Clinical Trial Results:
Open-label, multicenter, multinational, interventional Clinical Trial to assess Efficacy and Safety of the extemporaneous combination of Nebivolol and Ramipril in hypertensive patients - ARTEMISIA study
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Summary
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EudraCT number |
2022-003060-25 |
Trial protocol |
HU BG |
Global end of trial date |
19 Feb 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 Feb 2025
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First version publication date |
20 Feb 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MEIN/22/NeRam-Hyp/001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT06104423 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Menarini International Operation Luxembourg SA
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Sponsor organisation address |
1, Avenue de la Gare, Luxembourg L-1611, Luxembourg, Luxembourg,
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Public contact |
Simone Baldini, MD, Global Clin Man, A. MENARINI I.F.R SrL, +39 055 56809740, sbaldini@menarini.it
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Scientific contact |
Simone Baldini, MD, Global Clin Man, A. MENARINI I.F.R SrL, +39 055 56809740, sbaldini@menarini.it
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Aug 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
19 Feb 2024
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
19 Feb 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the antihypertensive efficacy of the extemporaneous combination of Nebivolol (NEB) 5 mg with Ramipril (RAM) 2.5 mg, 5 mg or 10 mg in lowering sitting Systolic blood pressure (SBP) between Visit 2 (Week 0) and Visit 5 (Week 12) in patients with uncontrolled blood pressure (BP) previously treated with NEB 5 mg or RAM 5 mg monotherapies for at least 30 days.
For the purpose of this study, uncontrolled BP is defined as sitting Systolic blood pressure (SBP)/Diastolic blood pressure (DBP):
• ≥ 130/80 mmHg in patients < 65 years old
• ≥ 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old
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Protection of trial subjects |
This study was performed in compliance with International Council for Harmonisation (ICH) Good Clinical Practices (GCP), including the archiving of essential documents as well as the ethical principles of the Declaration of Helsinki.
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Background therapy |
All Patients are in therapy with anti hypertensive monotherapy treatment either with Beta blockers (BBs) (NEB 5 mg or any dose if other BB) or Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-i) (RAM 5 mg or any dose if other ACE-i) for at least 30 days before Visit 1 (screening) | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
02 Oct 2023
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 213
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 1
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Worldwide total number of subjects |
266
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EEA total number of subjects |
266
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
202
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From 65 to 84 years |
64
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Study started 02Oct2023 and terminated 19Feb2024. 270 patients (pts) were screened of which 266 pts entered the Run-In phase and were assigned monotherapy with NEB 5mg or RAM 5mg; 4 pts were screen failures. Out of these 266 pts, 11 pts were dropped during Run-In. 255 pts completed the trial (Run-In and combination therapy phase) | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
270 patients (pts) male and female uncontrolled hypertensive patients ≥ 18 years of age on monotherapy either with ACE-i or BBs since at least 1 month and with mean sitting SBP ≥ 140 mmHg and ≤ 179 mmHg and / or mean sitting DBP ≥ 90 mmHg and ≤ 109 mmHg, were screened. | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Run-In Period
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Open- label study, not blinded
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Nebivolol 5 mg | ||||||||||||||||||
Arm description |
Eligible patients entered a 4 week run-in period on the same day of the screening visit (Visit 1, Week -4). Patients previously receiving Neb 5 mg continued the same treatment, while patients receiving any other BBs were switched to Neb 5 mg | ||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nebivolol 5 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 tablet of study drug was administered with a glass of water once daily
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Arm title
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Ramipril 5 mg | ||||||||||||||||||
Arm description |
Eligible patients entered a 4 week run-in period on the same day of the screening visit (Visit 1, Week -4). Patients previously receiving RAM 5 mg continued the same treatment, while patients receiving any other ACE-i were switched to RAM 5 mg | ||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ramipril 5mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 tablet of study drug was administered with a glass of water once daily
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Period 2
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Period 2 title |
Assessment
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Is this the baseline period? |
Yes [1] | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Not blinded
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Arms
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Arm title
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Combination Therapy Neb 5mg/ Ram 2.5 or 5 or 10 mg | ||||||||||||||||||
Arm description |
