| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Duchenne muscular dystrophy |
| Distrofia muscular de Duchenne |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Duchenne muscular dystrophy |
| Distrofia muscular de Duchenne |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate micro-dystrophin expression at 12 weeks post dosing of SRP-9001 in subjects pre-treated with imlifidase
• To evaluate micro-dystrophin transduction at 12 weeks post dosing of SRP-9001 in subjects pre-treated with imlifidase |
• Evaluar la expresión de microdistrofina 12 semanas después de la administración de SRP-9001 en sujetos tratados previamente con imlifidasa
• Evaluar la transducción de microdistrofina 12 semanas después de la administración de SRP-9001 en sujetos tratados previamente con imlifidasa |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To establish the pharmacokinetic (PK) profile of imlifidase
• To establish the pharmacodynamic (PD) profile of imlifidase (cleavage and recovery of IgG)
• To evaluate rAAVrh74 antibody titers following imlifidase administration
• To assess rAAVrh74 genome concentration in systemic circulation
• To evaluate the safety of imlifidase
•To evaluate the safety of imlifidase followed by SRP-9001 in combination |
• Establecer el perfil farmacocinético (FC) de la imlifidasa
• Establecer el perfil farmacodinámico (FD) de la imlifidasa (escisión y recuperación de IgG)
• Evaluar los valores de anticuerpos rAAVrh74 después de la administración de imlifidasa
• Evaluar la concentración genómica de rAAVrh74 en la circulación sistémica
• Evaluar la seguridad de la imlifidasa
• Evaluar la seguridad de imlifidasa en combinación con SRP-9001 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Is male at birth, ambulatory, and ≥ 4 to ≤ 8 years of age at the time of Screening.
2. Has a definitive diagnosis of DMD prior to Screening based on documentation of clinical findings and confirmatory genetic testing using a clinical diagnostic genetic test. Genetic report must describe a frameshift deletion, frameshift duplication, premature stop ("nonsense"), canonical splice site mutation, or other pathogenic variant in the DMD gene fully contained between exons 18 to 79 (inclusive) that is expected to lead to absence of dystrophin protein.
a. Mutations between or including exons 1-17 are not eligible.
b. In-frame deletions, in-frame duplications, and variants of uncertain significance (“VUS”) are not eligible.
3. Able to cooperate with motor assessment testing.
4. Is up to date with all regionally recommended immunizations for encapsulated organisms.
5. Stable dose of oral corticosteroids for at least 12 weeks before Screening and the dose is expected to remain constant (except for potential modifications to accommodate changes in weight) up to Week 52 of the study.
6. Has rAAVrh74 antibody results at Screening that are reactive by the Elecsys® anti AAVrh74 assay.
7. Subjects who are sexually active must agree to use, for the entire duration of the study, a condom and the female sexual partner must also use a medically acceptable form of birth control (eg, oral contraceptive). Refer to Section 16.1 for guidance on highly effective contraceptive methods.
8. If under the age of consent (< 18 years old) has (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) able to understand and comply with the study visit schedule and all other protocol requirements.
9. Is willing to provide informed assent (if applicable) and has (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) willing to provide written informed consent for the subject to participate in the study. |
1. Sujetos varones al nacer que sean pacientes ambulantes y que tengan entre ≥4 y ≤8 años en el momento de la selección.
2. Tener un diagnóstico definitivo de DMD antes de la selección basado en hallazgos clínicos documentados y pruebas genéticas confirmatorias utilizando una prueba genética de diagnóstico clínico. El informe genético debe describir una mutación por deleción o duplicación del desplazamiento del marco de lectura, finalización anticipada (nonsense), mutación en el sitio de empalme canónico u otra variante patogénica en el gen DMD contenido completamente entre los exones 18 a 79 (incluidos) que se espera que conlleve la ausencia de proteína distrofina.
a. Las mutaciones entre los exones 1 a 17 o que los incluyan no son elegibles.
b. Las deleciones y duplicaciones dentro del marco de lectura, y las variantes de significado incierto (VSI) no son elegibles.
