| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with advanced solid malignancies |
| Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cutaneous melanoma, Renal cell carcinoma, Triple-negative breast cancer, Microsatellite stable colorectal cancer, Microsatellite instable-high solid tumors, or ovarian cancer. |
| Melanoma cutáneo, carcinoma de células renales, cáncer de mama triple negativo, cáncer colorrectal estable por microsatélite, tumores sólidos inestables por microsatélite o cáncer de ovario. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007116 |
| E.1.2 | Term | Cancer of skin (excl melanoma) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 11.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038408 |
| E.1.2 | Term | Renal cell carcinomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075566 |
| E.1.2 | Term | Triple negative breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 25.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10086582 |
| E.1.2 | Term | Microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Cohort 1 (TME)
• To evaluate the effects of nemvaleukin alfa (‘nemvaleukin,’ ‘ALKS 4230’) monotherapy on the TME of a variety of advanced, malignant solid tumors
Cohort 2 (Less Frequent IV Dosing)
• To investigate the safety and tolerability of less frequent IV dosing schedules of nemvaleukin to identify and determine a recommended phase 2 dose (RP2D) of nemvaleukin monotherapy
• To determine the maximum tolerated dose (MTD) of nemvaleukin monotherapy and in combination with pembrolizumab |
Cohorte 1 (MET)
• Evaluar los efectos de la monoterapia con nemvaleucina alfa ("nemvaleucina", "ALKS 4230") en el MET de una variedad de tumores sólidos malignos avanzados.
Cohorte 2 (pauta posológica IV menos frecuente)
• Investigar la seguridad y la tolerabilidad de las pautas posológicas IV menos frecuentes de nemvaleucina para identificar y determinar una dosis de fase 2 recomendada (DF2R) de monoterapia con nemvaleucina.
• Determinar la dosis máxima tolerable (DMT) de nemvaleucina en monoterapia y combinada con pembrolizumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate clinical antitumor activity (overall response rate [ORR], duration of response [DOR])
• Cohort 1 (TME): To evaluate the safety and tolerability of nemvaleukin monotherapy, followed by nemvaleukin treatment in combination with pembrolizumab
• Cohort 2 (Less Frequent IV Dosing): To evaluate the safety and tolerability of nemvaleukin monotherapy, and nemvaleukin treatment in combination with pembrolizumab
• To evaluate the clinical pharmacokinetics (PK) of nemvaleukin
• To evaluate immunogenicity of nemvaleukin
• To evaluate the effects of nemvaleukin monotherapy and nemvaleukin in combination with pembrolizumab on circulating leukocyte and peripheral blood soluble protein profiles in patients with a variety of advanced, malignant solid tumors
• Cohort 1 (TME): To evaluate the effects of nemvaleukin in combination with pembrolizumab on the TME of a variety of advanced, malignant solid tumors |
• Evaluar la actividad antitumoral clínica (tasa de respuesta global [TRG], duración de la respuesta [DR]).
• Cohorte 1 (MET): Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la monoterapia con nemvaleucina, seguida de un tratamiento de nemvaleucina combinada con pembrolizumab.
• Cohorte 2 (pauta posológica IV menos frecuente): Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la monoterapia con nemvaleucina, y del tratamiento de nemvaleucina combinada con pembrolizumab.
• Evaluar la farmacocinética clínica (FC) de la nemvaleucina.
• Evaluar la inmunogenicidad de la nemvaleucina.
• Evaluar los efectos de la monoterapia con nemvaleucina y de nemvaleucina combinada con pembrolizumab en los perfiles de leucocitos circulantes y de proteínas solubles en sangre periférica en pacientes con una variedad de tumores sólidos malignos avanzados.
• Cohorte 1 (MET): Evaluar los efectos de nemvaleucina combinada con pembrolizumab en el MET de una variedad de tumores sólidos malignos avanzados. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient or the patient’s legal guardian(s) is willing and able to provide written informed consent before study initiation
2. Patient is ≥18 years of age
3. Patient carries a histologically or cytologically confirmed diagnosis of a malignant solid tumor of a type included within this study (see inclusion criterion 4 below) with at least 1 accessible lesion for biopsy
4. All patients must have advanced solid malignancies as specified below:
a. Cohort 1 (TME): cutaneous melanoma, RCC, TNBC, MSS colorectal cancer, MSI-H solid tumors (NOS), or ovarian cancer
If the microsatellite stability status of a given patient’s malignancy is unknown at the time of Screening, such patient may enroll in a non–MSI-H open cohort for which they are eligible. If such patient subsequently demonstrates MSI-H status, the Investigator may transfer the patient to the MSI-H cohort, if there is an open slot, thereby potentially opening a slot in the patient’s original cohort.