Visit2 (V2) Week0 (W0): Patients (pts) having uncontrolled BP (BP≥130/80mmHg in pt<65y old/BP≥140/80mmHg in pt≥65y old) were assigned to the extemporaneous combination of NEB5mg and RAM2.5mg. V3 W4: After 4 Weeks ± 2 days controlled pt (BP<130/80mmHg in pt<65y old/ BP<140/80mmHg in pt ≥65y old) continued the same combination of V2 while for pt with uncontrolled BP the RAM dose was up-titrated to 5mg and the pt received the combination NEB/RAM 5/5mg for next 4 weeks. V4 W8: After 4 Weeks ± 2 days controlled pt continued the same combination of V3 for next 4 weeks ± 2 days till V5 (W12). Pt with uncontrolled BP: on NEB/RAM 5/2.5mg were up-titrated to NEB/RAM 5/5mg; on NEB/RAM 5/5mg were up-titrated to NEB/RAM 5/10mg for next 4 weeks ± 2 days till V5. To correctly evaluate additional effect of the combination therapy, the number of pts with uncontrolled BP needed to be balanced at V2 (max 5% difference). Weekly evaluations were performed to maintain a 1:1 during period 2. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nebivolol 5 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 tablet of study medication was administered with a glass of water once daily
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Investigational medicinal product name |
Ramipril 2.5/5/10mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 tablet of study medication was administered with a glass of water once daily
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| Notes [1] - Period 1 is not the baseline period. It is expected that period 1 will be the baseline period. Justification: Period 1 is the Run-in period. The objective of the study is to evaluate the effectiveness and safety of the combination therapy (Nebivolol/Ramipril) versus the monotherapy. Hence the baseline period starts on Period 2 (Assessment), with the assessment of blood pressure after the run-in period and the intake of the combination therapy. |
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| Notes [2] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: 270 patients are enrolled patients that are included in the study and start the Run-in period (Period 1). Period 1 is not the baseline period. The baseline period is Period 2 (Assessment) where patients start to take the combination therapy NEB 5 mg/RAM 2.5mg. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Combination Therapy Neb 5mg/ Ram 2.5 or 5 or 10 mg
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Reporting group description |
Visit2 (V2) Week0 (W0): Patients (pts) having uncontrolled BP (BP≥130/80mmHg in pt<65y old/BP≥140/80mmHg in pt≥65y old) were assigned to the extemporaneous combination of NEB5mg and RAM2.5mg. V3 W4: After 4 Weeks ± 2 days controlled pt (BP<130/80mmHg in pt<65y old/ BP<140/80mmHg in pt ≥65y old) continued the same combination of V2 while for pt with uncontrolled BP the RAM dose was up-titrated to 5mg and the pt received the combination NEB/RAM 5/5mg for next 4 weeks. V4 W8: After 4 Weeks ± 2 days controlled pt continued the same combination of V3 for next 4 weeks ± 2 days till V5 (W12). Pt with uncontrolled BP: on NEB/RAM 5/2.5mg were up-titrated to NEB/RAM 5/5mg; on NEB/RAM 5/5mg were up-titrated to NEB/RAM 5/10mg for next 4 weeks ± 2 days till V5. To correctly evaluate additional effect of the combination therapy, the number of pts with uncontrolled BP needed to be balanced at V2 (max 5% difference). Weekly evaluations were performed to maintain a 1:1 during period 2. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Nebivolol 5 mg
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Reporting group description |
Eligible patients entered a 4 week run-in period on the same day of the screening visit (Visit 1, Week -4). Patients previously receiving Neb 5 mg continued the same treatment, while patients receiving any other BBs were switched to Neb 5 mg | ||
Reporting group title |
Ramipril 5 mg
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Reporting group description |
Eligible patients entered a 4 week run-in period on the same day of the screening visit (Visit 1, Week -4). Patients previously receiving RAM 5 mg continued the same treatment, while patients receiving any other ACE-i were switched to RAM 5 mg | ||
Reporting group title |
Combination Therapy Neb 5mg/ Ram 2.5 or 5 or 10 mg
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Reporting group description |
Visit2 (V2) Week0 (W0): Patients (pts) having uncontrolled BP (BP≥130/80mmHg in pt<65y old/BP≥140/80mmHg in pt≥65y old) were assigned to the extemporaneous combination of NEB5mg and RAM2.5mg. V3 W4: After 4 Weeks ± 2 days controlled pt (BP<130/80mmHg in pt<65y old/ BP<140/80mmHg in pt ≥65y old) continued the same combination of V2 while for pt with uncontrolled BP the RAM dose was up-titrated to 5mg and the pt received the combination NEB/RAM 5/5mg for next 4 weeks. V4 W8: After 4 Weeks ± 2 days controlled pt continued the same combination of V3 for next 4 weeks ± 2 days till V5 (W12). Pt with uncontrolled BP: on NEB/RAM 5/2.5mg were up-titrated to NEB/RAM 5/5mg; on NEB/RAM 5/5mg were up-titrated to NEB/RAM 5/10mg for next 4 weeks ± 2 days till V5. To correctly evaluate additional effect of the combination therapy, the number of pts with uncontrolled BP needed to be balanced at V2 (max 5% difference). Weekly evaluations were performed to maintain a 1:1 during period 2. | ||
Subject analysis set title |
Efficacy Population
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All study participants who signed informed consent, met all screening criteria, were enrolled and received at least one dose of the assigned treatment during run-in period, completed the 4-week run-in period and met criteria at Visit 2 (Week 0) [uncontrolled BP (sitting BP ≥ 130/80 mmHg in patients < 65 years old/sitting BP ≥ 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old) at Visit 2, with adequate treatment adherence (ranging between 80% to 120%)], tolerated treatment, had treatment adherence between 80 – 120 %, had at least one dose of combination therapy and had at least baseline [Visit 2 (Week 0)] and Visit 5 (Week 12) assessments with primary efficacy data. 239 pts were included in Modified intention to treat (mITT) for primary efficacy analysis.
