| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent ovarian cancer positive for MAGE-A4 in human leukocyte antigen (HLA)-A2+ subjects |
| Cáncer de ovario recurrente positivo para MAGE-A4 en sujetos con antígeno leucocitario humano (HLA)-A2+ |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Recurrent ovarian cancer |
| Cáncer de ovario recurrente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the anti-tumor activity of genetically modified autologous T-cells (ADP-A2M4CD8) as
monotherapy and in combination with nivolumab in HLA-A*02 positive subjects with MAGE-A4 positive recurrent ovarian cancer |
Evaluar la actividad antitumoral de las células T autólogas modificadas genéticamente (ADP-A2M4CD8) como monoterapia y en combinación con
nivolumab en sujetos HLA-A*02 positivos con cáncer de ovario recurrente MAGE-A4 positivo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of genetically modified autologous T-cells (ADP-A2M4CD8) as monotherapy and in combination with nivolumab in HLA-A*02 positive subjects with MAGE-A4 positive recurrent ovarian cancer |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de las células T autólogas modificadas genéticamente (ADP-A2M4CD8) como monoterapia y en
combinación con nivolumab en sujetos HLA-A*02 positivos con cáncer de ovario recurrente MAGE-A4 positivo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject (or legally authorized representative) has voluntarily agreed to participate by giving written informed consent in accordance with International Council for Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines and applicable local regulations.
2. Subject (or legally authorized representative) has agreed to abide by all protocol-required procedures including study-related assessments and management by the treating institution for the duration of the study, including LTFU.
3. Subject is ≥ 18 and ≤ 75 years of age at the time the Pre-Screening informed consent form (ICF) is signed.
4. Subject has histologically confirmed diagnosis of high-grade serous or high-grade endometrioid recurrent ovarian carcinoma, including primary peritoneal and fallopian tube carcinoma.
5. Subject has measurable disease according to RECIST v1.1 prior to lymphodepletion. Measurable disease is not required prior to leukapheresis.
6. Subject has the following disease-specific prior therapy requirements:
a. The initial therapy must have included at least 3 cycles of a prior platinum and taxane based chemotherapy regimen for primary disease, possibly including intraperitoneal therapy, consolidation, or extended therapy (maintenance/consolidation).
b. Subjects may receive up to 4 prior regimens of combination or single agent systemic treatment for recurrent or metastatic disease, which may include investigational therapies unless discussed and agreed upon with the Sponsor or designee.
c. Subjects who have received only 1 line of platinum based therapy must have progressed between 93 and 183 days of completing platinum based therapy as a
part of front line treatment of ovarian cancer. Subjects who have progressed within 92 days of completing platinum based therapy in front line treatment are excluded.
d. Subjects who have received 2 or more lines of platinum based therapy must have progressed during or within 183 days of completing the latest platinum based therapy for treatment of recurrent ovarian cancer. The number of days (platinumfree interval) should be calculated from the date of the last administered dose of platinum therapy to the date of documentation of progression.
e. Subjects with a known BRCA mutation (germ line or somatic) must have received a poly adenosine diphosphate-ribose polymerase (PARP).
f. Subjects must have received bevacizumab.
7. Positive for HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03, or HLA-A*02:06 allele as determined by Adaptimmune-designated central laboratory testing. HLA-A*02 alleles having the same protein sequence in the peptide binding domains (P group) will also be included. Other HLA-A*02 alleles may be eligible after adjudication with the Sponsor.
8. MAGE-A4 expression, defined as ≥ 30% of tumor cells that are ≥ 2+ by IHC, should be documented at the pre-screening period based on either an archival specimen or a fresh biopsy. All samples must have been pathologically reviewed by an Adaptimmune designated central laboratory confirming expression.
9. Subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1.
10. Subject has left ventricular ejection fraction (LVEF) of ≥ 50% or the institutional lower limit of normal range, whichever is lower.
11. Subject is fit for leukapheresis, and adequate venous access can be established for the cell collection.
12. Subjects of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test AND must agree to use a highly effective method of contraception starting at the first
dose of chemotherapy and continue for at least 12 months or for 4 months after the gene-modified cells are no longer detected in the blood, or 6 months after the last dose of nivolumab, whichever is longer. Subjects of childbearing potential must also agree to refrain from egg donation, storage, or banking during these same time periods. |
1. El sujeto (o el representante legalmente autorizado) ha aceptado participar voluntariamente al dar su consentimiento informado por
escrito de acuerdo con las pautas de buenas prácticas clínicas (GCP) del Consejo Internacional de Armonización (ICH) y las reglamentaciones
locales aplicables.
2. El sujeto (o su representante legalmente autorizado) ha aceptado cumplir con todos los procedimientos requeridos por el protocolo,
incluidas las evaluaciones y gestión relacionadas con el estudio por parte de la institución de tratamiento durante la duración del estudio, incluida la LTFU.
3. El sujeto tiene ≥ 18 y ≤ 75 años de edad en el momento en que se firma el formulario de consentimiento informado (ICF) previo a la
selección.
4. El sujeto con diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma de ovario recurrente endometrioide o seroso de alto grado, incluido el
carcinoma primario peritoneal y de las trompas de Falopio.
5. El sujeto tiene una enfermedad medible de acuerdo con RECIST v1.1 antes de la depleción de linfocitos. No se requiere enfermedad medible
antes de la leucoféresis.
6. El sujeto tiene los siguientes requisitos de terapia previa específicos de la enfermedad:
a.La terapia inicial debe haber incluido al menos 3 ciclos de un régimen previo de quimioterapia basado en platino y taxanos para la enfermedad
primaria, que posiblemente incluya terapia intraperitoneal, consolidación o terapia extendida (mantenimiento/consolidación).
b. Los sujetos pueden recibir hasta 4 regímenes previos de tratamiento sistémico combinado o de agente único para la enfermedad metastásica
o recurrente, que pueden incluir terapias en investigación a menos que se discuta y acuerde con el sponsor o la persona designada.
c. Los sujetos que hayan recibido solo 1 línea de terapia basada en platino deben haber progresado entre 93 y 183 días después de
completar la terapia basada en platino como parte del tratamiento de primera línea del cáncer de ovario. Se excluyen los sujetos que han
progresado dentro de los 92 días posteriores a la finalización de la terapia basada en platino en el tratamiento de primera línea.
d. Los sujetos que hayan recibido 2 o más líneas de terapia basada en platino deben haber progresado durante o dentro de los 183 días
posteriores a la finalización de la última terapia basada en platino para el tratamiento del cáncer de ovario recurrente. El número de días
(intervalo libre de platino) debe calcularse desde la fecha de la última dosis administrada de la terapia con platino hasta la fecha de
documentación de la progresión.
e. Los sujetos con una mutación BRCA conocida (línea germinal o somática) deben haber recibido una poliadenosina difosfato-ribosa
polimerasa (PARP).
f. Los sujetos deben haber recibido bevacizumab.
7. Positivo para el alelo HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03 o HLA-A*02:06 según lo determinen las pruebas de laboratorio central
designadas por Adaptimmune. También se incluirán los alelos HLA-A*02 que tengan la misma secuencia proteica en los dominios de unión al
péptido (grupo P). Otros alelos HLA-A*02 pueden ser elegibles después de la adjudicación con el Patrocinador.
8. La expresión de MAGE-A4, definida como ≥ 30 % de las células tumorales que son ≥ 2+ por IHC, debe documentarse en el período de
preselección en función de una muestra de archivo o una biopsia reciente. Todas las muestras deben haber sido revisadas
patológicamente por un laboratorio central designado por Adaptimmune que confirme la expresión.
9. El sujeto tiene un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
10. El sujeto tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de ≥ 50 % o el límite inferior institucional del rango normal, el
que sea más bajo.
11. El sujeto es apto para la leucoaféresis y se puede establecer un acceso venoso adecuado para la recolección de células.
12. Los sujetos en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa y deben aceptar usar un método anticonceptivo
altamente eficaz a partir de la primera dosis de quimioterapia y continuar durante al menos 12 meses o durante 4 meses después de las
células modificadas genéticamente, ya no se detectan en la sangre, o 6 meses después de la última dosis de nivolumab, lo que sea más largo.
Los sujetos en edad fértil también deben aceptar abstenerse de donar, almacenar o depositar óvulos durante estos mismos períodos de tiempo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject meeting any of the following criteria is not eligible for participation in the study:
1. Positive for HLA-A*02:05 in either allele as determined by Adaptimmune-designated central laboratory. HLA-A*02 alleles having the same protein sequence as HLA-A*02:05 in the peptide binding domains (P groups) will also be excluded. Other alleles may be exclusionary after adjudication with the Sponsor.
2. Subject has received or plans to receive the following therapy/treatment prior to leukapheresis or lymphodepleting chemotherapy, unless stopped according to the washout requirements:
Note: The washout periods are provided as a guideline in the table below. Minor modifications to washout periods, if assessed as not clinically significant by the site study Investigator or designee, may be acceptable after discussing with the Sponsor Study Physician.
(for full details please refer to section 5.3 of the study protocol (Exclusion Criteria 2. )
3. Toxicity from previous anti-cancer therapy that has not recovered to Grade ≤ 1 or baseline prior to enrollment (except for nonclinically significant toxicities, e.g., alopecia and vitiligo). Subjects with Grade 2 toxicities that are deemed stable or irreversible (e.g., peripheral neuropathy) can be enrolled.
4. Subject has a history of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to fludarabine, cyclophosphamide, or other agents used in the study.
5. Subject has an active autoimmune or immune-mediated disease that has not yet resolved. Subjects with immune-mediated AEs secondary to treatment with immunotherapy that resolve to Grade ≤ 1 off steroids are permitted. Subjects with hypothyroidism, type I diabetes, adrenal insufficiency, or pituitary insufficiency that are stable on replacement therapy are eligible. Subjects with disorders such as asthma, vitiligo, psoriasis, or atopic dermatitis that are well controlled without requiring systemic immunosuppression are also eligible. Other stable immune conditions that do not require prednisone > 20 mg/day (or its equivalent for other corticosteroid agents) may be acceptable with the agreement of the Sponsor.
6. Subject had major surgery within 4 weeks prior to lymphodepletion; subjects should have been fully recovere from any surgical-related toxicities. Surgical-related toxicities which are not clinically significant per Investigator assessment may be acceptable after discussion and agreement with Study Physician.
7. Leptomeningeal disease, carcinomatous meningitis, or symptomatic central nervous system (CNS) metastases. Subjects with prior history of symptomatic CNS metastases must have received treatment (i.e., SRS, WBRT, or surgery) and be neurologically stable for at least 1 month, not requiring anti-seizure medications, and off of steroids for at least 14 days prior to leukapheresis and lymphodepletion. Subjects who have asymptomatic CNS metastases without associated edema, shift, or requirement for steroids or antiseizure medications are eligible. If such a subject receives SRS or WBRT, a minimum period of 2 weeks needs to lapse between the therapy and lymphodepletion. Prophylactic anti-seizure medication is allowed.
8. Subject has any other prior malignancy that is not considered by the Investigator to be in complete remission. Resectable squamous or basal cell carcinoma of the skin is acceptable. Prior malignancies that have been surgically resected and show no evidence of disease are acceptable.
9. Clinically significant cardiovascular disease including, but not limited to, any of the following:
a. Electrocardiogram (ECG) showing clinically significant abnormality at Screening
b. Uncontrolled clinically significant arrhythmias
c. Known family history or congenital history of prolonged QT syndrome or history of torsades de pointes
d. Uncontrolled hypertension despite optimal medical therapy
e. Acute coronary syndrome (angina or myocardial infarction) in the last 6 months
f. Clinically significant cardiac disease defined by congestive heart failure New York Heart Association Class 3 and 4
g. History of stroke, CNS bleeding, transient ischemic attack, or reversible ischemic neurological deficit within the last 6 months |
Un sujeto que cumpla cualquiera de los siguientes criterios no es elegible para participar en el estudio:
1. Positivo para HLA-A*02:05 en cualquiera de los alelos según lo determine el laboratorio central designado por Adaptimmune. También
se excluirán los alelos HLA-A*02 que tengan la misma secuencia proteica que HLA-A*02:05 en los dominios de unión a péptidos (grupos P). Otros
alelos pueden ser excluyentes después de la adjudicación con el Patrocinador.
2. El sujeto ha recibido o planea recibir la siguiente terapia/tratamiento antes de la leucoaféresis o la quimioterapia de eliminación de linfocitos,
a menos que se interrumpa de acuerdo con los requisitos de lavado: Nota: Los períodos de lavado se proporcionan como guía en la siguiente
tabla. Las modificaciones menores a los períodos de lavado, si el investigador del estudio del sitio o la persona designada no las considera
clínicamente significativas, pueden ser aceptables después de discutirlo con el médico del estudio patrocinador.
(Para obtener detalles completos, consulte la sección 5.3 del protocolo
del estudio (Criterios de exclusión 2).
3. Toxicidad de una terapia anticancerígena anterior que no se haya recuperado a un Grado ≤ 1 o al valor inicial antes de la inscripción
(excepto las toxicidades clínicamente no significativas, p. ej., alopecia y vitíligo). Se pueden inscribir sujetos con toxicidades de grado 2 que se
consideren estables o irreversibles (p. ej., neuropatía periférica).
4. El sujeto tiene antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la fludarabina,
la ciclofosfamida u otros agentes utilizados en el estudio.
5. El sujeto tiene una enfermedad autoinmune o inmunomediada activa que aún no se ha resuelto. Se permiten sujetos con AA inmunomediados secundarios al tratamiento con inmunoterapia que se resuelven en Grado ≤ 1 sin esteroides. Los sujetos con hipotiroidismo, diabetes tipo I, insuficiencia suprarrenal o insuficiencia pituitaria que están estables con la terapia de reemplazo son elegibles. También son elegibles los sujetos con trastornos como asma, vitíligo, psoriasis o dermatitis atópica que estén bien controlados sin requerir inmunosupresión sistémica. Otras g/día (o su equivalente para otros agentes corticosteroides) pueden ser aceptables con el acuerdo del Patrocinador.
6. El sujeto se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la depleción de linfocitos; los sujetos deberían haberse
recuperado completamente de cualquier toxicidad relacionada con la cirugía. Las toxicidades relacionadas con la cirugía que no sean
clínicamente significativas según la evaluación del investigador pueden ser aceptables después de discutir y acordar con el médico del estudio.
7. Enfermedad leptomeníngea, meningitis carcinomatosa o metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC). Los sujetos con
antecedentes de metástasis sintomáticas del SNC deben haber recibido tratamiento (es decir, SRS, WBRT o cirugía) y estar neurológicamente
estables durante al menos 1 mes, no requerir medicamentos anticonvulsivos y sin esteroides durante al menos 14 días antes de
leucoféresis y linfodepleción. Los sujetos que tienen metástasis del SNC asintomáticas sin edema asociado, cambio o necesidad de esteroides o
medicamentos anticonvulsivos son elegibles. Si dicho sujeto recibe SRS o WBRT, debe transcurrir un período mínimo de 2 semanas entre la terapia y el agotamiento de los linfocitos. Se permite la medicación anticonvulsiva profiláctica.
8. El sujeto tiene cualquier otro tumor maligno previo que el investigador no considere que esté en remisión completa. El carcinoma de células
basales o escamoso resecable de la piel es aceptable. Se aceptan tumores malignos previos que hayan sido extirpados quirúrgicamente y
no muestren evidencia de enfermedad.
9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:
a. Electrocardiograma (ECG) que muestra anomalías clínicamente significativas en la selección
b. Arritmias clínicamente significativas no controladas
c. Antecedentes familiares conocidos o antecedentes congénitos de síndrome de QT prolongado o antecedentes de torsades de pointes
d. Hipertensión no controlada a pesar del tratamiento médico óptimo
e. Síndrome coronario agudo (angina o infarto de miocardio) en los últimos 6 meses
f. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa definida por insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 y 4 de la New York HeartAssociation
g. Antecedentes de accidente cerebrovascular, hemorragia del SNC, ataque isquémico transitorio o déficit neurológico isquémico reversible
en los últimos 6 meses. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint for efficacy is OR defined as complete response(CR) or partial response (PR) according to RECIST v1.1 by IRAC, from T-cell infusion until documented disease progression. Both CR and PR must be confirmed by repeat assessments performed no less than 4 weeks after the criteria of response are first met. |
El criterio de valoración principal para la eficacia es OR definido como respuesta completa (RC) o respuesta parcial (PR) según RECIST v1.1 por
IRAC, desde la infusión de células T hasta la progresión documentada de la enfermedad. Tanto CR como PR deben confirmarse mediante
evaluaciones repetidas realizadas no menos de 4 semanas después de que se cumplan por primera vez los criterios de respuesta. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Both CR and PR must be confirmed by repeat assessments performed no less than 4 weeks after the criteria of response are first met. |
Tanto CR como PR deben confirmarse mediante evaluaciones repetidas realizadas no menos de 4 semanas después de que se cumplan por
primera vez los criterios de respuesta. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• AEs, including SAEs
• Incidence, severity, and duration of the adverse events of special interest (AESIs)
• Replication competent lentivirus (RCL)
• T-cell clonality and insertional oncogenesis (IO) |
• AEs, incluidos los SAEs
• Incidencia, gravedad y duración de los eventos adversos de especial
interés (AESIs)
• Lentivirus con capacidad de replicación (RCL)
• Clonación de células T y oncogénesis de inserción (IO) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis will occur once all the subjects have either completed the Interventional Phase or completed up to 40 weeks follow-up post-T-cell infusion. At this time, all safety and secondary efficacy endpoints will be summarized to provide supportive evidence for the primary assessment. |
El análisis primario ocurrirá una vez que todos los sujetos hayan completado la fase de intervención o hayan completado hasta 40 semanas de seguimiento posterior a la infusión de células T. En este momento, se resumirán todos los criterios de valoración de seguridad y
eficacia secundarios para proporcionar evidencia de apoyo para la evaluación primaria. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will be considered complete once all subjects complete 15 years of follow-up, die, or withdraw early from the study, whichever comes first.
(chapter 4.6 of the study protocol, version 1.0) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 17 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 17 |
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