| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Triple negative breast cancer |
| Cancro della mammella triplo negativo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of breast |
| Cancro della mammella |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075566 |
| E.1.2 | Term | Triple negative breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the pathological complete response (pCR) after neoadjuvant treatment with olaparib alone and with olaparib in combination with durvalumab in patients with TNBC showing a tumour mutation in BRCA1/2 (tBRCA1/2) or a HRD signature based on methylation. In this study, pCR is defined as ypT0/is ypN0 at time of surgery. |
| Valutare la risposta patologica completa (pCR) dopo il trattamento neoadiuvante con olaparib da solo e con olaparib in combinazione con durvalumab in pazienti affetti da TNBC che mostrano una mutazione tumorale di BRCA1/2 (tBRCA1/2) o una firma di HRD in base alla metilazione. In questo studio, la pCR è definita come ypT0/is ypN0 al momento dell’intervento chirurgico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess tumour response as per RECIST v1.1 after neoadjuvant therapy
• To assess the surgery rate and the rate of breast conserving surgery after neoadjuvant systemic treatment
• To assess the efficacy profile of olaparib or olaparib and durvalumab as neoadjuvant systemic therapies with other pathological response classifications (RCB and ypT0 ypN0)
• To assess the event-free survival in both treatment arms
• To assess the overall survival in both treatment arms
• To assess the safety profile of olaparib or olaparib and durvalumab as neoadjuvant systemic therapies and post-surgical complications
• To assess the evolution of Health-Related Quality of Life (HRQoL) in both arms |
• Valutare la risposta tumorale secondo RECIST v1.1 in seguito a terapia neoadiuvante
• Valutare la percentuale di ricorso all’intervento chirurgico e la percentuale di ricorso all’intervento chirurgico conservativo in seguito a trattamento sistemico neoadiuvante
• Valutare il profilo di efficacia di olaparib o olaparib e durvalumab come terapie sistemiche neoadiuvanti con altre classificazioni di reazione patologica (RCB e ypT0 ypN0)
• Valutare la sopravvivenza libera da eventi in entrambi i bracci di trattamento
• Valutare la sopravvivenza complessiva in entrambi i bracci di trattamento
• Valutare il profilo di sicurezza di olaparib o olaparib e durvalumab come terapie sistemiche neoadiuvanti e le complicanze postoperatorie
• Valutare l’evoluzione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) in entrambi i bracci |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Histologically confirmed TNBC as per local assessment
2) Early-stage disease, defined as cT1c-T2, N0-N1, M0
3) Medically fit for a neoadjuvant strategy and for radical surgery as per the investigator’s decision
4) Tumour tissue available from primary tumour (fine needle aspiration cytology or lymph node metastasis tissue are not acceptable) for central testing of BRCA mutation and HRD based on methylation and for translational research purposes
5) No prior systemic therapy nor definitive surgery for BC
6) Age =18 years
7) Women and men can be included
8) ECOG performance status (PS) 0-1
9) Life expectancy of at least 6 months
10) Written informed consent (PISIC) before the collection of biomaterial and registration according to ICH/GCP, and national/local regulations
11) Pathogenic tumoural mutation in BRCA 1 and/or BRCA 2 (tBRCA 1/2) and/or HRD based on methylation (BRCAme and RAD51Cme) as determined by central testing
12) Normal organ and bone marrow function measured prior to administration of study treatment
13) Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative highly sensitive urine or serum pregnancy test in the screening period and confirmed prior to treatment on day 1
14) Women of childbearing potential and their partners, who are sexually active, must agree to the use of one highly effective form of contraception and their partners must use a male condom
15) Male patients must use a condom during treatment and for 3 months after the last dose of olaparib and/or durvalumab when having sexual intercourse with a pregnant woman or with a woman of childbearing potential. Female partners of male patients should also use a highly effective form of contraception if they are of childbearing potential. Male patients should not donate sperm throughout the period of study treatment and for 3 months following the last dose of study drugs.
