| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-neg/low metastatic breast cancer |
| Cáncer de mama metastásico negativo para HER2/con expresión baja de HER2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic breast cancer |
| Cáncer de mama metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006202 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
DOSE OPTIMIZATION LEAD-IN:
-To evaluate the safety and tolerability of 90 mg efti combined with paclitaxel, compared to 30 mg.
-To define the optimal biological dose (OBD) of efti in combination with weekly paclitaxel for Phase 3 part of the trial.
PHASE 3:
-To demonstrate that OS is superior in patients treated with efti combined with weekly paclitaxel compared to weekly paclitaxel plus placebo. |
PREINCLUSIÓN PARA LA OPTIMIZACIÓN DE LA DOSIS:
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de 90 mg de efti en combinación con paclitaxel, en comparación con 30 mg.
- Definir la dosis biológica óptima (DBO) de efti en combinación con paclitaxel semanal para la parte de fase III del ensayo.
FASE III:
- Demostrar que la SG es superior en los pacientes tratados con efti combinado con paclitaxel semanal en comparación con paclitaxel semanal más placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
DOSE OPTIMIZATION LEAD-IN
-To evaluate antitumor activity Objective response rate (ORR) by RECIST 1.1; Progression free survival (PFS) and OS of 30 and 90 mg efti in combination with weekly paclitaxel;
-To describe changes from baseline in health-related quality of life (QoL) assessments in patients treated with 30 and 90 mg efti in combination with weekly paclitaxel;
-To characterize pharmacokinetic profile of efti at 30 and 90 mg.
PHASE 3
-To evaluate PFS, based on RECIST, v1.1 in patients treated with efti combined with weekly paclitaxel compared to weekly paclitaxel plus placebo;
-To evaluate ORR based on RECIST v1.1 in patients treated with efti combined with weekly paclitaxel compared to weekly paclitaxel plus placebo;
-To examine safety and tolerability of efti in combination with weekly paclitaxel compared to weekly paclitaxel plus placebo. |
PREINCLUSIÓN PARA LA OPTIMIZACIÓN DE LA DOSIS:
- Evaluar la actividad antitumoral (TRO según los RECIST 1.1; SSP y SG) de 30 y 90 mg de efti en combinación con paclitaxel semanal.
- Describir los cambios desde el inicio en las evaluaciones de la calidad de vida (CdV) relacionada con la salud en pacientes tratados con 30 y 90 mg de efti en combinación con paclitaxel semanal.
- Caracterizar el perfil farmacocinético de efti a 30 y 90 mg.
FASE III:
- Evaluar la SSP, según los RECIST 1.1, en pacientes tratados con efti combinado con paclitaxel semanal en comparación con paclitaxel semanal más placebo.
- Evaluar la TRO basada en los RECIST 1.1 en pacientes tratados con efti combinado con paclitaxel semanal en comparación con paclitaxel semanal más placebo.
- Examinar la seguridad y la tolerabilidad de efti en combinación con paclitaxel semanal en comparación con paclitaxel semanal más placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able to give written informed consent and to comply with the protocol. Signed and dated informed consent must be obtained prior to any protocol related procedure.
2. Metastatic HR+ (estrogen receptor positive and/or progesterone receptor positive) or hormone receptor negative (HR-), and HER2-neg/low breast adenocarcinoma, histologically proven by biopsy on the last available tumor tissue (primary tumor and/or a metastasis; metastasis preferred).
3. Patients with HR+ MBC who progressed on or after ≥1 line of endocrine based therapy and are indicated to receive chemotherapy for metastatic disease. Meeting any of below conditions:
a. Primary endocrine resistance: recurrence/relapse ≤2 years after the start of adjuvant endocrine therapy for early breast cancer, or progression within 6 months of 1st line endocrine based therapy for metastatic breast cancer.
b. Secondary endocrine resistance: recurrence/relapse >2 years after starting adjuvant endocrine based therapy, recurrence/relapse <12 months of finishing adjuvant endocrine based therapy or progression after >6 months of endocrine based therapy for metastatic breast cancer.