b. Cohort 2 (less frequent IV dosing): histologically or cytologically confirmed epithelial tumor of the fallopian tube, peritoneum, or ovaries, cervical cancer, endometrial cancer, non–small cell lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma, esophageal cancer (squamous and adeno cell type), pancreatic cancer, biliary tract tumor (including intra- and extrahepatic cholangiocarcinoma, gall bladder, ampullary type), cutaneous melanoma, mucosal melanoma, head and neck squamous cell carcinoma, or metastatic or advanced breast cancer.
Patients in Cohort 2 must have received 1 to 3 approved indication-specific prior therapies and have progressed or developed intolerance to them.
Note: Prior FDA-approved therapies may include chemotherapy and/or approved molecularly targeted therapy depending on the tumor type.
Failure of adjuvant and neoadjuvant therapy is considered 1 line of treatment provided that the patient progressed within 6 months of completing the therapy.
5. All patients must agree to have the MSI status of his/her malignancy evaluated using his/her baseline biopsy
6. All patients’ baseline biopsies must be taken no more than 3 months before Screening
7. Patients must have at least 1 lesion that qualifies as a target lesion on the basis of the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1, as determined by the treating physician, and not confounded by prior treatment such as radiation. A lesion will not qualify to be a target lesion if it has been previously irradiated. Patients must be able to provide adequate tissue samples for the planned biopsies, which will not affect measurement of tumor size per RECIST v1.1 criteria.
8. Patients must be ambulatory with an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 or 1 and an estimated life expectancy of at least 3 months
9. Patients must have adequate hematologic reserve, as evidenced by:
• Absolute neutrophil count of ≥1000/μL
• Absolute lymphocyte count of ≥500/μL within 2 weeks of starting investigational product(s)
• Platelet count of ≥75,000/μL without platelet transfusion support within 2 weeks of starting investigational product(s)
• Hemoglobin of ≥9 g/dL (patients may be transfused to this level, if necessary)
10. Patients must have adequate hepatic and renal function, as evidenced by:
• Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) values ≤3 × the upper limit of normal (ULN; ≤5 × the ULN if the liver is known to be involved by metastatic disease)
• Serum total bilirubin values of ≤1.5 × the ULN (≤2 × ULN for patients with known Gilbert’s syndrome)
• Serum creatinine ≤1.5 × the ULN for the reference laboratory or a calculated creatinine clearance of ≥60 mL/min by the Cockcroft-Gault equation
11. For Cohort 1 (TME) and Part A of Cohort 2 (less frequent IV dosing), treatment with prior immunotherapy is permitted unless the patient has previously experienced Grade ≥3 autoimmune toxicity or drug-related toxicity requiring discontinuation. Patients in Part B of Cohort 2 (less frequent IV dosing) who received prior anti–PD-(L)1 for at least 3 months may enroll if they had a response of stable disease or better.
For exhaustive list of inclusion criteria, refer to protocol |
1. El paciente o sus tutor legal está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito antes del inicio del estudio.
2. El paciente tiene ≥18 años de edad
3. Contar con un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de un tumor sólido maligno de un tipo incluido dentro de este estudio (véase el criterio de inclusión 4 a continuación) con al menos 1 lesión accesible para biopsia
4. Todos los pacientes deben tener tumores malignos sólidos avanzados, tal y como se especifica a continuación:
a. Cohorte 1 (TME): melanoma cutáneo, CCR, CMNT, cáncer colorrectal MSS, tumores sólidos MSI-H (NOS) o cáncer de ovario.
