| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subtype of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction |
| Subtipo de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subtype of Heart Failure |
| Subtipo de insuficiencia cardíaca |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10019280 |
| E.1.2 | Term | Heart failures |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the safety profile of a triple therapy containing Vericiguat, L-Citrulline and Folate in HFpEF patients with optimal medical comorbidity treatment to standard of care |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar el perfil de seguridad de una terapia triple que contiene Vericiguat, L-Citrulina y folato en pacientes con HFpEF con tratamiento de comorbilidad médica óptimo según la práctica clínica habitual |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives are to investigate possible benefits of treatment on patient reported outcomes and echocardiographic and laboratory findings. |
| Los objetivos secundarios son investigar los posibles beneficios del tratamiento sobre los resultados informados por los pacientes y los hallazgos ecocardiográficos y de laboratorio. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed consent obtained before any trial-related activities.
2. Male or female, age above or equal to 18 years at the time of signing informed consent.
3. Stable NYHA Class II-III in the last 4-weeks.
4. LVEF ≥50% by echocardiography during screening.
5. No hospitalisations due to heart failure between screening and randomisation.
6. Able to perform the CPET at screening
7. KCCQ clinical summary score < 90 at screening.
8. At least one of the following:
a. Mean pulmonary wedge pressure ≥ 15 mmHg or left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) ≥ 15 mmHg documented during catheterisation at rest or pulmonary artery (PA) diastolic pressure measured by implantable monitor ≥ 15 mmHg or pulmonary wedge pressure or LVEDP ≥ 25 mmHg documented during catheterisation at exercise.
b. NT-proBNP ≥ 220 pg/mL (for patients with sinus rhythm) or NT- proBNP ≥ 660 pg/mL (for patients with persistent/permanent atrial fibrillation); in combination with at least one of the following (documented by echocardiography within 12 months prior to or at screening):
i. Septal é < 7 cm/sec or lateral é < 10 cm/sec or average E/é ≥ 15
ii. PA systolic pressure > 35 mmHg
iii. Left atrial (LA) enlargement (LA width ≥ 3.8 cm or LA length ≥ 5.0 cm or LA area ≥ 20.0 cm2 or LA volume ≥ 55 mL or LA volume index ≥ 29 mL/m2 )
iv. LV hypertrophy with septal thickness or posterior wall thickness ≥ 1.2 cm
c. Hospitalisation with a primary diagnosis of decompensated heart failure which required intravenous (IV) loop diuretic treatment, within the previous 12 months in combination with at least two of the following (documented by echocardiography within 12 months prior to or at screening):
i. Septal é < 7 cm/sec or lateral é < 10 cm/sec or average E/é ≥ 15
ii. PA systolic pressure > 35 mmHg
iii. LA enlargement (LA width ≥ 3.8 cm or LA length ≥ 5.0 cm or LA area ≥ 20.0 cm2 or LA volume ≥ 55 mL or LA volume index ≥ 29 mL/m2 )
iv. LV hypertrophy with septal thickness or posterior wall thickness ≥ 1.2 cm
v. Ongoing use of diuretic therapy for at least 30 days prior to screening
9. Mechanism-based diagnostics inclusion: A high-throughput test for stable elevated plasma NOX5 protein levels: plasma NOX5 ≥ 105 ng/ml. NOX5 protein levels are stable enough to be measured in plasma using the NOX5 ELISA kit from MyBiosource (catalog number #MBS2512643; plasma samples diluted 1:200 before measurements). All patients will be above the NOX5 105 ng/ml cutoff. |
1. Consentimiento informado obtenido antes de cualquier actividad relacionada con el ensayo.
2. Hombre o mujer, edad mayor o igual a 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.
3. Clase NYHA II-III estable en las últimas 4 semanas.
4. FEVI ≥50% por ecocardiografía durante la selección.
5. Sin hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca entre la selección y la aleatorización.
6. Capacidad para realizar el CPET en la selección
7. Puntuación del resumen clínico KCCQ < 90 en la selección.
8. Se cumplen al menos una de las siguientes:
a. Presión capilar pulmonar ≥ 15mmHg o presión diastólica final del ventrículo izquierdo (LVEDP) ≥ 15mmHg documentada durante el cateterismo en reposo o presión diastólica pulmonar arterial medida por un monitor implantable ≥ 15mmHg o presión capilar pulmonar o LVEPD ≥ 25mmHg documentada durante el cateterismo en el ejercicio.
b.NT-proBNP ≥ 220 pg/mL (para pacientes con ritmo sinusal) o NT-proBNP ≥ 660 pg/mL (para pacientes con fibrilación auricular persistente/permanente); en combinación con al menos una de las siguientes condiciones (documentado por ecocardiografía en los 12 meses previos a la selección:
i. Septal é < 7 cm/sec o lateral é < 10 cm/sec o promedio E/é ≥ 15.