4. Patients with TNBC who are indicated to receive paclitaxel chemotherapy without anti-PD-1/PD-L1 therapy in the 1st line setting for metastatic disease.
5. Dose optimization lead-in: Female of age 18 years-of-age or older. Phase 3: Female or male of age 18 years-of-age or older.
6. All patients of childbearing potential must have a negative highly sensitive pregnancy test at screening and agree to use a highly effective method for contraception according to the EU Clinical Trial Facilitation Group guidance from time of trial entry until at least 6 months after the last administration of the trial drug. The partners of patients with childbearing potential must also apply contraceptive methods. Patients who are either:
a. Postmenopausal (≥60 years of age, or <60 years of age and amenorrhoeic for 12 months in the absence of chemotherapy, tamoxifen, toremifene, or ovarian suppression with follicle-stimulating hormone (FSH) above 40 U/L and estradiol below 30 ng/L; or if taking tamoxifen or toremifene, and age <60 years, then FSH and estradiol in the postmenopausal range), permanently sterilized (e.g., bilateral tubal occlusion, hysterectomy),
b. Incapable of pregnancy are not considered to be of childbearing potential.
7. Dose optimization lead-in only: evidence of measurable disease as defined by RECIST 1.1.
8. ECOG performance status 0-1.
9. Expected survival longer than three months.
10. Resolution of toxicity of prior therapy to grade <2 (except for transaminases in the presence of liver metastases and for alopecia where grade 2 is allowed).
11. Patients who are HBsAg positive are eligible if they have received HBV antiviral therapy for at least 4 weeks and have undetectable HBV viral load prior to randomization.
12. Patients with a history of HCV infection are eligible if HCV viral load is undetectable at screening.
13. HIV infected patients must be on antiretroviral therapy and have a well-controlled HIV infection/disease defined as:
a. Patients on ART must have a CD4+ T-cell count >350 cells/mm3 at time of screening.
b. Patients on ART must have achieved and maintained virologic suppression defined as confirmed HIV RNA level below 50 copies/mL or the lower limit of qualification (below the limit of detection) using the locally available assay at the time of screening and for at least 12 weeks prior to screening.
c. Patients on ART must have been on a stable regimen, without changes in drugs or dose modification, for at least 4 weeks prior to cycle 1 day 1.
14. Laboratory criteria:
a. Total white cell count ≥3 x 109/L
b. Platelet count ≥100 x 109/L
c. Hemoglobin ≥9 g/dL or 5.58 mmol/L
d. Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥1.5 x 109/L
e. Serum creatinine clearance by CKD-EPI >30 mL/min
f. Total bilirubin ≤20 µmol/L, except for familial cholemia (Gilbert’s disease)
g. Serum ASAT and ALAT ≤3 times ULN or ≤5 times ULN if liver metastases are present.
Please refer to the protocol for the full inclusion criteria with notes. |
1. Ser capaz de dar el consentimiento informado por escrito y de cumplir con el protocolo. Debe obtenerse el consentimiento informado firmado y fechado antes de llevar a cabo cualquier procedimiento relacionado con el protocolo
2. Tener adenocarcinoma de mama metastásico HR+ (positivo para el receptor de estrógenos o positivo para el receptor de progesterona) o negativo para el receptor hormonal (HR-), y adenocarcinoma de mama HER2 neg./con expresión baja de HER2, demostrados histológicamente mediante biopsia en el último tejido tumoral disponible (tumor primario o una metástasis; se prefiere la metástasis)
3. Ser pacientes con CMM HR+ que hayan experimentado progresión durante o después de ≥1 línea de tratamiento endocrino y a los que se les haya indicado que deben recibir quimioterapia para la enfermedad metastásica. Cumplir cualquiera de las siguientes condiciones:
a. Tener resistencia endocrina principal: recurrencia/recidiva ≤2 años después del inicio del tratamiento endocrino adyuvante para el cáncer de mama incipiente o progresión en los 6 meses posteriores al tratamiento endocrino de 1.a línea para el cáncer de mama metastásico
b. Tener resistencia hormonal secundaria: recurrencia/recidiva >2 años después de iniciar el tratamiento endocrino adyuvante, recurrencia/recidiva <12 meses después de finalizar el tratamiento endocrino adyuvante o progresión después de >6 meses de tratamiento endocrino para el cáncer de mama metastásico
4. Ser pacientes con CMTN a los que se les ha indicado recibir quimioterapia con paclitaxel sin tratamiento anti-PD-1/PD-L1 en el contexto de la 1.a línea para la enfermedad metastásica.
