| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety and tolerability of ARO-MUC5AC in patients with asthma |
| Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ARO-MUC5AC en pacientes con asma |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary
• To assess the pulmonary safety of ARO-MUC5AC in patients with asthma using spirometry
• To assess the pharmacokinetics (PK) of ARO-MUC5AC in patients with asthma
Exploratory
• To assess the pharmacodynamics (PD) of ARO-MUC5AC in patients with asthma
• To assess the efficacy of ARO-MUC5AC in patients with asthma |
Secundarios
• Evaluar la seguridad pulmonar de ARO-MUC5AC en pacientes con asma mediante espirometría
• Evaluar la farmacocinética (FC) de ARO-MUC5AC en pacientes con asma
Exploratorios
• Evaluar la farmacodinámica (FD) de ARO-MUC5AC en pacientes con asma
• Evaluar la eficacia de ARO-MUC5AC en pacientes con asma |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or nonpregnant, nonlactating female volunteers
2. Age 18 to 60 years at Screening
3. Physician-diagnosed asthma which must have been confirmed and documented (based on source verifiable medical record) for at least 12 months prior to Screening
4. Documented treatment with a total daily dose of inhaled corticosteroids ≥500 mcg
fluticasone propionate dry powder formulation (or equipotent inhaled corticosteroid) for at least 3 months prior to Screening
5. Documented treatment with at least 1 additional maintenance asthma controller medication (eg, a long-acting β2-agonist [LABA], a leukotriene receptor antagonist [LTRA], or a long-acting muscarinic antagonist [LAMA]) for at least 3 months prior to Screening
6. Prebronchodilator ppFEV1 between 40% and 80% inclusive at Screening, prior to sputum induction
7. Stable dose of asthma controller medications for at least 28 days prior to Screening
8. If on allergen-specific immunotherapy, patients must be on a stable maintenance dose for at least 90 days prior to first dose
9. If on biologic therapy for asthma (eg, anti-IgE, anti-IL5/IL5R, anti-IL4R, or anti-thymic stromal lymphopoietin [TSLP]), patients must be on a stable maintenance dose for at least 16 weeks prior to first dose
10. Chest x-ray taken at Screening that, according to the Investigator, excludes significant alternative respiratory disease
11. Able and willing to provide written informed consent prior to the performance of any study-specific procedures
12. BMI between 18.0 and 35.0 kg/m2 at Screening
13. A 12-lead ECG at Screening with no abnormalities that may compromise participant’s safety in this study
14. Nonsmoker (defined as someone who has not smoked a cigarette for at least 6 months) with current nonsmoking status confirmed by urine cotinine at Screening AND previous smoking history prior to 6 months must be <10 pack-years. Subjects may be on nicotine replacement (patch or gum). Nicotine e-cigarettes (vapor) are not permitted. A positive urine cotinine result due to nicotine replacement is acceptable for enrollment at the
discretion of the PI
15. Participants of childbearing potential must agree to use highly effective contraception in addition to a condom during the study and for at least 12 weeks following the end of the study or last dose of study drug, whichever is later. Subjects must not donate sperm or eggs during the study and for at least 12 weeks following the end of the study or last dose of study drug, whichever is later
16. Able and willing to comply with all study assessments and adhere to the protocol schedule
17. Able to produce an induced sputum sample at Screening that meets criteria of acceptable quality |
1. Voluntarios varones o mujeres no embarazadas y no lactantes
2. Edad de 18 a 60 años en la Selección
3. Asma diagnosticada por un médico que debe haber sido confirmada y documentada (según el registro médico fuente verificable) durante al menos 12 meses antes de la Selección
4. Tratamiento documentado con una dosis diaria total de corticosteroides inhalados ≥500 mcg
formulación de polvo seco de propionato de fluticasona (o corticosteroide inhalado equipotente) durante al menos 3 meses antes de la selección
5. Tratamiento documentado con al menos 1 medicamento controlador de asma de mantenimiento adicional (p. ej., un agonista β2 de acción prolongada [LABA], un antagonista del receptor de leucotrieno [LTRA] o un antagonista muscarínico de acción prolongada [LAMA]) durante al menos 3 meses antes de la Selección
6. Prebroncodilatador ppFEV1 entre 40 % y 80 % inclusive en la selección, antes de la inducción del esputo
7. Dosis estable de medicamentos para el control del asma durante al menos 28 días antes de la Selección
8. Si reciben inmunoterapia específica para alérgenos, los pacientes deben tener una dosis de mantenimiento estable durante al menos 90 días antes de la primera dosis
9. Si reciben terapia biológica para el asma (p. ej., anti-IgE, anti-IL5/IL5R, anti-IL4R o linfopoyetina estromal antitímica [TSLP]), los pacientes deben recibir una dosis de mantenimiento estable durante al menos 16 semanas antes a la primera dosis