ii. Presión sistólica pulmonar arterial > 35 mmHg
iii. Dilatación aurícula izquierda (AI) (ancho AI ≥ 3.8 cm o largo AI ≥ 5.0 cm o área AI ≥ 20.0 cm2 o volumen AI ≥ 55 mL o índice de volumen de AI ≥ 29 mL/m2)
iv. Hipertrofia del ventrículo izquierdo con engrosamiento del septo o de la pared posterior ≥ 1.2 cm.
c. Hospitalización con un diagnóstico primario de descompensación de la insuficiencia cardíaca con requerimientos de tratamiento intravenoso de diuréticos de asa en los 12 meses previos en combinación con al menos dos de las siguientes condiciones (documentado por ecocardiografía en los 12 meses previos a la selección):
i. Septal é < 7 cm/sec o lateral é < 10 cm/sec o promedio E/é ≥ 15.
ii. Presión sistólica pulmonar arterial > 35 mmHg
iii. Dilatación aurícula izquierda (AI) (ancho AI ≥ 3.8 cm o largo AI ≥ 5.0 cm o área AI ≥ 20.0 cm2 o volumen AI ≥ 55 mL o índice de volumen de AI ≥ 29 mL/m2)
iv. Hipertrofia del ventrículo izquierdo con engrosamiento del septo o de la pared posterior ≥ 1.2 cm
v. Uso de terapia diurética en los 30 días previos a la visita de selección.
9. Inclusión de diagnóstica basada en mecanismo: una prueba de alto rendimiento para niveles elevados estables de proteína NOX5 en plasma: NOX5 en plasma ≥ 105 ng/ml. Los niveles de proteína NOX5 son lo suficientemente estables para medirse en plasma utilizando el kit ELISA NOX5 de MyBiosource (número de catálogo #MBS2512643; muestras de plasma diluidas 1:200 antes de las mediciones). Todos los pacientes estarán por encima del límite de 105 ng/ml de NOX5. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has SBP <110 mm Hg or symptomatic hypotension.
2. Prior history of LVEF<50%
3. Heart failure decompensation in the last 4 weeks.
4.Has a known allergy or sensitivity to vericiguat, any of its constituents, or any other sGC stimulator.
5. Has amyloidosis or sarcoidosis.
6. Has primary valvular heart disease requiring surgical procedure or intervention or has undergone a vascular surgical procedure or intervention within 3 months before randomization.
7. Has hypertrophic cardiomyopathy.
8. Has acute myocarditis or Takotsubo cardiomyopathy.
9. Has received a heart transplant.
10. Has tachycardia-induced cardiomyopathy and/or uncontrolled tachyarrhythmia.
11. Has acute coronary syndrome (unstable angina, NSTEMI, or STEMI), undergone CABG or PCI within 3 months before randomization, or indication for coronary revascularization at the time of randomization.
12. Has symptomatic carotid stenosis, TIA, or stroke within 3 months before randomization.
13. Has a history of repaired or unrepaired simple congenital heart disease (eg, atrial or ventricular septal defects, or patent ductus arteriosus) with ongoing hemodynamically significant residual lesions, or any history of complex congenital heart disease (eg, tetralogy of Fallot, transposition of the great arteries, single ventricle disease) regardless of repair status.
14. Has active endocarditis or constrictive pericarditis.
15. Has an eGFR based on the CKD-EPI Creatinine Equation of <15 mL/min/1.73 m2 within 30 days before randomization or is on chronic dialysis. For participants with multiple eGFR results during screening, the most recent value will be used to determine eligibility at the Randomization Visit.
16. Has severe hepatic insufficiency such as with hepatic encephalopathy, hepatic laboratory abnormalities (ALT or AST ≥3 × ULN or total bilirubin ≥2 × ULN) or ALBI Grade 3 as defined in Appendix 8 [Fragaki, M., et al 2019]. Screening albumin, ALT, AST, and total bilirubin results within 30 days before randomization may be used for assessment of laboratory abnormalities or the calculation of the ALBI score. For participants with multiple albumin and/or total bilirubin results during screening, the most recent value for each test will be used to calculate ALBI score.
17. Has malignancy or other noncardiac condition limiting life expectancy to <3 years.
18. Requires continuous home oxygen for severe pulmonary disease.
19. Has interstitial lung disease.
20. Has concurrent or anticipated concomitant use of PDE5 inhibitors such as vardenafil, tadalafil, and sildenafil during the study.
21. Has concurrent use of an sGC stimulator such as riociguat or vericiguat.
22. Has participated in another interventional clinical study or has been treated with another investigational product ≤30 days before randomization or plans to participate in any other study or study intervention during this study.