5. Preinclusión para la optimización de la dosis: ser una mujer de 18 años de edad o mayor.
Fase III: ser un hombre o una mujer de 18 años de edad o mayor
6. Todas las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo altamente sensible en la selección y aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz de acuerdo con las directrices del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos de la UE desde el momento de la entrada en el ensayo hasta al menos 6 meses después de la última administración del fármaco del ensayo. Las parejas de las pacientes en edad fértil también deben utilizar métodos anticonceptivos. Las pacientes:
a. Que sean posmenopáusicas (que tengan ≥60 años de edad o <60 años de edad y hayan sufrido amenorrea durante 12 meses en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica con hormona foliculoestimulante [FSH] superior a 40 U/l y estradiol inferior a 30 ng/l o, si toman tamoxifeno o toremifeno y tienen <60 años, y luego FSH y estradiol dentro del intervalo posmenopáusico), estén esterilizadas de manera permanente (p. ej., oclusión tubárica bilateral, histerectomía),
b. Que no puedan quedarse embarazadas no se considerarán en edad fértil
7. Solo en la preinclusión para la optimización de la dosis: tener indicios de enfermedad medible según lo definido por los RECIST 1.1.
8. Tener un estado general según el ECOG de 0-1
9. Tener una supervivencia prevista de más de tres meses
10. Resolución de la toxicidad del tratamiento anterior a grado <2 (excepto las transaminasas en presencia de metástasis hepáticas y la alopecia, donde se permite grado 2)
11. Los pacientes con resultado positivo para HBsAg serán aptos para participar si han recibido tratamiento antivírico contra el VHB durante al menos 4 semanas y presentan una concentración vírica de VHB indetectable antes de la aleatorización
12. Los pacientes con antecedentes de infección por el VHC serán aptos si la concentración vírica del VHC es indetectable en la selección
13. Los pacientes infectados por el VIH deben estar recibiendo tratamiento antirretroviral y presentar una infección/enfermedad por VIH bien controlada definida de la siguiente manera:
a. Los pacientes que reciben TAR deberán presentar un recuento de linfocitos T CD4+ >350 células/mm3 en el momento de la selección
b. Los pacientes que reciben TAR deberán haber alcanzado y mantenido la supresión virológica definida como un nivel confirmado de ARN del VIH inferior a 50 copias/ml o el límite inferior de la cualificación (por debajo del límite de detección) mediante el análisis disponible a nivel local en el momento de la selección y durante al menos 12 semanas antes de la selección
c. Los pacientes en TAR deberán haber seguido una pauta estable, sin cambios en los fármacos ni modificaciones de la dosis, durante al menos 4 semanas antes del día 1 del ciclo 1
Consulte el protocolo para ver los criterios de inclusión completos con notas |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior chemotherapy for metastatic breast adenocarcinoma.
2. Patients with HR+ MBC who have received <1 line of ET based therapy in the metastatic setting.
3. Patients with HR+ MBC who are not primary or secondary resistant to ET-based therapy and would be candidates to ET based therapy as per applicable treatment guidelines.
4. TNBC patients who are candidates for PD-1/PD-L1 therapy in combination with chemotherapy.
5. Disease-free interval of less than twelve months from the last dose of adjuvant chemotherapy.
6. Prior high-dose chemotherapy requiring hematopoietic stem cell rescue.
7. Inflammatory breast cancer at the time of screening.
8. Systemic chemotherapy, radiation therapy or any other investigational agent within 4 weeks, endocrine therapy within 1 week and treatment with CDK4/6 inhibitors within 5 times half-life (according to SPC) prior to first dose of trial treatment.
