectomía o la colocación de tubos de miringotomía; • apnea del sueño grave no tratada o tratamiento de la apnea del sueño recién iniciado (p. ej., presión positiva continua en las vías respiratorias [CPAP, por sus siglas en inglés] en los 2 meses anteriores a la selección); • enfermedad musculoesquelética, como fracturas de Salter-Harris o evidencia clínica o radiográfica de patología grave de la cadera; u • otra causa que el investigador y el monitor médico consideren que incapacita al participante para recibir el tratamiento del estudio o para someterse a los procedimientos relacionados con el mismo. 10. Tener indicios en la selección que sean compatibles con una compresión grave de la unión cervicomedular basados en resultados clínicos o radiológicos que indiquen que se requiere una intervención quirúrgica inmediata. 11. Tener un resultado clínicamente significativo o una arritmia, según determine el investigador tras consultarlo con el monitor médico, que indiquen una función o conducción cardiaca anormal que incluya, entre otras cosas, lo siguiente: • coartación reparada o no reparada; • cardiopatía congénita de complejidad moderada o mayor, que incluye tetralogía de Fallot, comunicación auriculoventricular, tronco arterioso, retorno venoso pulmonar anómalo total, doble salida del ventrículo derecho o cardiopatía de ventrículo único. 12. QTcF ≥450 ms en la visita de selección. 13. Antecedentes conocidos o presencia de una afección que afecte a la estabilidad hemodinámica (como la disfunción autonómica y la intolerancia ortostática). 14. Antecedentes conocidos o presencia de alguna de las siguientes enfermedades: • anemia crónica (se permite la anemia ferropénica resuelta o adecuadamente tratada a criterio del investigador); • insuficiencia renal crónica (FG <60 ml/min/1,73 m2 durante >3 meses); • enfermedad crónica o recurrente que pueda afectar a la hidratación o a la volemia, incluidas las afecciones asociadas a la disminución de la ingesta nutricional o al aumento de la pérdida de volumen. 15. Antecedentes conocidos o presencia de enfermedad maligna.
Para obtener una lista completa de los criterios de exclusión, consulte el protocolo. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Annualized growth velocity (AGV) at Week 52 |
Velocidad de crecimiento anualizada (VCA) en la semana 52. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Annualized growth velocity (AGV) will be evaluated at Week 52 |
La velocidad de crecimiento anualizada (VCA) se evaluará en la semana 52. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline in height Z-score at Week 52
• Incidence of TEAEs and safety assessments (safety labs, vital signs, physical examination, 12-lead ECG, and radiographic assessments)
• Plasma concentration of Total, Free CNP and mPEG
• Detection and characterisation of ADAs |
• Cambio con respecto al valor basal en la puntuación Z de altura en la semana 52. • Incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) y evaluaciones de seguridad (pruebas de laboratorio de seguridad, constantes vitales, exploración física, ECG de 12 derivaciones y evaluaciones radiográficas). • Concentración plasmática total y libre de CNP y de MPEG. • Detección y caracterización de los anticuerpos contra el fármaco. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Change from baseline in height Z-score will be evaluated at week 52
• Incidence of TEAEs will be evaluated at each visit and safety assessments (safety labs, vital signs, physical examination, 12-lead ECG, and radiographic assessments) will be evaluated, dependant on procedure, at screening and weeks 0, 4, 12, 26, 39, 52, 56, 64, 78, 91, 104 and 109
• Plasma concentration of Total, Free CNP and mPEG will be evaluted at weeks 4, 12, 26, 39, 52, 56, 64, 78, 91 and 104
• Detection and characterisation of ADAs will be evaluated at weeks 0, 4, 12, 26, 39, 52, 56, 64, 78, 91, 104 and 109 |
• El cambio con respecto al valor basal en la puntuación Z de altura se evaluará en la semana 52. • La incidencia de AAST se evaluará en cada visita y se harán evaluaciones de seguridad (pruebas de laboratorio de seguridad, constantes vitales, exploración física, ECG de 12 derivaciones y evaluaciones radiográficas), en función del procedimiento, en la selección y en las semanas 0, 4, 12, 26, 39, 52, 56, 64, 78, 91, 104 y 109. • La concentración plasmática total y libre de CNP y de MPEG se evaluará en las semanas 4, 12, 26, 39, 52, 56, 64, 78, 91 y 104. • La detección y caracterización de los anticuerpos contra el fármaco se evaluará en las semanas 0, 4, 12, 26, 39, 52, 56, 64, 78, 91, 104 y 109. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Periodo aleatorizado seguido de una extensión abierta. |
Randomised period followed by open label extension |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
New Zealand |
United States |
Spain |
Denmark |
Ireland |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Última visita del último sujeto. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |