| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Mitochondrial Disease (PMD) |
| Primäre Mitochondriale Erkrankung (PMD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Genetic disease called "Primary Mitochondrial Disease (PMD)" with myopathy and/or cardiomyopathy and inflammation |
| Genetische Erkrankung, genannt "Primäre mitochondriale Erkrankung (PMD)", mit Myopathie und/oder Kardiomyopathie und Entzündung |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To determine the responder rate of patients with a between phase difference in GDF-15 of at least 20% decrease after 12 weeks of treatment.
- To assess safety and tolerability of OMT-28 at 24 mg |
• Bestimmung der Responder-Rate von Patienten, deren GDF-15-Wert
zwischen den Phasen um mindestens 20 % abnimmt nach 12 Wochen
Behandlung.
• Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von OMT-28 bei 24 mg |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine the responder rate of patients with a between phase difference in GDF-15 of at least 20 % decrease after 24 weeks of treatment.
- To evaluate and compare the change in GDF-15 before and after the administration of OMT-28.
- To assess the pharmacokinetics (PK) of OMT-28 administered once daily in patients with PMD. |
• Bestimmung der Responder-Rate von Patienten, deren GDF-15-Wert
zwischen den Phasen um mindestens 20 % abnimmt nach 24 Wochen
Behandlung.
• Bewertung und Vergleich der Veränderung von GDF-15 vor und nach der Verabreichung von OMT-28.
• Bewertung der Pharmakokinetik (PK) von OMT-28 bei einmal täglicher Gabe bei Patienten mit PMD |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Any gender, age 18 to 60 years
2. Documented mutation resulting in mitochondrial disease: mitochondrial tRNA point mutations, including m3243A>G, m8344A>G, and single mtDNA deletions
3. Diagnosis of Cardiomyopathy defined as LV hypertrophy and/or LVEF<50% and/or late gadolinium enhancement on cardiac MRI and/or Myopathy as defined by the International Workshop: Outcome measures and clinical trial readiness in primary mitochondrial myopathies in children and adult (Mancuso et al. 2017)
4. GDF-15 between 1,200 to 10,000 pg/mL measured at screening
5. Ability to perform the exercise tests
6. Willing and able to provide a signed Informed Consent, as well as written documentation in accordance with country and local privacy requirements, e.g., written data protection consent
7. Able and willing to comply with the requirements of this study protocol
8. Both female patients, as well as, female partners of male patients who are of child- bearing potential must be willing to not become pregnant for the complete duration of the study (30 days after the last dose of study medication). |
1. Jedes Geschlecht, Alter 18 bis 60 Jahre
2. Dokumentierte Mutation, die zu einer mitochondrialen Erkrankung führt: mitochondriale tRNA-Punktmutationen, einschließlich m3243A>G, m8344A>G, und einzelne mtDNA-Deletionen
3. Diagnose von Kardiomyopathie definiert als LV Hypertrophie
und/oder LVEF<50% und/oder „spätes Gadolinium-
Enhancement“ im kardialen MRT und/oder Myopathie gemäß
den Definitionen des Internationalen Workshops: Outcome
measures and clinical trial readiness in primary mitochondrial
myopathies in children and adult (Mancuso et al. 2017)
4. GDF-15 zwischen 1.200 ng/L und 10.000 ng/L beim Screening
5. Fähigkeit zur Durchführung der Belastungstests
6. Bereit und in der Lage, eine unterzeichnete Einwilligungserklärung sowie eine schriftliche Dokumentation gemäß den länderspezifischen und lokalen Datenschutzbestimmungen vorzulegen, z. B. eine schriftliche Einwilligung zum Datenschutz
7. Bereit und in der Lage, die Anforderungen dieses Studienprotokolls zu erfüllen
8. Sowohl weibliche Patienten als auch weibliche Partner von männlichen Patienten, die im gebärfähigen Alter sind, müssen bereit sein, während der gesamten Dauer der Studie (30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments) nicht schwanger zu werden. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant, breastfeeding, or unwilling to practice birth control during participation in the study
2. Presence of a condition or abnormality that in the opinion of the Investigator would compromise the safety of the patient or the quality of the data
3. Subjects with a history of cancer in the last 5 years
4. Hypertension defined as systolic BP >160 mmHg or diastolic BP >100 mmHg at screening
5. Uncontrolled Diabetes mellitus according to investigator’s assessment
6. Stroke-like episodes or seizures occurred within last 6 months
7. Motoric abnormalities other than related to the mitochondrial disease interfering with the outcome parameters
8. History or evidence of active tuberculosis (TB) infection, any co-disease with inflammatory condition (e.g. Inflammatory Bowel Disease (IBD) etc.)