9. Symptomatic known cerebral and/or leptomeningeal metastases.
10. Women who are pregnant or lactating.
11. Serious intercurrent infection treated with parenteral antibiotics within 4 weeks prior to first dose of trial treatment.
12. QTcF >480 ms, family or personal history of long or short QT syndrome, Brugada syndrome or known history of QTc prolongation, or Torsade de Pointes (TdP).
13. Uncontrolled electrolyte disorders of grade 2 or higher severity that may worsen the effects of a QTc-prolonging drug (e.g., hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia).
14. Evidence of severe or uncontrolled cardiac disease within 6 months prior to first dose of trial treatment including: myocardial infarction, severe/unstable angina, ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE version 5.0 Grade ≥2, atrial fibrillation, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure (NYHA III-IV), cerebrovascular accident including transient ischemic attack, ventricular arrhythmias requiring medication or symptomatic pulmonary embolism.
15. Active acute or chronic infection (exceptions are defined in Incl. crit. #9-11).
16. HIV-infected patients with a history of Kaposi sarcoma and/or Multicentric Castleman Disease.
17. Active or past autoimmune disease requiring systemic immunosuppressive therapy.
18. Any condition requiring continuous systemic treatment with either corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 4 weeks prior to first dose of trial treatment. Inhaled or topical steroids and physiological replacement doses of up to 10 mg daily prednisone equivalent are permitted in the absence of active autoimmune disease.
19. Life threatening illness unrelated to cancer.
20. Previous malignancies within the last three years other than breast cancer, except successfully treated squamous cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, in situ carcinoma of the cervix and tamoxifen-related endometrial cancer definitively treated with hysterectomy.
21. Patients with prior organ or stem cell transplantation.
22. Live vaccine within 30 days of planned C1D1. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (e.g., FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
23. Patients treated with systemic immune stimulatory agents (excluding vaccines) within 6 weeks or five half-lives of the drug prior to first administration of trial treatment.
24. History of severe allergic episodes and/ or Quincke’s oedema.
25. Known hypersensitivity to any of the components of the trial agents.
26. Participation in another clinical trial within 4 weeks prior to first dose of trial treatment, with intervention not covered by Exclusion criterion #7.
27. Any current disorder that would impede the patient’s ability to provide informed consent or to comply with the protocol, or in the clinical judgement of the Investigator, the patient is unsuitable for participation in this trial for any reason.
28. Persons with any kind of dependency on the Investigator or employed by the Sponsor or Investigator; persons held in an institution by legal or official order.
Please refer to the protocol for the full exclusion criteria with notes. |
1. Haberse sometido a quimioterapia previa para el adenocarcinoma de mama metastásico
2. Ser paciente con CMM HR+ que han recibido <1 línea de TE en el contexto metastásico
3. Ser paciente con CMM HR+ que no sean resistentes primaria o secundariamente al tratamiento endocrino y que serían candidatos para recibir TE según las directrices terapéuticas aplicables
4. Ser paciente con CMTN que son candidatos para el tratamiento con PD-1/PD-L1 en combinación con quimioterapia
5. Haber pasado un intervalo sin enfermedad de menos de 12 meses desde la última dosis de quimioterapia adyuvante
6. Haber recibido quimioterapia anterior a dosis altas que requiriera rescate con células madre hematopoyéticas
7. Haber tenido cáncer de mama inflamatorio en el momento de la selección
8. Haber recibido quimioterapia sistémica, radioterapia o cualquier otro fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores, tratamiento endocrino en la semana anterior y tratamiento con inhibidores de CDK4/6 en el plazo de 5 semividas (según el RCP) antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo
9. Tener metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas conocidas
10. Ser mujer embarazada o en periodo de lactancia
11. Tener una infección intercurrente grave tratada con antibióticos parenterales en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo
12. Tener un intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms, antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QTc o de taquicardia ventricular en entorchado (TdP)