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End point title |
Change in mean sitting SBP | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
12 weeks of combination therapy treatment. From study Visit 2 (Week 0) to study Visit 5 (Week 12)
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Statistical analysis title |
SBP at Visit 2 (Week 0) vs Visit 5 (Week 12) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline in the Systolic Blood Pressure (SBP).
Primary endpoint, verified on the single cohort of patients who completed the run-in period, is calculated as the mean difference in sitting SBP between V2 (W0, Baseline) and V5 (W12, End of Study Visit). This is not a comparison of two different arms, but a comparison of two measurements taken from the same patient treated with combination therapy (single arm paired pre- vs. post-combination therapy comparison)
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Comparison groups |
Combination Therapy Neb 5mg/ Ram 2.5 or 5 or 10 mg v Efficacy Population
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Number of subjects included in analysis |
478
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon | ||||||||||||
Parameter type |
Signed Rank Test | ||||||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Informed Consent signed to final visit
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Adverse event reporting additional description |
Safety population: Patients who are in the Enrolled population and receive at least 1 dose of monotherapy (either followed by combination therapy or not). For the purpose of safety analyses concerning the combination therapy period, 255, 170, and 71 patients were exposed to at least 1 dose of the NEB/RAM 5/2.5 mg,5 mg,10 mg, respectively.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Monotherapy
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Reporting group description |
Safety Population that received Monotherapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Combination therapy Neb5mg/RAM2.5mg
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Reporting group description |
Safety Population that received Combination therapy Neb5mg/RAM2.5mg (the actual number of patients who received NEB 5 mg/RAM 2.5 mg for the entire combination period, patients who were up-titrated to NEB 5 mg/RAM 5 mg at Visit 3 (Week 4) and who were up-titrated to NEB 5 mg/RAM 5 mg or NEB 5 mg/RAM 10 mg at Visit 4 (Week 8), respectively). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Combination therapy Neb5mg/RAM5mg
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Reporting group description |
Safety Population that received Combination therapy Neb5mg/RAM5mg (the actual number of patients who were up-titrated to NEB 5 mg/RAM 5 mg at Visit 3 (Week 4) and who were up-titrated to NEB 5 mg/RAM 5 mg or NEB 5 mg/RAM 10 mg at Visit 4 (Week 8), respectively). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Combination therapy Neb5mg/RAM10mg
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Reporting group description |
Safety Population that received Combination therapy Neb5mg/RAM10mg (the actual number of patients who were up-titrated to NEB 5 mg/RAM 10 mg at Visit 4 (Week 8)). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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13 Jul 2023 |
Affected Section(s): 2,4,5,7,12
Summary of Revisions Made: For the purpose of this study, uncontrolled BP is amended as follows: sitting SBP/DBP: ≥ 130/80 mmHg in patients < 65 years old sitting SBP/DBP: ≥ 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old. The optimal BP goal is modified accordingly, as follows: sitting BP < 130/80 mmHg in patients < 65 years old sitting BP < 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old.
Minor editorial and document formatting revisions: 1) In the following sentence “and” has been replaced by “and/or” for further clarification: “Hypertensive patients with Systolic blood pressure (SBP) ranging from ≥ 140 to ≤ 179 mmHg and/or Diastolic blood pressure (DBP) ranging from ≥ 90 to ≤ 109 mmHg on treatment.”
2) The following sentence has been updated as below for following visits by removing the word first dose: “Intake of the dispensed study medication at the site at the end of all other procedures/assessments”
• Screening and start of Run-in period (Visit 1, Week −4)
• Assessment period (Visit 2, Week 0)
• Assessment period (Visit 3, Week 4)
• Assessment period (Visit 4, Week 8)
Rationale: Thresholds and target BP goals have been amended by age groups according to 2018 ESC/ESH guidelines
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
