| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety and tolerability of ARO-RAGE in patients with asthma |
| Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ARO-RAGE en pacientes con asma |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary
•To assess the pulmonary safety of ARO-RAGE in patients with asthma using spirometry and diffusion capacity measurements
• To assess the PK of ARO-RAGE in patients with asthma
Exploratory
To assess the PD effects of ARO-RAGE in patients with asthma
To assess the efficacy of ARO-RAGE in patients with asthma |
Secundarios
• Evaluar la seguridad pulmonar de ARO-RAGE en pacientes con asma utilizando mediciones de espirometría y capacidad de difusión
• Evaluar la farmacocinética (FC) de ARO-RAGE en pacientes con asma
Exploratorios
• Evaluar los efectos farmacodinámicos (FD) de ARO-RAGE en pacientes con asma
• Evaluar la eficacia de ARO-RAGE en pacientes con asma |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or nonpregnant, nonlactating female volunteers
2. Age 18 to 60 years at Screening. Age 19 to 60 years at Screening, where applicable according to local regulation
3. Physician-diagnosed asthma, which must have been confirmed and documented (based on source verifiable medical record) for at least 12 months prior to Screening
4. Asthma severity documented as mild or moderate (as defined by Global Initiative for Asthma [GINA] 2021 guidelines) for at least 6 months prior to Screening. Mild or moderate asthma includes patients well controlled on any of the following treatment regimens:
a. As-needed bronchodilator or as-needed low- or medium-dose ICS-LABA
b. Scheduled low- or medium-dose ICS-LABA
c. Scheduled low- or medium-dose ICS
d. Scheduled leukotriene receptor antagonists or chromones
Patients who require high-dose ICS-LABA (with high-dose ICS defined as daily dose >500 mcg fluticasone propionate or equivalent) have severe asthma and thus do not qualify as mild or moderate asthma.
5. Prebronchodilator ppFEV1 ≥70% at Screening, prior to sputum induction
6. Blood eosinophil count ≥200 cells/μL at Screening
7. Stable dose of asthma controller medications for at least 4 weeks prior to Screening
8. If on allergen-specific immunotherapy, patients must be on a stable maintenance dose for at least 3 months prior to first dose
9. Chest x-ray taken at Screening that, according to the Investigator, excludes significant alternative respiratory disease
10. Able and willing to provide written informed consent prior to the performance of any study-specific procedures
11. BMI between 18.0 and 35.0 kg/m2 at Screening.
12. A 12-lead ECG at Screening with no abnormalities that may compromise the participant’s safety in this study
13. Nonsmoker (defined as someone who has not smoked a cigarette for at least 6 months) with current nonsmoking status confirmed by urine cotinine at Screening AND previous smoking history prior to 6 months must be <10 pack-years. Subjects may be on nicotine replacement (patch or gum). Nicotine e-cigarettes (vapor) are not permitted. A positive urine cotinine result due to nicotine replacement is acceptable for enrollment at the discretion of the PI.
14. Participants of childbearing potential must agree to use highly effective contraception in addition to a condom during the study and for at least 12 weeks following the end of the study or last dose of study drug, whichever is later. Subjects must not donate sperm or eggs during the study and for at least 12 weeks following the end of the study or last dose of study drug, whichever is later.
15. Able and willing to comply with all study assessments and adhere to the protocol schedule
16. Able to produce an induced sputum sample at Screening that meets the criteria of acceptable quality |
1. Voluntarios varones o mujeres no embarazadas y no lactantes
2. Edad de 18 a 60 años en la Selección. Edad de 19 a 60 años en la Selección, cuando corresponda de acuerdo con la normativa local
3. Asma diagnosticada por un médico, que debe haber sido confirmada y documentada (según registro médico fuente verificable) durante al menos 12 meses antes de la Selección
4. Gravedad del asma documentada como leve o moderada (según la definición de las pautas de la Iniciativa Global para el Asma [GINA] 2021) durante al menos 6 meses antes de la Selección. El asma leve o moderado incluye pacientes bien controlados con cualquiera de los siguientes regímenes de tratamiento:
a. Broncodilatador según sea necesario o dosis baja o media de ICS-LABA según sea necesario
b. Dosis baja o media programada de ICS-LABA
C. Dosis baja o media programada de ICS
d. Antagonistas de los receptores de leucotrienos programados o cromonas
Los pacientes que requieren dosis altas de ICS-LABA (con dosis altas de ICS definidas como una dosis diaria >500 mcg de propionato de fluticasona o equivalente) tienen asma grave y, por lo tanto, no calificar como asma leve o moderada.