Si se desconoce el estado de estabilidad de microsatélites de la neoplasia maligna de un paciente determinado en el momento del cribado, dicho paciente podrá inscribirse en una cohorte abierta no MSI-H para la que sea elegible. Si dicho paciente demuestra posteriormente su estado MSI-H, el investigador podrá transferirlo a la cohorte MSI-H, si hay una plaza libre, con lo que podría abrirse una plaza en la cohorte original del paciente.
b. Cohorte 2 (dosificación IV menos frecuente): Tumor epitelial de trompa de Falopio, peritoneo u ovarios confirmado histológica o citológicamente, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica, cáncer de esófago (de tipo escamoso y adenocelular), cáncer de páncreas, tumor del tracto biliar (incluido el colangiocarcinoma intra y extrahepático, de vesícula biliar, de tipo ampular), melanoma cutáneo, melanoma de mucosas, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, o cáncer de mama metastásico o avanzado.
Los pacientes de la Cohorte 2 deben haber recibido de 1 a 3 terapias previas aprobadas para una indicación específica y haber progresado o desarrollado intolerancia a las mismas.
Nota: Las terapias previas aprobadas por la FDA pueden incluir quimioterapia y/o terapia molecularmente dirigida aprobada dependiendo del tipo de tumor.
El fracaso de la terapia adyuvante y neoadyuvante se considera 1 línea de tratamiento siempre que el paciente haya progresado en los 6 meses siguientes a la finalización de la terapia.
5. Todos los pacientes deben aceptar que se evalúe el estado MSI de su neoplasia mediante su biopsia basal
6. Todas las biopsias basales de los pacientes deben tomarse no más de 3 meses antes del Cribado
7. Los pacientes deben tener al menos 1 lesión que cumpla los requisitos para ser considerada lesión diana según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v)1.1, según determine el médico tratante, y que no esté confusa por un tratamiento previo como la radiación. Una lesión no se considerará lesión diana si ha sido irradiada previamente. Los pacientes deben poder proporcionar muestras de tejido adecuadas para las biopsias previstas, que no afectarán a la medición del tamaño del tumor según los criterios RECIST v1.1.
8. 8. Los pacientes deben ser ambulatorios, tener un estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ó 1 y una esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.
9. Los pacientes deben tener una reserva hematológica adecuada, evidenciada por:
- Recuento absoluto de neutrófilos de ≥1000/μL.
- Recuento absoluto de linfocitos de ≥500/μL en las 2 semanas siguientes al inicio del medicamento(s) en investigación
- Recuento de plaquetas de ≥75.000/μL sin apoyo de transfusión de plaquetas en las 2 semanas siguientes al inicio del medicamento(s) en investigación
- Hemoglobina de ≥9 g/dL (los pacientes pueden ser transfundidos hasta este nivel, si es necesario)
10. Los pacientes deben tener una función hepática y renal adecuada, evidenciada por:
- Valores de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × el límite superior de la normalidad (ULN; ≤5 × el ULN si se sabe que el hígado está afectado por enfermedad metastásica).
- Valores de bilirrubina total en suero ≤1,5 × el ULN (≤2 × ULN para pacientes con síndrome de Gilbert conocido)
- Creatinina sérica ≤1,5 × el ULN para el laboratorio de referencia o un aclaramiento de creatinina calculado de ≥60 mL/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
11. Para la Cohorte 1 (EMT) y la Parte A de la Cohorte 2 (dosificación IV menos frecuente), se permite el tratamiento con inmunoterapia previa a menos que el paciente haya experimentado previamente toxicidad autoinmune de Grado ≥3 o toxicidad relacionada con el fármaco que requiera su interrupción. Los pacientes de la Parte B de la Cohorte 2 (dosificación IV menos frecuente) que recibieron anti-PD-(L)1 previo durante al menos 3 meses pueden inscribirse si tuvieron una respuesta de enfermedad estable o mejor.
Para obtener una lista exhaustiva de los criterios de inclusión, consulte el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient is currently pregnant or breastfeeding, or is planning to become pregnant during the study period
2. Patients with an active infection or with a fever ≥38.5°C within 3 days of the first scheduled day of dosing for Cycle 1
3. Patients with primary central nervous system malignancy
4. Patients with active or symptomatic central nervous system metastases unless the metastases have been treated by surgery and/or radiation therapy and/or gamma knife, the patient has been tapered to a dose of 10 mg of prednisone (or equivalent) or less of corticosteroids for at least 2 weeks before the first dose, and the patient is neurologically stable. Patients with leptomeningeal disease are excluded.