13. Tener trastornos electrolíticos no controlados de intensidad de grado 2 o superior que puedan empeorar los efectos de un fármaco que prolonga el intervalo QTc (ej., hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia)
14. Tener indicios de enfermedad cardíaca grave o no controlada en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo, incluidos infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, arritmias cardíacas en curso de grado ≥2 según los CTCAE del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 5, fibrilación auricular, injerto de derivación coronario/periférico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA, III-IV), accidente cerebrovascular, incluidos accidente isquémico transitorio, arritmias ventriculares que requieran medicamentos o embolia pulmonar sintomática
15. Tener infección activa aguda o crónica (las excepciones se definen en los crit. inclusión 11-13)
16. Ser paciente con infección por VIH con antecedentes de sarcoma de Kaposi o enfermedad de Castleman multicéntrica
17. Tener enfermedad autoinmunitaria activa o anterior que requiera tratamiento inmunodepresor sistémico
18. Toda afección que necesite tratamiento sistémico continuo con corticoesteroides (>10 mg diarios equivalentes a prednisona) u otros inmunodepresores en las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del ensayo. Los corticoesteroides inhalados o tópicos y las dosis sustitutivas fisiológicas de hasta 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmunitaria
19. Tener una enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
20. Haber tenido neoplasias malignas previas en los últimos tres años distintas al cáncer de mama, excepto carcinoma epidermoide tratado con éxito, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ del cuello uterino y cáncer de endometrio relacionado con tamoxifeno tratados con histerectomía de forma definitiva
21. Ser paciente con trasplante previo de órganos o células madre
22. Haber recibido vacunas elaboradas con microbios vivos en los 30 días anteriores al D1C1 previsto. Ejemplos de vacunas elaboradas con microbios vivos: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna antitifoidea. En general, las vacunas antigripales estacionales inyectables son vacunas elaboradas con microbios muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (p. ej, FluMist®) son vacunas atenuadas elaboradas con microbios vivos y no están permitidas
23. Ser paciente tratado con inmunoestimulantes sistémicos (excepto vacunas) en las 6 semanas o 5 semividas del fármaco antes de la primera administración del tratamiento del ensayo
24. Tener antecedentes de episodios alérgicos graves o edema de Quincke
25. Tener hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de los fármacos del ensayo
26. Haber participado en otro ensayo clínico en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo, con una intervención no cubierta por el crit. exclusión 7
Consulte el protocolo para ver los criterios de exclusión completos con notas |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
DOSE OPTIMIZATION LEAD-IN
• Frequency, severity, and duration of adverse events (AEs).
• Clinically relevant abnormalities in vital signs, physical examinations, 12-lead ECGs, and safety laboratory assessments.
• Occurrence of dose-limiting toxicities (DLTs).
• Determination of the OBD.
PHASE 3
• Overall survival (OS) is defined as the time from randomization to death from any cause. |
PREINCLUSIÓN PARA LA OPTIMIZACIÓN DE LA DOSIS:
- Frecuencia, intensidad y duración de los acontecimientos adversos (AA).
- Anomalías clínicamente relevantes en las constantes vitales, las exploraciones físicas, el ECG de 12 derivaciones y las evaluaciones analíticas de la seguridad.
- Aparición de toxicidades limitantes de la dosis (TLD).
- Determinación de la DBO.
FASE III:
- La supervivencia global (SG) se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
DOSE OPTIMIZATION LEAD-IN
After the last treated patient in the dose-optimization lead-in completes through 8 weeks, or becomes otherwise evaluable for analysis.
PHASE 3:
Final analysis (event driven trial), once sufficient number of OS events occured. |
PREINCLUSIÓN PARA LA OPTIMIZACIÓN DE LA DOSIS:
Después de que el último paciente tratado en la preinclusión de optimización de la dosis finalice a lo largo de 8 semanas, o se vuelva evaluable para el análisis.
FASE III:
Análisis final (ensayo basado en acontecimientos), una vez que se produjo un número suficiente de acontecimientos de SG. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
DOSE OPTIMIZATION LEAD-IN
• Objective response rate (ORR) according to RECIST 1.1 by investigator assessment defined as the proportion of patients who have best overall response (BOR) of CR or PR.