5. Prebroncodilatador ppFEV1 ≥70 % en la selección, antes de la inducción del esputo
6. Recuento de eosinófilos en sangre ≥200 células/µl en la Selección
7. Dosis estable de medicamentos para el control del asma durante al menos 4 semanas antes de la Selección
8. Si reciben inmunoterapia específica para alérgenos, los pacientes deben tener una dosis de mantenimiento estable durante al menos 3 meses antes de la primera dosis
9. Radiografía de tórax tomada en la Selección que, según el investigador, excluye una enfermedad respiratoria alternativa significativa
10. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio
11. IMC entre 18,0 y 35,0 kg/m2 en la Selección.
12. Un ECG de 12 derivaciones en la Selección sin anomalías que puedan comprometer la seguridad del participante en este estudio
13. No fumador (definido como alguien que no ha fumado un cigarrillo durante al menos 6 meses) con estado actual de no fumador confirmado por cotinina en orina en la selección Y antecedentes de tabaquismo previos a los 6 meses deben ser <10 paquetes-año. Los sujetos pueden estar en reemplazo de nicotina (parche o chicle). Los cigarrillos electrónicos de nicotina (vapor) no están permitidos. Un resultado positivo de cotinina en orina debido al reemplazo de nicotina es aceptable para la participación, a discreción del PI.
14. Los participantes en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo además de un condón durante el estudio y durante al menos 12 semanas después del final del estudio o la última dosis del fármaco del estudio, lo que ocurra más tarde. Los sujetos no deben donar esperma u óvulos durante el estudio y durante al menos 12 semanas después del final del estudio o la última dosis del fármaco del estudio, lo que ocurra más tarde.
15. Capaz y dispuesto a cumplir con todas las evaluaciones del estudio y adherirse al cronograma del protocolo
16. Capaz de producir una muestra de esputo inducido en la Selección que cumpla con los criterios de calidad aceptable |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Acute lower respiratory infection or asthma exacerbation within 30 days prior to 1st dose and/or acute upper respiratory infection within 7 days prior to 1st dose
2. Positive COVID-19 test during Screening window
3. Chronic or acute infection that is clinically significant or requires treatment with systemic antibiotics, antivirals, antifungals, or antiparasitics within 30 days prior to 1st dose
4. Use of systemic corticosteroid therapy within 90 days prior to 1st dose
5. Use of immunosuppressive medication within 90 days prior to 1st dose
6. Use of biologic therapies for asthma within 16 weeks prior to 1st dose
7. Prior history of bronchial thermoplasty treatment
8. Diagnosis of vocal cord dysfunction, reactive airways dysfunction syndrome, panic attacks with hyperventilation, or other mimics of asthma
9. Any concomitant pulmonary disease that will interfere with the evaluation of the study drug or interpretation of patient safety or study results
10. Any history of organ transplant
11. Human immunodeficiency virus infection (seropositive)
12. Seropositive for HBV or HCV
13. Uncontrolled hypertension at Screening
14. A history of Torsades de Pointes, ventricular rhythm disturbances pathologic sinus bradycardia, heart block, congenital long QT syndrome, new ST segment elevation or depression, or new Q wave on ECG
15. A family history of congenital long QT syndrome or unexplained sudden cardiac death
16. Use of medications known to prolong the QTc interval within 30 days prior to 1st dose
17. Use of theophylline within 30 days prior to 1st dose
18. Symptomatic heart failure, unstable angina, myocardial infarction, severe cardiovascular disease, TIA, or CVA within 24 weeks prior to 1st dose
19. History of malignancy within the past 2 years except for adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, superficial bladder tumors, or in situ cervical cancer
20. History of major surgery within 12 weeks prior to 1st dose
21. Unwilling to limit alcohol consumption to within moderate limits for the duration of the study
22. Use of illicit drugs
23. Use of an investigational agent or device within 30 days or 5 half-lives prior to 1st dose or current participation in an investigational study
24. Blood donation within 7 days prior to 1st dose
25. Any finding at Screening or any concomitant medical or psychiatric condition or social situation that would make it difficult to comply with protocol requirements or to complete the study, or would put the participant at additional safety risk
26. Participants who are unable to return for all scheduled study visits
27. Receipt of any intranasal vaccine within 30 days prior to 1st dose
28. Any of the following laboratory values at Screening:
a. ALT or AST > 2X ULN
b. eGFR <60 mL/min/1.73m2
29. Receipt of any intranasal vaccine (eg, live attenuated influenza vaccine) within 30 days prior to 1st dose |
1. Infección aguda de las vías respiratorias inferiores o exacerbación del asma en los 30 días anteriores a la 1ª dosis y/o infección aguda de las vías respiratorias superiores en los 7 días anteriores a la 1ª dosis