5. Patients with known hypersensitivity to any components of nemvaleukin or pembrolizumab
6. Patients with an uncontrolled bleeding disorder
7. Patients who have a prolonged partial thromboplastin time >1.5 × ULN and/or an international normalized ratio >1.5. Patients on anticoagulant medication must have normalized clotting times or have undergone appropriate interruption and/or reversal of anticoagulant therapy before undergoing biopsies.
8. Patients who require pharmacologic doses of systemic corticosteroids (greater than 10 mg of prednisone daily or equivalent); however, topical, ophthalmologic, and inhalational steroids are permitted
9. Patients with mean QT interval corrected by the Fridericia correction formula values of >470 msec (in females) or >450 msec (in males) at Screening; patients who are known to have congenital prolonged QT syndromes; or patients who are on medications known to cause prolonged QT interval on electrocardiogram (ECG). Patients whose ECGs are equivocal or borderline for QT prolongation must undergo an appropriate cardiology evaluation and consultation and be deemed at low risk for arrhythmias and/or other cardiac events before receiving any investigational product(s).
10. Patients who have active autoimmune disease(s) requiring systemic treatment within the past 2 years or a documented history of clinically severe autoimmune disease that has required chronic or frequent systemic steroids. Patients who have developed Grade ≥3 immune-related adverse events (irAEs) while on prior immunotherapy (eg, pneumonitis, nephritis, etc) and has not recovered to Grade ≤1 and/or are on systemic steroids within 14 days of first dose of study drug. Patients who experienced colitis as a toxicity of prior immunotherapy must have undergone colonoscopy since last symptoms of colitis that confirms the absence of ongoing inflammation. Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is allowed. Vitiligo is not exclusionary.
11. Patient is known to be positive for HIV or has known active Hepatitis B or C. Active Hepatitis B is defined as a known positive HBsAg result. Active hepatitis C is defined by a known positive hepatitis C antibody result and known quantitative hepatitis C virus RNA results greater than the lower limits of detection of the assay.
12. Subjects who are investigational site staff members directly involved in the conduct of the trial and their immediate family members, site staff members otherwise supervised by the Investigator, or subjects who are Alkermes or Syneos Health employees directly involved in the conduct of the study (immediate family is defined as a spouse, parent, child, or sibling, whether biological or legally adopted).
13. Patients with a known additional malignancy within 2 years of the start of Screening. Exceptions include stable basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin that has undergone presumably curative therapy, and appropriately treated in situ cervical cancer. Other exceptions may be made with the approval of the Sponsor’s Medical Monitor and the Investigator. Patients with a completely treated prior malignancy with no evidence of disease for ≥2 years are eligible.
14. Patients with active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease-modifying agents, corticosteroids, and/or other immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine) is not considered an excluded form of systemic treatment.
15. Patients who have received a live vaccine within 30 days before first dose of study treatment
16. Patients with underlying chronic lung disease, lung primary or metastatic disease, pleural effusions, and/or interstitial lung disease are excluded, unless biopsy can be safely performed on lesions preferably other than lung lesions and room air oxygen saturation is ≥92%
For exhaustive list of exclusion criteria, refer to protocol |
1. La paciente embarazada o en periodo de lactancia, o planea quedarse embarazada durante el periodo del estudio.
2. Pacientes con infección activa o con fiebre ≥38,5°C en los 3 días anteriores al primer día programado de dosificación del ciclo 1
3. Pacientes con neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central
4. Pacientes con metástasis activas o sintomáticas del sistema nervioso central, a menos que las metástasis hayan sido tratadas mediante cirugía y/o radioterapia y/o bisturí de rayos gamma, el paciente haya sido reducido a una dosis de 10 mg de prednisona (o equivalente) o menos de corticosteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis, y el paciente esté neurológicamente estable. Quedan excluidos pacientes con enfermedad leptomeníngea.
5. Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de nemvaleukina o pembrolizumab.
6. Pacientes con trastorno hemorrágico no controlado
7. Pacientes con un tiempo de tromboplastina parcial prolongado >1,5 × ULN y/o un cociente internacional normalizado >1,5. Los pacientes con medicación anticoagulante deben tener normalizados los tiempos de coagulación o haber sido sometidos a una interrupción y/o reversión adecuada de la terapia anticoagulante antes de someterse a biopsias.
8. Pacientes que requieran dosis farmacológicas de corticosteroides sistémicos (más de 10 mg de prednisona al día o equivalente); no obstante, se permiten los esteroides tópicos, oftalmológicos e inhalatorios.