16) Female subjects who are breast feeding must discontinue nursing prior to the first dose of study treatment and until 3 months after the last dose of olaparib and/or durvalumab. |
1) TNBC istologicamente confermato secondo la valutazione locale
2) Malattia allo stadio precoce, definita come cT1c-T2, N0-N1, M0
3) Idoneità dal punto di vista medico a ricevere una strategia neoadiuvante e a sottoporsi a intervento chirurgico radicale secondo la decisione dello sperimentatore
4) Tessuto tumorale disponibile da tumore primario (esame citologico mediante aspirazione con ago sottile o tessuto di metastasi linfonodali non sono accettabili) per i test centrali della mutazione di BRCA e del HRD in base alla metilazione e ai fini della ricerca traslazionale
5) Non aver ricevuto terapia sistemica né aver subito un intervento chirurgico definitivo precedenti per cancro della mammella
6) Età = 18 anni
7) Possono essere inclusi donne e uomini
8) Performance status (PS) secondo l’ECOG di 0-1
9) Aspettativa di vita di almeno 6 mesi
10) Consenso informato scritto (PISIC) prima della raccolta del biomateriale e della registrazione secondo le linee guida ICH/GCP e le normative nazionali/locali
11) Mutazione tumorale patogena di BRCA 1 e/o BRCA 2 (tBRCA 1/2) e/o HRD in base alla metilazione (BRCAme e RAD51Cme), come determinato dai test centrali
12) La normale funzionalità di organi e midollo osseo è stata misurata prima della somministrazione del trattamento dello studio
13) Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su urine o siero altamente sensibile con esito negativo nel periodo di screening, confermato successivamente prima del trattamento il giorno 1.
14) Le donne in età fertile, se sessualmente attive, devono accettare di adottare una forma contraccettiva altamente efficace e i loro partner devono utilizzare il preservativo.
15) I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per i 3 mesi successivi all’ultima dose di olaparib e/o durvalumab quando hanno rapporti sessuali con una donna in gravidanza o in età fertile. Le partner in età fertile devono inoltre utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il periodo di trattamento dello studio e per 3 mesi dopo l’ultima dose dei farmaci dello studio.
16) I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l’allattamento prima della prima dose di trattamento dello studio e fino a 3 giorni dopo l’ultima dose di olaparib e/o durvalumab. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Previous treatment with a PARPi
2) Previous treatment with an anti-PD-1/PD-L1, anti-PD-L2 or anti-CTLA-4 antibody
3) Patients who underwent sentinel node biopsy before neoadjuvant therapy
4) History of previous invasive BC
5) Bilateral and/or multifocal and/or multicentric BC
6) Patients unable to swallow orally administered medication, malabsorption syndrome or other chronic condition that would significantly interfere with enteral absorption
7) Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders
8) History of allogenic bone marrow transplantation, umbilical cord blood transplantation or organ transplantation
9) History of another primary malignancy
10) Myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia or features suggestive of such
11) History of active primary immunodeficiency
12) Contraindication to MRI or to the contrast medium used for MRI (gadolinium-contrast based agents)
13) History of human immunodeficiency virus (HIV) (positive HIV 1/2-antibodies)
14) Active Hepatitis B or Hepatitis C
15) Any bacterial, viral or fungal infection = grade 3 according to CTCAE version 5
16) History of idiopathic pulmonary fibrosis, drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia, interstitial lung disease or evidence of active pneumonitis on screening (TAP-CT-scan)
17) Mean QT interval corrected for heart rate (QTc) = 500ms using Fridericia’s Correction. Patients with congenital long QT syndrome are excluded regardless of QTc at baseline.
18) Any of the following intercurrent illnesses: symptomatic congestive heart failure, symptomatic coronary disease requiring anti-anginal medication, symptomatic peripheral artery disease, symptomatic cardiac arrhythmia, myocardial infarction within the last 3 months, stroke within the last 3 months, severe chronic obstructive pulmonary disease, decompensated cirrhosis, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhoea, uncontrolled epilepsy, any other severe medical condition that substantially increases the risk of incurring AEs
19) Psychiatric illness/social situations or addiction (chronic alcoholism or drug addiction) that would, in the judgment of the investigator, limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the patient to give written informed consent.
20) Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab
21) Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment. Note: Patients, if enrolled, should not receive live vaccine whilst receiving study treatment and up to 30 days after the last dose.