10. Radiografía de tórax tomada en la selección que, según el investigador, excluye una enfermedad respiratoria alternativa significativa
11. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio
12. IMC entre 18,0 y 35,0 kg/m2 en la selección
13. Un ECG de 12 derivaciones en la selección sin anomalías que puedan comprometer la seguridad de los participantes en este estudio
14. No fumador (definido como alguien que no ha fumado un cigarrillo durante al menos 6 meses) con estado actual de no fumador confirmado por cotinina en orina en la selección Y antecedentes de tabaquismo antes de los 6 meses deben ser <10 paquetes-año. Los sujetos pueden estar en reemplazo de nicotina (parche o chicle). Los cigarrillos electrónicos de nicotina (vapor) no están permitidos. Un resultado positivo de cotinina en orina debido al reemplazo de nicotina es aceptable para la inclusión a discreción del IP
15. Los participantes en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo además de un condón durante el estudio y durante al menos 12 semanas después del final del estudio o la última dosis del fármaco del estudio, lo que ocurra más tarde. Los sujetos no deben donar esperma u óvulos durante el estudio y durante al menos 12 semanas después del final del estudio o la última dosis del fármaco del estudio, lo que ocurra más tarde
16. Capaz y dispuesto a cumplir con todas las evaluaciones del estudio y adherirse al cronograma del protocolo
17. Capaz de producir una muestra de esputo inducido en la selección que cumpla con los criterios de calidad aceptable |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Acute lower respiratory infection or asthma exacerbation within 30 days prior to 1st dose
2. Acute upper respiratory infection within 7 days prior to 1st dose
3. Positive COVID-19 test during Screening window
4. Prior history of bronchial thermoplasty treatment
5. Diagnosis of vocal cord dysfunction, reactive airways dysfunction syndrome, panic attacks with hyperventilation, or other mimics of asthma
6. Any concomitant pulmonary disease that, in the opinion of the Investigator and/or Medical Monitor, will interfere with the evaluation of the study drug or interpretation of patient safety or study results (including, but not limited to: COPD, interstitial lung disease, cystic fibrosis, allergic bronchopulmonary aspergillosis, bronchiectasis, and tuberculosis). Any concomitant pulmonary disease must be discussed with the Medical
Monitor during Screening
7. Known unresolved parasitic infection or prior parasitic infection that has required antiparasitic therapy within 30 days prior to first dose
8. Any history of organ transplant
9. HIV infection, as shown by presence of anti-HIV antibodies (seropositive)
10. Seropositive for HBV or HCV (positive result for anti-HCV antibody must be confirmed with positive HCV RNA test for exclusion)
11. Uncontrolled hypertension (SBP >150 mmHg or DBP >100 mmHg) at Screening
12. A history of Torsades de Pointes, ventricular rhythm disturbances (eg, ventricular tachycardia or fibrillation), pathologic sinus bradycardia (<50 bpm with symptoms), heart block (excluding first-degree block, being PR prolongation only), congenital long QT syndrome, new ST segment elevation or depression, or new Q wave on ECG. Participants with a history of atrial arrhythmias should be discussed with the Medical Monitor
13. A family history of congenital long QT syndrome or unexplained sudden cardiac death
14. Use of medications known to prolong the QTc interval within 30 days prior to first dose (eg, azithromycin)
15. Use of theophylline within 30 days prior to first dose
16. Symptomatic heart failure (per NYHA guidelines), unstable angina, myocardial infarction, severe cardiovascular disease (ejection fraction <20%), TIA, or CVA within 24 weeks prior to first dose
17. History of malignancy within the past 2 years except for adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, superficial bladder tumors, or in situ cervical cancer. Participants with other curatively treated malignancies who have no evidence of metastatic disease and >2-year disease-free interval may be entered following approval by the Medical Monitor
18. History of major surgery within 12 weeks prior to first dose
19. Unwilling to limit alcohol consumption to within moderate limits for the duration of the study, as follows: not more than 14 units per week for women and 21 units per week for men (1 unit=150 mL of wine, 360 mL of beer, or 45 mL of 40% alcohol)
20. Use of illicit drugs (such as cocaine, PCP) within 1 year prior to Screening or positive urine drug screen at Screening (a urine drug screen deemed positive due to prescription medications or for benzodiazepines, opioids, or marijuana is acceptable and inclusion is at the discretion of the PI). Subjects who smoke or vape prescription THC/marijuana should be discussed with the Medical Monitor
21. Use of an investigational agent or device within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to first dose or current participation in an investigational study