9. Patients with a positive hepatitis panel and/or positive immunodeficiency virus test at screening
10. Regular use of steroid, non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), or colchicine within 30 days before screening
11. Chronic use of Metformin
12. Use of fish oil / omega-3 fatty acid supplements within 2 weeks before screening
13. Drinking more than 9 standard cups of alcohol per week and/or more than 3 standard cups of alcohol per occasion
14. Positive drug and alcohol screen (including opiates, methadone, cocaine, amphetamines [including ecstasy], cannabinoids, barbiturates, benzodiazepines)
15. Any significant hepatic disease (defined as the presence of at least one of the following: AST, ALT, GGT, total bilirubin, or alkaline phosphatase >3x upper limit normal)
16. Receiving any investigational therapy or any approved therapy for investigational use within 30 days or 5 half-lives prior to screening (whichever is longer)
17. Received any vaccines (including the booster vaccination for Covid-19) within two weeks prior to Visit 1
18. Females of childbearing potential (those who are not surgically sterilized or post- menopausal for at least 1 year) are excluded from participation in the study unless they agree to use adequate contraception as described in Appendix 11.4 of the protocol
19. Males (including sterilized subjects) and whose female partners have child-bearing potential, must agree to use male contraception (condoms) during the period from the time of signing the informed consent form (ICF) through 30 days after the last dose of study drug. They must agree to immediately inform the investigator if his partner becomes pregnant during the study.
20. Subjects who have previously been exposed to OMT-28, whether responder or nonresponder
21. Any use of statins (HMG-CoA reductase inhibitors)
22. Use of quinine, tacrolimus, mycophenolate mofetil, ciclosporin, serotine receptortype 1 agonist, penicillin G, penicillamine (d-penicillamine), nicotinic acid (niacin), colchicine, isotretinoin, and amiodarone, PPAR activators, AMPK activators, Sirtuin activators, Steroids, COX-inhibitors |
1. Schwangere, Stillende oder Personen, die nicht bereit sind, während der Teilnahme an der Studie zu verhüten
2. Vorhandensein eines Zustands oder einer Anomalie, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Patienten oder die Qualität der Daten gefährden würde
3. Probanden, bei denen in den letzten 5 Jahren eine Krebserkrankung aufgetreten ist
4. Bluthochdruck definiert als systolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg bei der Untersuchung
5. Unkontrollierter Diabetes mellitus nach Einschätzung des Prüfarztes
6. Schlaganfall-ähnliche Episoden oder Krampfanfälle innerhalb der letzten 6 Monate
7. Motorische Anomalien, die nicht mit der mitochondrialen Erkrankung zusammenhängen und die klinischen Tests beeinträchtigen
8. Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven Tuberkuloseinfektion (TB), einer Begleiterkrankung mit entzündlichen Zuständen (z.B. entzündliche Darmerkrankung (IBD) usw.)
9. Patienten mit positivem Hepatitis-Panel und/oder positivem Immunschwächevirus-Test beim Screening
10. Regelmäßige Einnahme von Steroiden, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAID) oder Colchicin innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening
11. Regelmäßige Einnahme von Metformin
12. Einnahme von Fischöl/Omega-3-Fettsäure-Präparaten innerhalb von 2 Wochen for dem Screening
13. Trinken von mehr als 9 Standardtassen Alkohol pro Woche und/oder mehr als 3 Standardtassen Alkohol pro Gelegenheit
14. Positiver Drogen- und Alkoholtest (einschließlich Opiate, Methadon, Kokain, Amphetamine [einschließlich Ecstasy], Cannabinoide, Barbiturate, Benzodiazepine)
15. Jede signifikante Lebererkrankung (definiert als das Vorhandensein von mindestens einem der folgenden Werte: AST, ALT, GGT, Gesamtbilirubin oder alkalische Phosphatase >3x normaler Obergrenze)
16. Erhalt eines Prüfmedikaments oder eines zugelassenen Medikaments für Prüfzwecke innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor dem Screening (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
17. Erhalt von Impfstoffen (einschließlich der Auffrischungsimpfung für Covid-19) innerhalb von zwei Wochen vor Visite 1
18. Frauen im gebärfähigen Alter (die nicht chirurgisch sterilisiert oder seit mindestens einem Jahr postmenopausal sind) sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, es sei denn, sie verpflichten sich zu einer angemessenen Empfängnisverhütung, wie in Anhang 11.4 des Protokolls beschrieben
19. Männer (einschließlich sterilisierter Probanden) und deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich verpflichten, während des Zeitraums von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments männliche Verhütungsmittel (Kondome) zu verwenden. Sie müssen sich verpflichten, den Prüfarzt unverzüglich zu informieren, wenn ihre Partnerin während der Studie schwanger wird.