3. Ser capaz de cooperar con las pruebas de evaluación motora.
4. Estar al día con todas las vacunas recomendadas a nivel regional para organismos encapsulados.
5. Haber recibido una dosis estable de corticosteroides orales durante al menos 12 semanas antes de la selección y se espera que la dosis se mantenga constante (excepto posibles modificaciones para adaptarse a los cambios de peso) hasta la semana 52 del estudio.
6. Tener resultados de anticuerpos contra rAAVrh74 en la selección que son reactivos en la prueba de Elecsys® anti AAVrh74.
7. Los sujetos que sean sexualmente activos deben estar de acuerdo en usar un preservativo durante todo el estudio y la pareja sexual de sexo femenino también debe usar un método anticonceptivo médicamente aceptable (p. ej., anticonceptivo oral). Consúltese la sección 16.1 para obtener orientación sobre métodos anticonceptivos muy eficaces.
8. Si el paciente tiene menos de la edad de consentimiento (<18 años), debe tener un(os) padre(s) o tutor(es) legal(es) que sean capaces de comprender y cumplir con el programa de visitas del estudio y todos los demás requisitos del protocolo.
9. Estar dispuesto a dar su consentimiento informado (si corresponde) y tener un(os) padre(s) o tutor(es) legal(es) que estén dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito para que el sujeto participe en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatment with imlifidase.
2. High dose IVIG treatment (2 g/kg BW) within 28 days prior to imlifidase treatment.
3. Has left ventricular ejection fraction < 40% on the screening ECHO or clinical signs and/or symptoms of cardiomyopathy.
4. Major surgery within 3 months prior to Day 1 or planned surgery for any time during this study.
5. Presence of any other clinically significant illness, including cardiac, pulmonary, hepatic, renal, hematologic, immunologic, or behavioral disease, or infection or malignancy or concomitant illness or requirement for chronic drug treatment that in the opinion of the Investigator creates unnecessary risks for receiving the study drugs or a medical condition or extenuating circumstance that, in the opinion of the Investigator, might compromise the subject’s ability to comply with the protocol required testing or procedures or compromise the subject’s wellbeing, safety, or clinical interpretability.
6. Has serological evidence of current, chronic, or active human immunodeficiency virus, hepatitis C, or hepatitis B infection.
7. Subjects with a history of major thrombotic events, active peripheral vascular disease, or proven hypercoagulable conditions.
8. Subjects with active tuberculosis
9. Presents or has a history of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), or known familial history of TTP.
10. Has a medical condition or extenuating circumstance that, in the opinion of the Investigator, might compromise the subject’s ability to comply with the protocol required testing or procedures or compromise the subject’s wellbeing, safety, or clinical interpretability.
11. Has a symptomatic infection (eg, upper respiratory tract infection, pneumonia, pyelonephritis, meningitis, tuberculosis) within 4 weeks prior to Day 1.
12. Demonstrates cognitive delay or impairment that could confound motor development in the opinion of the Investigator.
13. Treatment with any of the following therapies according to the time frames specified:
• Any time:
o Gene therapy
o Cell based therapy (e.g., stem cell transplantation)
o CRISPR/Cas9, or any other form of gene editing
• Within 12 weeks of Day 1 and any time during study:
o Use a human growth factor
• Within 6 months of Day 1:
o Any investigational medication
o Any treatment designed to increase dystrophin expression (eg, Translarna™).
14. Has received a live virus vaccine within 4 weeks or inactive vaccine within 2 weeks of the Day 1 visit or expects to receive a vaccination during the first 3 months after Day 1.
15. Has abnormal laboratory values considered clinically significant by the Investigator including but not limited to:
• Gamma-glutamyl transferase > 2× upper limit of normal (ULN)
• Total bilirubin > ULN. Note; elevations in total bilirubin confirmed to be due to Gilbert’s syndrome are not exclusionary.
• White blood cell count > 18,500 per μl
• Platelets < lower limit of normal
16. Known hypersensitivity to SRP-9001 or its excipients or to imlifidase or its excipients.
17. Family does not want to disclose subject’s study participation with general practitioner/primary care physician and other medical providers. |
1. Tratamiento previo con imlifidasa.
2. Tratamiento con dosis altas de IgIV (2 g/kg de peso corporal) dentro de los 28 días anteriores al tratamiento con imlifidasa.