22. Blood donation (500 mL) within 7 days prior to first dose. Donation or loss of whole blood (excluding the volume of blood that will be drawn during the Screening procedures of this study) prior to first dose as follows: 50 mL to 499 mL of whole blood within 30 days, or more than 499 mL of whole blood within 56 days prior to first dose
23. Any finding at Screening or any concomitant medical or psychiatric condition or social situation that would make it difficult to comply with protocol requirements or to complete the study, or would put the participant at additional safety risk
24. Participants who are unable to return for all scheduled study visits
25. Any of the following laboratory values at Screening:
a. ALT or AST > 2× ULN
b. eGFR <60 mL/min/1.73m2 |
1. Infección aguda de las vías respiratorias inferiores o exacerbación del asma en los 30 días anteriores a la 1ª dosis
2. Infección aguda de las vías respiratorias superiores en los 7 días anteriores a la 1ª dosis
3. Prueba COVID-19 positiva durante la ventana de Selección
4. Historia previa de tratamiento de termoplastia bronquial
5. Diagnóstico de disfunción de las cuerdas vocales, síndrome de disfunción reactiva de las vías respiratorias, ataques de pánico con hiperventilación u otros síntomas del asma
6. Cualquier enfermedad pulmonar concomitante que, en opinión del investigador y/o del monitor médico, interfiera con la evaluación del fármaco del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio (incluidos, entre otros: EPOC, enfermedad pulmonar intersticial , fibrosis quística, aspergilosis broncopulmonar alérgica, bronquiectasias y tuberculosis). Cualquier enfermedad pulmonar concomitante debe ser discutida con el Monitor Médico Supervisión durante la Selección
7. Infección parasitaria no resuelta conocida o infección parasitaria anterior que haya requerido tratamiento antiparasitario dentro de los 30 días anteriores a la 1ª dosis
8. Cualquier antecedente de trasplante de órganos
9. Infección por VIH, demostrada por la presencia de anticuerpos anti-VIH (seropositivos)
10. Seropositivo para HBV o HCV (el resultado positivo para anticuerpos anti-HCV debe confirmarse con una prueba de ARN de HCV positiva para la exclusión)
11. Hipertensión no controlada (PAS >150 mmHg o PAD >100 mmHg) en la Selección
12. Antecedentes de Torsades de Pointes, alteraciones del ritmo ventricular (p. ej., taquicardia o fibrilación ventricular), bradicardia sinusal patológica (<50 lpm con síntomas), bloqueo cardíaco (excluyendo el bloqueo de primer grado, siendo solo la prolongación de PR), QT largo congénito síndrome, nueva elevación o depresión del segmento ST, o nueva onda Q en el ECG. Los participantes con antecedentes de arritmias auriculares deben consultarse con el monitor médico.
13. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito o muerte súbita cardíaca inexplicable
14. Uso de medicamentos que prolongan el intervalo QTc dentro de los 30 días anteriores a la 1ª dosis (p. ej., azitromicina)
15. Uso de teofilina dentro de los 30 días anteriores a la 1ª dosis
16. Insuficiencia cardíaca sintomática (según las pautas de la NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, enfermedad cardiovascular grave (fracción de eyección <20 %), TIA o CVA dentro de las 24 semanas anteriores a la 1ª dosis
17. Antecedentes de malignidad en los últimos 2 años, excepto carcinoma de células basales, cáncer de piel de células escamosas, tumores de vejiga superficiales o cáncer de cuello uterino in situ tratados adecuadamente. Los participantes con otras neoplasias malignas tratadas curativamente que no tienen evidencia de enfermedad metastásica y un intervalo libre de enfermedad de más de 2 años pueden participar tras la aprobación del Monitor Médico
18. Antecedentes de cirugía mayor en las 12 semanas anteriores a la 1ª dosis
19. No estar dispuesto a limitar el consumo de alcohol dentro de límites moderados durante la duración del estudio, de la siguiente manera: no más de 14 unidades por semana para mujeres y 21 unidades por semana para hombres (1 unidad = 150 ml de vino, 360 ml de cerveza , o 45 ml de alcohol al 40 %)
20. Uso de drogas ilícitas (como cocaína, PCP) en el año anterior a la Selección o prueba de detección de drogas en orina positiva en la Selección (una prueba de detección de drogas en orina considerada positiva debido a medicamentos recetados o para benzodiazepinas, opioides o marihuana es aceptable y su inclusión es a discreción del PI). Los sujetos que fuman o vapean THC/marihuana recetados deben ser discutidos con el Monitor Médico.
21. Uso de un agente o dispositivo en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la 1ª dosis o participación actual en un estudio de investigación
22. Donación de sangre (500 ml) dentro de los 7 días anteriores a la 1ª dosis. Donación o pérdida de sangre completa (excluyendo el volumen de sangre que se extraerá durante los procedimientos de selección de este estudio) antes de la 1ª dosis de la siguiente manera: 50 ml a 499 ml de sangre completa dentro de los 30 días, o más de 499 ml de sangre completa sangre dentro de los 56 días anteriores a la 1ª dosis.