2. Prueba COVID-19 positiva durante la ventana de selección
3. Infección crónica o aguda que es clínicamente significativa o requiere tratamiento con antibióticos sistémicos, antivirales, antifúngicos o antiparasitarios dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis
4. Uso de terapia con corticosteroides sistémicos dentro de los 90 días previos a la primera dosis
5. Uso de medicación inmunosupresora dentro de los 90 días previos a la primera dosis
6. Uso de terapias biológicas para el asma dentro de las 16 semanas anteriores a la primera dosis
7. Historia previa de tratamiento de termoplastia bronquial
8. Diagnóstico de disfunción de las cuerdas vocales, síndrome de disfunción reactiva de las vías respiratorias, ataques de pánico con hiperventilación u otros síntomas del asma
9. Cualquier enfermedad pulmonar concomitante que interfiera con la evaluación del fármaco del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio
10. Cualquier antecedente de trasplante de órganos
11. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (seropositivo)
12. Seropositivo para VHB o VHC
13. Hipertensión no controlada en la selección
14. Antecedentes de Torsades de Pointes, alteraciones del ritmo ventricular, bradicardia sinusal patológica, bloqueo cardíaco, síndrome de QT largo congénito, nueva elevación o depresión del segmento ST, o nueva onda Q en el ECG
15. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito o muerte súbita cardíaca inexplicable
16. Uso de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis
17. Uso de teofilina dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis
18. Insuficiencia cardíaca sintomática, angina inestable, infarto de miocardio, enfermedad cardiovascular grave, TIA o CVA dentro de las 24 semanas anteriores a la primera dosis
19. Antecedentes de malignidad en los últimos 2 años, excepto carcinoma de células basales, cáncer de piel de células escamosas, tumores de vejiga superficiales o cáncer de cuello uterino in situ tratados adecuadamente.
20. Historia de cirugía mayor dentro de las 12 semanas previas a la 1ra dosis
21. No estar dispuesto a limitar el consumo de alcohol dentro de límites moderados durante la duración del estudio
22. Uso de drogas ilegales
23. Uso de un agente o dispositivo en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias anteriores a la primera dosis o participación actual en un estudio de investigación
24. Donación de sangre dentro de los 7 días anteriores a la 1ª dosis
25. Cualquier hallazgo en la selección o cualquier condición médica o psiquiátrica concomitante o situación social que dificultaría el cumplimiento de los requisitos del protocolo o la finalización del estudio, o que pondría al participante en un riesgo de seguridad adicional
26. Participantes que no pueden regresar para todas las visitas de estudio programadas
27. Recepción de cualquier vacuna intranasal dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis
28. Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio en el Screening:
a. ALT o AST > 2X ULN
b. FGe <60 ml/min/1,73 m2
29. Recepción de cualquier vacuna intranasal (p. ej., vacuna viva atenuada contra la influenza) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The incidence and frequency of treatment-emergent adverse events (TEAEs) over time through end of study (EOS) |
| Incidencia y frecuencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AADT) a lo largo del tiempo hasta el final del estudio (FdE) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All visits |
| Todas las visitas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline over time through EOS in FEV1 as a safety assessment
• Change from baseline over time through EOS in FVC as a safety assessment
• Change from baseline over time through EOS in DLCO as a safety assessment
• Plasma PK parameters of ARO-RAGE after each dose of study drug |
• Cambio con respecto al inicio a lo largo del tiempo hasta el FdE en el volumen espiratorio forzado (VEF1) como evaluación de la seguridad
• Cambio con respecto al inicio a lo largo del tiempo hasta el FdE en la capacidad vital forzada (CVF) como evaluación de la seguridad
• Cambio con respecto al inicio a lo largo del tiempo hasta el FdE en la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) como evaluación de la seguridad
• Parámetros FC plasmáticos de ARO-RAGE después de cada dosis del fármaco del estudio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Change in FEV1: at all visits
• Change in FVC: at all visits
• Change in DLCO: at visits 2, 6, 11 and 15
• Plasma PK parameters of ARO-RAGE: at visits 2, 3, 7 and 8 |
• Cambio en FEV1: en todas las visitas
• Cambio en FVC: en todas las visitas
• Cambio en DLCO: en las visitas 2, 6, 11 y 15
• Parámetros FC plasmáticos de ARO-RAGE : en las visitas 2, 3, 7 y 8 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Thailand |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
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