9. Pacientes con un intervalo QT medio corregido mediante la fórmula de corrección de Fridericia de >470 mseg (en mujeres) o >450 mseg (en hombres) en el momento del cribado; pacientes con síndromes QT prolongados congénitos conocidos; o pacientes que toman medicamentos que se sabe que causan un intervalo QT prolongado en el electrocardiograma (ECG). Los pacientes cuyos ECGs sean equívocos o limítrofes para la prolongación del QT deben someterse a una evaluación y consulta cardiológica apropiada y ser considerados de bajo riesgo para arritmias y/u otros eventos cardíacos antes de recibir cualquier producto(s) en investigación.
10. Pacientes con enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave que haya requerido esteroides sistémicos crónicos o frecuentes. Pacientes que hayan desarrollado acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario (AAI) de grado ≥3 mientras recibían inmunoterapia previa y no se hayan recuperado al grado ≤1 y/o estén recibiendo esteroides sistémicos en los 14 días siguientes a la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes que experimentaron colitis como toxicidad de una inmunoterapia previa deben haberse sometido a una colonoscopia desde los últimos síntomas de colitis que confirme la ausencia de inflamación en curso. Se permite el tratamiento sustitutivo (p. ej., tiroxina, insulina o tratamiento sustitutivo fisiológico con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria). El vitíligo no es excluyente.
11. Paciente VIH positivo o hepatitis B o C activa conocida. La hepatitis B activa se define como un resultado positivo conocido del HBsAg. La hepatitis C activa se define por un resultado positivo conocido de anticuerpos contra la hepatitis C y resultados cuantitativos conocidos de ARN del virus de la hepatitis C superiores a los límites inferiores de detección del ensayo.
12. Miembros del personal del centro de investigación que participen directamente en la realización del ensayo y sus familiares directos, miembros del personal del centro supervisados de otro modo por el investigador, o sujetos que sean empleados de Alkermes o Syneos Health que participen directamente en la realización del estudio (por familiares directos se entiende el cónyuge, los padres, los hijos o los hermanos, ya sean biológicos o adoptados legalmente).
13. Pacientes con una neoplasia maligna adicional conocida en los 2 años anteriores al inicio del cribado. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de piel estable, el carcinoma escamocelular de piel que se haya sometido a una terapia presumiblemente curativa y el cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente. Podrán hacerse otras excepciones con la aprobación del Monitor Médico del Patrocinador y del Investigador. Los pacientes con una neoplasia maligna previa completamente tratada sin evidencia de enfermedad durante ≥2 años son elegibles.
14. Pacientes con enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. La terapia sustitutiva (por ejemplo, tiroxina) no se considera una forma excluida de tratamiento sistémico.
15. Pacientes que hayan recibido una vacuna viva en los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
16. pacientes con enfermedad pulmonar crónica
Para una lista exhaustiva de los criterios de exclusión, consulte el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Cohort 1 (TME)
• Changes in density (cell counts per mm2) of immune cells (including total T cells, cluster of differentiation [CD]8+ T cells, CD56+ cells, and regulatory T cells [Tregs]) and ratios (including T/Treg, CD8+/Treg, CD56+/Treg) based on immunohistochemistry (IHC) and/or immunofluorescence (IF) in the TME between pre-treatment and on-treatment (Cycle 2 Day 8) paired tumor biopsies
Cohort 2 (Less Frequent IV Dosing)
• Incidence of dose-limiting toxicity (DLT) from the first dose through the end of the DLT observation period |
Cohorte 1 (MET)
• Cambios en la densidad (recuento de células por mm2) de las células inmunitarias (incluidas las células T totales, las células T del grupo de diferenciación [CD]8+, las células CD56+ y los linfocitos T reguladores [Tregs]) y en las proporciones (incluidas las T/Treg, las CD8+/Treg, las CD56+/Treg) basados en la inmunohistoquímica (IHC) y/o la inmunofluorescencia (IF) en el MET entre las biopsias tumorales pareadas antes del tratamiento y durante el tratamiento (ciclo 2 día 8).