3. Presentar una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40 % en el ecocardio de selección o signos y/o síntomas clínicos de miocardiopatía.
4. Haberse sometido a cirugía mayor en los 3 meses anteriores al día 1 o tener una cirugía planificada para cualquier momento durante este estudio.
5. Presentar cualquier otra enfermedad clínicamente significativa, incluidas enfermedades cardíacas, pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, inmunitarias o del comportamiento, o infección, neoplasia maligna o enfermedad concomitante o necesidad de tratamiento farmacológico crónico que, en opinión del investigador, cree riesgos innecesarios a la hora de recibir los medicamentos del estudio o una afección médica o circunstancia atenuante que, en opinión del investigador, podría poner en riesgo la capacidad del sujeto para cumplir con las pruebas o procedimientos requeridos por el protocolo o comprometer el bienestar, la seguridad o la interpretabilidad clínica del sujeto.
6. Tener indicios serológicos de infección actual, crónica o activa por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis C o hepatitis B.
7. Sujetos con antecedentes de eventos trombóticos significativos, enfermedad vascular periférica activa o afecciones de hipercoagulabilidad comprobadas.
8. Sujetos con tuberculosis activa.
9. Presentar o tener antecedentes de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o antecedentes familiares conocidos de PTT.
10. Tener una afección médica o circunstancia atenuante que, en opinión del investigador, podría poner en riesgo la capacidad del sujeto para cumplir con las pruebas o procedimientos requeridos por el protocolo o comprometer el bienestar, la seguridad o la interpretabilidad clínica del sujeto.
11. Haber presentado una infección sintomática (p. ej., infección de las vías respiratorias superiores, neumonía, pielonefritis, meningitis, tuberculosis) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1.
12. Presentar retraso o deterioro cognitivo que podría influir en el desarrollo motor en opinión del investigador.
13. Haber recibido tratamiento con cualquiera de los siguientes tratamientos según los plazos especificados:
• En cualquier momento:
- Terapia génica
- Terapia celular (p. ej., trasplante de células madre)
- CRISPR/Cas9, o cualquier otra forma de edición de genes
• En las 12 semanas anteriores al día 1 y en cualquier momento durante el estudio:
- Uso de un factor de crecimiento humano
• En los 6 meses anteriores al día 1:
- Cualquier medicamento en investigación
- Cualquier tratamiento diseñado para aumentar la expresión de distrofina (p. ej., Translarna™).
14. Haber recibido una vacuna antivírica elaborada con microbios vivos dentro de las 4 semanas o una vacuna inactivada dentro de las 2 semanas anteriores a la visita del día 1 o se espera que reciba una vacuna durante los primeros 3 meses posteriores al día 1.
15. Presentar valores de laboratorio anómalos que el investigador considere clínicamente significativos, incluidos, entre otros:
• γ-glutamiltransferasa >2 × límite superior de la normalidad (LSN)
• Bilirrubina total >LSN Nota: Los aumentos de los niveles de bilirrubina total que se confirme que se deben al síndrome de Gilbert no son excluyentes