23. Cualquier hallazgo en la selección o cualquier condición médica o psiquiátrica concomitante o situación social que dificultaría el cumplimiento de los requisitos del protocolo o la finalización del estudio, o que pondría al participante en un riesgo de seguridad adicional
24. Participantes que no pueden regresar para todas las visitas de estudio programadas
25. Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio en la selección:
a. ALT o AST > 2× LSN
b. FGe <60 ml/min/1,73 m2 |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • The incidence and frequency of treatment-emergent adverse events (TEAEs) over time through end of study (EOS) |
| • Incidencia y frecuencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AADT) a lo largo del tiempo hasta el final del estudio (FdE) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All visits |
| Todas las visitas |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary
• Change from baseline over time through EOS in forced expiratory volume (FEV1) as a safety assessment
• Change from baseline over time through EOS in forced vital capacity (FVC) as a safety assessment
• Plasma PK parameters of ARO-MUC5AC after each dose of study drug
Exploratory
• Change from baseline over time through EOS in mucin 5AC (MUC5AC) and mucin 5B (MUC5B) protein concentrations from induced sputum samples as a PD assessment
• Change from baseline over time through EOS in prebronchodilator and postbronchodilator FEV1 in patients with asthma as an efficacy assessment
• Change from baseline over time through EOS in prebronchodilator and postbronchodilator forced mid-expiratory flow (FEF25-75) in patients with asthma as an efficacy assessment
• Change from baseline over time through EOS in serum total IgE concentrations in patients with asthma as an efficacy assessment
• Change from baseline over time through EOS in plasma periostin in patients with asthma as an efficacy assessment
• Change from baseline over time through EOS in fractional exhaled nitric oxide (FeNO) in patients with asthma as an efficacy assessment
• Change from baseline over time through EOS in blood eosinophil count in patients with asthma as an efficacy assessment
• Change from baseline over time through EOS in mucus symptom assessment in patients with asthma as an efficacy assessment
• Incidence and titer of anti-drug antibodies over time through EOS
• Change from baseline over time through EOS in chest x-ray findings as a safety assessment |
Secundarios
• Cambio con respecto al inicio a lo largo del tiempo hasta el FdE en el volumen espiratorio forzado (VEF1) como evaluación de la seguridad
• Cambio con respecto al inicio a lo largo del tiempo hasta el FdE en la capacidad vital forzada (CVF) como evaluación de la seguridad
• Parámetros FC plasmáticos de ARO-MUC5AC después de cada dosis de fármaco del estudio
Exploratorios
• Cambio con respecto al inicio a lo largo del tiempo hasta el FdE en las concentraciones de las proteínas mucina 5AC (MUC5AC) y mucina 5B (MUC5B) en muestras de esputo inducidas como evaluación de la FD
• Cambio con respecto al inicio hasta el día 38 en las concentraciones de proteínas |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary
• Change in forced expiratory volume (FEV1) and in forced vital capacity (FVC): at all visits
• Plasma PK parameters of ARO-MUC5AC: at visits 2,3,5,7 and 8
Exploratory
• Change in mucin 5AC (MUC5AC) and mucin 5B (MUC5B) protein concentrations: at visits 1, 2, 7, 9, 10, 11, 12 and 14
• Change in pre and post bronchodilator FEV1 and in pre and post bronchodilator forced mid-expiratory flow (FEF25-75): at all visits
• Change in serum total IgE concentrations, in blood eosinophil count, in plasma periostin and in fractional exhaled FeNO: at visits 1, 2, 5, 7, 9, 10, 12 and 14
• Change in mucus symptom assessment: at visits 2, 10 and 14
• Incidence and titer of anti-drug antibodies: at visits 2, 5, 7, 10, 13 and 14
• Change in chest x-ray findings: visit 1 and 14 |
Secundarios
• Cambio en FEV1 y en FVC: todas las visitas
• Parámetros PK en plasma de ARO-MUC5AC: visitas 2,3,5,7 y 8
Exploratorio
• Cambio en concentraciones de proteína mucina 5AC (MUC5AC) y mucina 5B (MUC5B): visitas 1, 2, 7, 9, 10, 11, 12 y 14
• Cambio en FEV1 y en flujo espiratorio medio forzado, antes y después del broncodilatador (FEF25-75): todas las visitas
• Cambio en concentraciones séricas de IgE total, en el recuento de eosinófilos en sangre, en la periostina plasmática y en la fracción exhalada de FeNO: visitas 1, 2, 5, 7, 9, 10, 12 y 14
• Cambio en evaluación de síntomas de la mucosidad: visitas 2, 10 y 14
• Incidencia y concentración de anticuerpos antidrogas: visitas 2, 5, 7, 10, 13 y 14
• Cambio en la radiografía de tórax: visitas 1 y 14 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Thailand |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
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