Cohorte 2 (pauta posológica IV menos frecuente)
• Incidencia de la toxicidad limitante de la dosis (TLD) desde la primera dosis hasta el final del periodo de observación de la TLD. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Refer to protocol for evaluation of end points |
| Consulte el protocolo para la evaluación de los criterios de valoración |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Applicable to both cohorts unless otherwise specified
• Clinical antitumor activity:
− ORR and DOR based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1 and Immune Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (iRECIST)
• Occurrence, nature, and severity of adverse events (AEs); absolute values and change from baseline in vital signs, laboratory tests, and electrocardiograms (ECGs)
• Concentrations of nemvaleukin in patients’ serum throughout the treatment period and descriptive PK parameters
• Presence of anti-nemvaleukin antibodies in patients’ serum throughout the treatment period
• Changes in absolute cell numbers (including total T cells, CD8+ T cells, CD56+ cells, and Treg cells) and ratios (including T/Treg, CD8+/Treg, CD56+/Treg) between pre-treatment and on-treatment serial peripheral blood samples obtained from patients being treated with nemvaleukin monotherapy and with the combination of nemvaleukin plus pembrolizumab
• Changes in absolute numbers and/or relative proportion of the various subtypes of circulating leukocytes between pre-treatment and on-treatment serial peripheral blood samples obtained from patients being treated with nemvaleukin monotherapy and with the combination of nemvaleukin plus pembrolizumab
• Serum soluble protein concentrations, including interferon (IFN)-γ, tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1B, IL-6, and IL-10, during the treatment period
Cohort 1 (TME): Changes in density (cell counts per mm2) of immune cells (including total T cells, CD8+ T cells, CD56+ cells, and Treg cells) and ratios (including T/Treg, CD8+/Treg, CD56+/Treg) based on differences in IHC and/or IF in the TME between monotherapy and combination therapy tumor biopsies and between pre-treatment and combination therapy tumor biopsies |
Aplicable a ambas cohortes a menos que se especifique lo contrario
• Actividad antitumoral clínica:
TRG y DR basadas en los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v) 1.1 y los criterios de evaluación de respuesta inmunitaria en tumores sólidos (RECISTi).
• Ocurrencia, naturaleza y gravedad de los acontecimientos adversos (AA); valores absolutos y cambio respecto al inicio en las constantes vitales, pruebas de laboratorio y electrocardiogramas (ECG).
• Concentraciones de nemvaleucina en el suero de los pacientes durante todo el periodo de tratamiento y parámetros de FC descriptivos.
• Presencia de anticuerpos antinemvaleucina en el suero de los pacientes durante todo el periodo de tratamiento.
• Cambios en el número absoluto de células (incluidas las células T totales, las células T CD8+, las células CD56+ y las células Treg) y en las proporciones (incluidas las T/Treg, las CD8+/Treg, las CD56+/Treg) entre las muestras seriadas de sangre periférica antes y durante el tratamiento obtenidas de pacientes tratados con nemvaleucina en monoterapia y con nemvaleucina combinada con pembrolizumab.
• Cambios en los números absolutos y/o la proporción relativa de los diversos subtipos de leucocitos circulantes entre las muestras seriadas de sangre periférica obtenidas antes y durante el tratamiento de pacientes tratados con nemvaleucina en monoterapia y con nemvaleucina combinada con pembrolizumab.
• Concentraciones séricas de proteínas solubles, incluidos el interferón (IFN)-γ, el factor de necrosis tumoral (FNT)-α, la interleucina (IL)-1B, la IL-6 y la IL-10, durante el periodo de tratamiento.
• Cohorte 1 (MET): Cambios en la densidad (recuentos de células por mm2) de las células inmunitarias (incluidas las células T totales, las células T CD8+, las células CD56+ y las células Treg) y en las proporciones (incluidas las T/Treg, las CD8+/Treg, las CD56+/Treg) basados en las diferencias en IHC y/o IF en el MET entre las biopsias tumorales de monoterapia y de terapia combinada y entre las biopsias tumorales antes del tratamiento y de terapia combinada. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Refer to protocol for evaluation of end points |
| Consulte el protocolo para la evaluación de los criterios de valoración |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, Immunogenicity, Health-related quality of life (HRQoL) and Biomarkers assessments |
| Evaluaciones de tolerabilidad, inmunogenicidad, calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y biomarcadores. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Exploring treatment-emergent changes in the TME in tumor types |
| Exploración de los cambios emergentes del tratamiento en la EMT en tipos de tumores |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last patient’s last visit |
| El final del estudio se define como la fecha de la última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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