• Progression free survival (PFS) per RECIST 1.1, defined as the time from the date of first treatment to documented disease progression or death from any cause as assessed by the investigator assessment based on RECIST 1.1. Censuring rules as per FDA guideline.
• Overall survival (OS) is defined as the time from the date of first treatment to death from any cause. Patients who are lost to follow-up and those who are alive at the date of data cut-off will be censored at the last date the patient was last known alive, or date of data cut-off, whichever occurs first.
• Changes from baseline in quality of life (QOL) as assessed by EORTC QLQ-C30 over the course of the trial
• Plasma concentration time profile and derived PK parameters of efti at 30 and 90 mg (dose optimization lead-in only) dose levels.
PHASE 3
• Progression free survival (PFS) per RECIST 1.1, defined as the time from randomization to documented disease progression or death from any cause as assessed by the investigator assessment based on RECIST 1.1. Censuring rules as per FDA guideline.
• Objective response rate (ORR) according to RECIST 1.1 by investigator assessment defined as the proportion of patients who have best overall response (BOR) of CR or PR.
• Frequency, severity, and duration of adverse events (AEs)
• Clinically relevant abnormalities in vital signs, physical examinations, 12-lead ECGs, and safety laboratory assessments. |
PREINCLUSIÓN PARA LA OPTIMIZACIÓN DE LA DOSIS:
•La tasa de respuesta objetiva (TRO) de acuerdo con los RECIST 1.1 según la evaluación del investigador, definida como la proporción de pacientes que presentan la mejor respuesta global (MRG) de RC o RP.
• Supervivencia sin progresión (SSP) según los RECIST 1.1, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha del primer tratamiento hasta la progresión documentada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, según la evaluación del investigador basada en los RECIST 1.1. Normas de censura según las directrices de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
• Supervivencia global (SG) definida como el tiempo desde la fecha del primer tratamiento hasta la muerte por cualquier causa. Los pacientes perdidos para el seguimiento y los que estén vivos en la fecha de corte de los datos se censurarán en la última fecha en la que se supo que el paciente estaba vivo o en la fecha de corte de los datos, lo que ocurra primero.
• Cambios desde el inicio en la calidad de vida (CdV) evaluada mediante el QLQ-C30 de la EORTC durante el transcurso del ensayo.
• Perfil de concentración plasmática-tiempo y parámetros FC derivados de efti a niveles de dosis de 30 y 90 mg (solo preinclusión para la optimización de la dosis).
FASE III:
• Supervivencia sin progresión (SSP) según los RECIST 1.1, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión documentada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, según la evaluación del investigador basada en los RECIST 1.1. Normas de censura según las directrices de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
• La tasa de respuesta objetiva (TRO) de acuerdo con los RECIST 1.1 según la evaluación del investigador, definida como la proporción de pacientes que presentan la mejor respuesta global (MRG) de RC o RP.
• Frecuencia, intensidad y duración de los AA.
• Anomalías clínicamente relevantes en las constantes vitales, las exploraciones físicas, el ECG de 12 derivaciones y las evaluaciones analíticas de la seguridad. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Imaging performed at 8-week intervals until week 32, thereafter, 12-week intervals.
- OS follow up should be performed every 12 weeks after enrollment into the trial for the first 2 years and every 24 weeks thereafter.
- Safety and Health-Related Quality of Life assessments are cycle based. |
- Obtención de imágenes a intervalos de 8 semanas hasta la semana 32, a partir de entonces, a intervalos de 12 semanas.
- El seguimiento de la SG debe realizarse cada 12 semanas después de la inscripción en el ensayo durante los primeros 2 años y cada 24 semanas a partir de entonces. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Open-label dose optimization lead-in followed by double-blinded, randomized, placebo-controlled Ph3 |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Poland |
| Bulgaria |
| Netherlands |
| Romania |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The estimated end of trial for the Phase 3 component is when a sufficient number of OS events will have been achieved, but at least 36 months after last patient first visit. |
| El final estimado del ensayo para el componente de fase III es cuando se habrá alcanzado un número suficiente de acontecimientos de SG, pero al menos 36 meses después de la primera visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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