23. Has a recent history (within the last year) of drug or alcohol abuse or dependence.
24. Is pregnant or breastfeeding or plans to become pregnant or to breastfeed during the study.
25. Has a medical disorder, condition, or history thereof that in the opinion of the investigator would impair the participant’s ability to participate in or complete the study.
26. Is or has an immediate family member (eg, spouse, parent/legal guardian, sibling, or child) who is an investigational site or Sponsor staff directly involved with this study. |
1. Hipotensión arterial sintomática o TAS < 110 mmHg.
2. Historial previo de FEVI < 50%
3. Alergia o sensibilidad conocida al vericiguat o alguno de sus constituyentes o a cualquier otro estimulador de GCs
5. Amiloidosis o Sarcoidosis
6. Enfermedad cardiaca valvular primaria que requiera procedimiento quirúrgico o intervención o que haya requerido una intervención quirúrgica vascular o intervención en los 3 meses previos a la aleatorización
7. Cardiomiopatía hipertrófica
8. Miocarditis aguda o miocardiopatía de Takotsubo
9. Trasplante cardiaco previo
10. Miocardiopatía inducida por taquicardia y/o taquiarritmia no controlada
11. Síndrome coronario agudo (angina inestable, IMSEST, IAMCEST) que requieran CABG o PCI en los 3 meses previos a la aleatorización o esté indicada la revascularización en el momento de la aleatorización
12. Estenosis carotídea sintomática, AIT o accidente cerebrovascular en los 3 meses previos a la aleatorización
13. Historial de cardiopatía congénita reparada o no reparada (ej, defecto septal auricular o ventricular o patent ductus arteriosus) con lesiones residuales hemodinámicamente significativas en curso o historial de cardiopatías complejas (ej, tetralogía de Fallot, transposición de grandes arterias, enfermedad ventrículo único) con independencia del estado de reparación.
14. Endocarditis activa o pericarditis constrictiva
15. Niveles de TFG basado en la ecuación de CKD-EPI de < 15mL/min/1.73 m2 en los 30 días previos a la aleatorización o diálisis crónica. Para los participantes con múltiples resultados de TFG durante la selección, se utilizará el valor más reciente para determinar la elegibilidad en la visita de aleatorización.
16. Insuficiencia hepática grave tal como encefalopatía hepática; resultados anormales de laboratorio (ALT o AST ≥3 ULN o bilirrubina total ≥2 ULN) o ALBI grado 3. Los niveles de albúmina, ALT, AST y bilirrubina total obtenidos en los 30 días previos a la aleatorización pueden ser usados para el seguimiento de los resultados anormales de laboratorio o el cálculo del ALBI. Para los participantes con múltiples resultados de albúmina y/o bilirrubina total durante la selección, el valor más reciente de cada prueba será el utilizado para calcular la puntuación de ALBI.
17. Enfermedad maligna u otra condición no cardiaca que limite la esperanza de vida a < de 3 años.
18. Requerimiento continuo de oxígeno en domicilio debido a enfermedad pulmonar grave
19. Enfermedad pulmonar intersticial
20.Uso concomitante o previsión de uso de inhibidores de la PDE5 como vardenafilo, tadalafilo y sildenafilo durante el estudio.
21. Uso concomitante de un estimulador de la GCs como el riociguat o vericiguat
22.Participación en otro estudio clínico intervencional o ha sido tratado con otro producto en investigación en ≤ 30 días previos a la aleatorización o se planifica participación en otro estudio intervencional durante este estudio.
23. Historia reciente (en el año previo) o abuso o dependencia de alcohol o drogas.
24. Embarazada o en período de lactancia o planifica embarazo o lactancia durante el estudio
25. Alteración médica, condición o historial que en opinión del investigador pudiera perjudicar la capacidad del paciente para participar o completar el estudio
26. Ser miembro o tener un familiar directo (ej, esposo(a), familiar/representante legal, hermano (a) o hijos (as) ) en el Centro que esté relacionado directamente con el estudio |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate safety profile: All adverse drug reactions (ADR) |
| Evaluar el perfil de seguridad: Todas las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline (Visit 2 ) to end of study (Visit 4) |
| Desde la visita basal (visita 2) hasta el final del estudio (Visita 4) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| All cause mortality over the trial period; change in vital signs over the trial period compared to screening; change in laboratory assessments over the trial course compared to screening; number of heart failure related hospital admission over the trial period |
| Todas las causas de muerte durante el período del estudio; cambios en los signos vitales durante el período del estudio comparado con la selección; cambios en las pruebas de laboratorio durante el estudio comparadas con las selección; número de hospitalizaciones relacionadas con la insuficiencia cardíaca durante el período del estudio |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All visits |
| Todas las visitas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit last subject (LVLS) |
| Última visita del último sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