20. Probanden, die zuvor mit OMT-28 behandelt wurden, unabhängig davon, ob sie darauf ansprechen oder nicht
21. Jegliche Verwendung von Statinen (HMG-CoA-Reduktase-Hemmern)
22. Verwendung von Chinin, Tacrolimus, Mycophenolatmofetil, Ciclosporin, Serotinrezeptor-Typ 1-Agonisten, Penicillin G, Penicillamin (d-Penicillamin), Nikotinsäure (Niacin), Colchicin, Isotretinoin und Amiodaron, PPAR-Aktivatoren, AMPK-Aktivatoren, Sirtuin-Aktivatoren, Steroide, COX-Inhibitoren |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint:
• Number of patients (responder rate) with a between phase difference in GDF-15 of at least 20% decrease after 12 weeks of treatment.
Primary Safety Endpoints:
• Incidence, severity, seriousness, reported causality, and duration of TEAEs, clinically significant changes in safety laboratory, vital signs, and 12-lead ECG |
Primärer Wirksamkeits-Endpunkt:
• Anzahl der Patienten (Responder-Rate), bei denen der GDF-15-Wert
zwischen den Phasen um mindestens 20 % gesunken ist nach 12
Wochen Behandlung.
Primärer Sicherheits-Endpunkt:
• Inzidenz, Schwere, Schweregrad, berichtete Kausalität und Dauer von TEAEs, klinisch signifikante Veränderungen im Sicherheitslabor, Vitalparametern und 12-Kanal-EKG |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Visit 1 Screening
Visit 2 Baseline/Start of Treatment
Visit 3
Visit 4
Visit 5 End of Treatment
Visit 6 Follow-up Visit |
Studienvisite 1 Screening
Studienvisite 2 Zustand kurz vor der Behandlung/Behandlungsbeginn
Studienvisite 3
Studienvisite 4
Studienvisite 5 Behandlungsende
Studienvisite 6 Nachsorge Visite |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints:
• GDF-15 during evaluation phases, change in GDF-15 during evaluations phases and comparison of GDF-15 between evaluation phases.
• Number of patients (responder rate) with a between phase difference in GDF-15 of at least 20% decrease after 24 weeks of treatment.
Secondary Pharmacokinetic Endpoints:
• Trough plasma concentrations (Ctrough) of OMT-28 at Visit 2 to Visit 5.
• Plasma concentration of OMT-28 approximately at Cmax and one further timepoint after single dose (Visit 2) and at steady state (Visit 4). |
Sekundärer Wirksamkeits-Endpunkt:
• GDF-15 während der Evaluierungs-Phasen, Veränderung von GDF-15 während der Evaluierungs-Phasen und Vergleich von GDF-15 zwischen den Evaluierungs-Phasen.
• Anzahl der Patienten (Responder-Rate) mit einer Abnahme der GDF-15-Werte zwischen den Phasen um mindestens 20 % nach 24 Wochen Behandlung
Sekundärer Pharmakokinetischer-Endpunkt:
• Basale Plasma-Konzentration (Ctrough) von OMT-28 bei Visite 2 bis Visite 5.
• Plasma-Konzentration von OMT-28 bei näherungsweise Cmax und bei einem weiteren Zeitpunkt nach Einmalgabe (Visite 2) und im Gleichgewicht (Visite 4) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Visit 1 Screening
Visit 2 Baseline/Start of Treatment
Visit 3
Visit 4
Visit 5 End of Treatment
Visit 6 Follow-up Visit |
Studienvisite 1 Screening
Studienvisite 2 Zustand kurz vor der Behandlung/Behandlungsbeginn
Studienvisite 3
Studienvisite 4
Studienvisite 5 Behandlungsende
Studienvisite 6 Nachsorge Visite |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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