• Recuento de leucocitos >18.500 por µl
• Plaquetas <límite inferior de la normalidad
16. Hipersensibilidad conocida a SRP-9001 o sus excipientes o a la imlifidasa o sus excipientes.
17. La familia no desea divulgar la participación del sujeto en el estudio con el médico de cabecera/médico de atención primaria y otros proveedores médicos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Change in quantity of micro-dystrophin protein expression in biopsied muscle tissue from Baseline to Week 12 (Part 1) as measured by
− Western blot
− IF fiber intensity
− IF PDPF
• Vector genome copies using polymerase chain reaction in muscle tissue biopsy |
• Cambio en la cantidad de expresión de proteína de microdistrofina en tejido muscular obtenido por biopsia entre el momento basal y la semana 12 (parte 1) medido según
- inmunoelectrotransferencia
- intensidad de fibras por IF
- porcentaje de fibras con distrofina por IF
• Copias de vectores genómicos utilizando la reacción en cadena de la polimerasa en la biopsia de tejido muscular |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The statistical analysis for micro-dystrophin protein expression and transduction will be performed after the assays for micro-dystrophin protein expression at Baseline and Week 12 and the assay for micro-dystrophin transduction at Week 12 have been completed. The observed values and change from baseline values for the primary endpoints will be summarized descriptively. |
| El análisis estadístico para la expresión y transducción de la proteína microdistrofina se realizará después de que se hayan completado los ensayos para la expresión de la proteína microdistrofina en el momento basal y la semana 12 y el ensayo para la transducción de microdistrofina en la semana 12. Los valores observados y las variaciones con respecto a los valores basales para los criterios de valoración principales se resumirán de forma descriptiva. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Imlifidase PK in serum up to 7 days after imlifidase administration
• Imlifidase PD (total IgG) in serum up to 12 weeks after imlifidase administration
• rAAVrh74 antibody titers up to 120 hours after imlifidase administration
• Vector genome copies using polymerase chain reaction in serum up to 7 days after SRP-9001 administration
• Incidence of treatment-emergent adverse events
• Worsening of vitals or physical examination findings
• Incidence of adverse events of special interest
• Incidence of serious adverse events
• Clinically significant abnormalities in safety laboratory assessments
• Electrocardiograms (ECGs)
• Echocardiograms (ECHOs) |
• FC de la imlifidasa en suero hasta 7 días después de la administración de imlifidasa
• FD de la imlifidasa (IgG total) en suero hasta 12 semanas después de la administración de imlifidasa
• Valores de anticuerpos rAAVrh74 hasta 120 horas después de la administración de imlifidasa
• Copias de vectores genómicos utilizando la reacción en cadena de la polimerasa en suero hasta 7 días después de la administración de SRP-9001
• Incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento
• Empeoramiento de las constantes vitales o de los hallazgos de la exploración física
• Incidencia de acontecimientos adversos de especial interés
• Incidencia de acontecimientos adversos graves
• Anomalías clínicamente significativas en las evaluaciones analíticas de seguridad
• Electrocardiogramas (ECG)
• Ecocardiogramas (ecocardio) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The PK parameter Cmax will be estimated based on actual values. The remaining PK parameters will be estimated by non-compartmental or compartmental analysis based on measurements of the serum concentration-time data of imlifidase, and the following parameters will be estimated, if possible (but not limited to): AUC, Tmax, t1/2, CL, and Vz.
The PD analyses will be descriptive based on measurements of the serum concentration-time data of intact IgG, absolute concentration of IgG as well as proportion of remaining IgG. |
El parámetro FC Cmáx se estimará en función de los valores reales. Los parámetros FC restantes se estimarán mediante un análisis no compartimental o compartimental basado en mediciones de los datos de concentración sérica-tiempo de imlifidasa y se estimarán los siguientes parámetros, si es posible (entre otros): AUC, Tmáx, t1/2, CL y Vz.
Los análisis de FD serán descriptivos en función de las mediciones de los datos de concentración sérica-tiempo de IgG intacta, la concentración absoluta de IgG, así como la proporción de IgG restante. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Systemic Gene Delivery Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Expression of SRP-9001 |
| Estudio de liberación génica sistémica para evaluar seguridad, tolerabilidad y expresión de SRP-9001 |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| For subjects who receive both imlifidase and SRP-9001 and complete the study, the last study visit will occur at Week 104. After completion of 104 weeks of follow-up, subjects will be enrolled into an extension study to assess the long-term safety and efficacy of SRP-9001. For subjects who do not receive SRP-9001 and complete the study, the last study procedure will occur at Week 52. The study will be considered complete when all subjects have completed the study |
| Para los sujetos que reciban imlifidasa y SRP-9001 y completen el estudio, la última visita será en la semana 104. Tras completar el seguimiento de 104 semanas, los sujetos podrán participar en un estudio de extensión para evaluar la seguridad a largo plazo y la eficacia de SRP-9001. Para los sujetos que no reciban SRP-9001 y completen el estudio, el último procedimiento del estudio será en la sem. 52. Se considerará que el estudio se ha completado cuando todos los sujetos lo hayan completado. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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