22) Concomitant use of strong CYP3A inhibitors (e.g., itraconazole, ketoconazole, voriconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir, nefazodone, mibefradil, grapefruit juice or extracts) The required washout period prior to starting study treatment (olaparib) should correspond to at least five half-lives of the concerned medication.
23) Concomitant use of strong CYP3A inducers (e.g., phenobarbital, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine and St John’s Wort). The required washout period prior to starting study treatment (olaparib) is 5 weeks for phenobarbital and enzalutamide, and at least 5 half-lives for other agents.
24) Major surgery within 4 weeks prior to the first dose of study treatment. Patients must have recovered from the surgical procedure. Implanted port placement is not considered as a major surgery.
25) Known allergy or hypersensitivity to any excipient of olaparib and/or durvalumab.
26) Participation in another clinical study, unless it is an observational (non-interventional) clinical study or during the follow-up period of an interventional study |
1) Precedente trattamento con un PARPi
2) Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1/PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4
3) Precedente biopsia del linfonodo sentinella prima della terapia neoadiuvante
4) Anamnesi di cancro della mammella invasivo precedente
5) Cancro della mammella bilaterale e/o multifocale e/o multicentrico
6) Incapacità di deglutire farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento o altra condizione cronica che interferirebbe significativamente con l’assorbimento enterico
7) Disturbi autoimmuni o infiammatori documentati attivi o precedenti
8) Anamnesi di trapianto allogenico di midollo osseo, trapianto di sangue del cordone ombelicale o trapianto di organo
9) Anamnesi di un’altra malignità primitiva
10) Sindrome mielodisplastica/Leucemia mieloide acuta o caratteristiche indicative di tale patologia
11) Anamnesi di immunodeficienza primaria attiva
12) Controindicazioni per la risonanza magnetica o il mezzo di contrasto utilizzato per la risonanza magnetica (agenti a base di gadolinio)
13) Anamnesi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (positività agli anticorpi anti-HIV 1/2)
14) Epatite B o epatite C attiva
15) Qualsiasi infezione batterica, virale o micotica = grado 3 secondo CTCAE versione 5
16) Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata, malattia polmonare interstiziale o evidenza di polmonite attiva allo screening (TC TAP)
17) Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) = 500 ms utilizzando la correzione di Fridericia. I soggetti con sindrome congenita del QT lungo sono esclusi indipendentemente dal QTc al basale
18) Una qualsiasi delle seguenti malattie intercorrenti: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, malattia coronarica sintomatica che necessita di terapia con farmaci antianginici, arteriopatia periferica sintomatica, aritmia cardiaca sintomatica, infarto miocardico negli ultimi 3 mesi, ictus negli ultimi 3 mesi, grave malattia polmonare cronica ostruttiva, cirrosi scompensata, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, epilessia non controllata, qualsiasi altra condizione medica grave che aumenta sostanzialmente il rischio di insorgenza di eventi avversi
19) Malattia psichiatrica/Situazioni sociali o dipendenza (alcolismo cronico o dipendenza da farmaci) che, secondo il parere dello sperimentatore, limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di eventi avversi o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
20) Uso attuale o precedente di farmaco immunosoppressivo nei 14 giorni precedenti la prima dose di durvalumab
21) Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio. Nota: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento dello studio e fino a 30 giorni dopo l’ultima dose dello stesso
22) Uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir, nefazodone, mibefradil, succo o estratti di pompelmo). Il periodo di washout richiesto prima dell’inizio del trattamento dello studio (olaparib) deve corrispondere ad almeno cinque emivite del farmaco in questione
23) Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A (ad es. fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni). Il periodo di washout necessario prima di iniziare il trattamento dello studio (olaparib) è di 5 settimane per il fenobarbital e l’enzalutamide e di almeno 5 emivite per gli altri agenti
24) Intervento chirurgico importante entro le 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento dello studio. I soggetti devono essersi ripresi dalla procedura chirurgica. La procedura di impianto di porta non è considerato un intervento chirurgico importante
25) Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi eccipiente di olaparib e/o durvalumab
26) Partecipazione a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of pCR at the time of surgery (ypT0/is ypN0) |
| Percentuale di pCR al momento dell’intervento chirurgico (ypT0/is ypN0) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the time of surgery |
| Al momento dell’intervento chirurgico |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Surgery rate; Breast conservation rate; Other pathological response classification as assessed by: Residual cancer burden (RCB) score, Rate of pCR (ypT0 ypN0); Probability of being event-free at 2 years, events considered being disease progression on neoadjuvant therapy, any event precluding surgery, locoregional recurrence, distant recurrence, second primary invasive cancer (breast and non-breast origin) and death from any cause; 2-year overall survival (OS) rate; Safety: Rate of Adverse events not related directly with the surgical procedure (NCI-CTCAE Version 5.0), Rate of Post-operative complications (Clavien-Dindo Classification of Surgical Complications); Global health status/QoL score according to EORTC QLQ-C30 questionnaire; Score on the Systemic side effects scale according to the modified QLQ-BR45 (IL170) questionnaire; Treatment response rate according to RECIST v1.1 |
| Percentuale di ricorso all’intervento chirurgico; Tasso di conservazione della mammella; Altra classificazione della risposta patologica valutata secondo: Punteggio del carico tumorale residuo (RCB), Percentuale di pCR (ypT0 ypN0); Probabilità di libertà da eventi a 2 anni, intesi come progressione della malattia con terapia neoadiuvante, qualsiasi evento che precluda l’intervento chirurgico, recidiva locoregionale, recidiva distante, secondo cancro invasivo primario (di origine mammaria e non mammaria) e decesso per qualsiasi causa.; Percentuale di sopravvivenza complessiva a 2 anni; Sicurezza: Percentuale di eventi avversi non direttamente correlati alla procedura chirurgica (NCI-CTCAE versione 5.0), Percentuale di complicanze postoperatorie (classificazione delle complicanze chirurgiche di Clavien-Dindo); Punteggio dello stato di salute generale/QoL in base al questionario EORTC QLQ-C30; Punteggio sulla scala degli effetti collaterali sistemici secondo il questionario QLQ-BR45 (IL170) modificato; Tasso di risposta al trattamento secondo RECIST v1.1 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
30 days after surgery; 30 days after surgery; At surgery; 2 years after randomization; 2 years after randomization; Safety: within 42 days prior to randomization, at D1 of every cycle, after the end of neoadjuvant treatment, 30 days after surgery, every 6 months during follow-up
Rate of Post-operative complications: 30 days after surgery; Within 28 days prior to randomization, at D1C2, after the end of neoadjuvant treatment and 30 days after surgery; Within 28 days prior to randomization, at D1C2, after the end of neoadjuvant treatment and 30 days after surgery; At C2D1 and after the end of neoadjuvant treatment |
30 giorni dopo l'intervento chirurgico; 30 giorni dopo l'intervento chirurgico; Durante l'intervento chirurgico; 2 anni dopo la randomizzazione; 2 anni dopo la randomizzazione; Sicurezza: entro 42 giorni prima della randomizzazione, al giorno 1 di ogni ciclo, dopo la fine del trattamento neoadiuvante, 30 giorni dopo l'intervento chirurgico, ogni 6 mesi durante il follow-up.
Tasso di complicazioni post-operatorie: 30 giorni dopo l'intervento chirurgico; Entro 28 giorni prima della randomizzazione, al giorno 1 ciclo 2, dopo la fine del trattamento neoadiuvante e 30 giorni dopo l'intervento chirurgico; Entro 28 giorni prima della randomizzazione, al giorno 1 ciclo 2, dopo la fine del trattamento neoadiuvante e 30 giorni dopo l'intervento chirurgico; Al giorno 1 del ciclo 2 e dopo la fine del |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Surgery, biobanking |
| Intervento chirurgico, biobanking |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Jordan |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all the following criteria have been satisfied:
• All patients have completed their end of study visit.
• The trial is mature for all analyses defined in the protocol and the database has been cleaned and frozen for these analyses. |
La fine dello studio si raggiunge al soddisfacimento di tutti i seguenti criteri:
• Tutti i soggetti hanno completato la visita di fine studio.
• La sperimentazione è matura per tutte le analisi definite nel protocollo e il database è stato pulito e il suo contenuto congelato per queste analisi. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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