| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Resectable Non-small cell lung cancer Pancoast tumor |
| Cáncer de pulmón no microcítico operable con tumor Pancoast |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small cell lung cancer whose tumor is located in the upper part of the lungs |
| Cáncer de pulmón de células no pequeñas cuyo tumor está situado en la parte superior de los pulmones |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033572 |
| E.1.2 | Term | Pancoast's tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Complete resection rate after induction treatment with chemotherapy plus nivolumab
Complete resection (R0) defined as the absence of residual tumor. |
Complete resection rate after induction treatment with chemotherapy plus nivolumab
Resección completa (R0) definida como la ausencia de tumor residual. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Overall survival (OS) at 24 months
- Disease-free survival (DFS) at 24 months
- Objective treatment response rate (ORR), Disease control rate (DCR) and Duration of re-sponse (DOR)
- Pathological response: pCR, MPR, percentage of Residual Tumor Viable (RTV%) in the pri-mary tumor
- Treatment safety and tolerability
- Study of the prognostic value of basal ctDNA (association of basal levels with PFS and OS) |
- Supervivencia global (SG) a los 24 meses
- Supervivencia libre de enfermedad (DFS) a los 24 meses
- Tasa de respuesta objetiva al tratamiento (ORR), Tasa de control de la enfermedad (DCR) y Duración de la respuesta (DOR)
- Respuesta patológica: pCR, MPR, porcentaje de Residual Tumor Viable (RTV%) en el tumor primario
- Seguridad y tolerabilidad del tratamiento
- Estudio del valor pronóstico del ctDNA basal (asociación de niveles basales con PFS y OS) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Previously untreated patients with histologically- or cytologically- documented NSCLC diag-nosed with Pancoast tumor according to 8th edition of the TNM (stages IIB, IIIA and T3N2 (IIIB) patients)
2. PET/CT including IV contrast (CT of diagnostic quality) will be performed at baseline (28 days +10 before enrollment) to rule out the presence of distant disease. Also, a brain CT-SCAN or brain MRI will be done at baseline
3. Positive mediastinal lymph nodes by PET-CT must be confirmed histologically. Mediastinal involvement may be considered without the need for histological confirmation when there is a mass of lymph nodes in which the margins cannot be distinguished
4. Measurable or evaluable disease (according to RECIST 1.1 criteria)
5. ECOG (Performance status) 0-2
6. Patients with a life expectancy of at least more than 12 weeks
7. Patients aged > 18 years and ≤ 75 years
8. Screening laboratory values must meet the following criteria and should be obtained within 14 days prior to enrollment i. Neutrophils ≥ 1500×109/L ii. Platelets ≥ 100 ×109/L iii. Hemoglobin > 10.0 g/dL
iv. Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (if using the Cockcroft-Gault formula below): a. Female CrCl = (140 - age in years) x weight in kg x 0.85/ 72 x serum creatinine in mg/dL b. Male CrCl = (140 - age in years) x weight in kg x 1.00/ 72 x serum creatinine in mg/dL v. AST/ALT ≤ 2.5 x ULN vi. Total Bilirubin ≤ 1.5 x ULN (except subjects with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL) vii. The patients need to have a forced expiratory volume (FEV1) ≥ 1.2 liters or >40% predicted value viii. INR/APTT within normal limits
9. Correct lung function without bronchodilators, defined by forced expiratory volume in 1 second (FEV1) >40% of the predicted normal volume, and a pulmonary diffusing capacity for car-bon monoxide (DLCO) >40% of the predicted normal value
10. All patients are notified of the investigational nature of this study and signed a written informed consent in accordance with institutional and national guidelines, including the Decla-ration of Helsinki prior to any trial-related intervention
11. Women of childbearing potential, including women who had their last menstrual period in the last 2 years, must have a negative serum or urine pregnancy test within 7 days before enrollment.
12. All sexually active men and women of childbearing potential must use an effective contracep-tive method (two barrier methods or a barrier method plus a hormonal method) during the study treatment and for a period of at least 12 months following the last administration of trial drugs
13. Patient capable of proper therapeutic compliance and accessible for correct follow-up. |
1. Pacientes no tratados previamente con NSCLC documentado histológica o citológicamente y diagnosticados con tumor de Pancoast según la 8.ª edición del TNM (pacientes en estadios IIB, IIIA y T3N2 (IIIB))
2. Se realizará un PET/TC con contraste intravenoso (TC de calidad diagnóstica) al inicio del estudio (28 días +10 antes de la inclusión) para descartar la presencia de enfermedad a distancia. Además, se realizará una tomografía computarizada cerebral o una resonancia magnética cerebral en el basal.
3. Los ganglios linfáticos mediastínicos positivos por PET-CT deben confirmarse histológica-mente. Se puede considerar la afectación mediastínica sin necesidad de confirmación histológica cuando existe una masa de ganglios linfáticos en los que no se distinguen los márgenes Positive mediastinal lymph nodes by PET-CT must be confirmed histologically.
4. Enfermedad medible o evaluable (según criterios RECIST 1.1)
5. ECOG (Performance status) 0-2
6. Pacientes con una esperanza de vida de al menos más de 12 semanas
7. Pacientes con edad > 18 años y ≤ 75 años
8. Los valores de laboratorio en el screening deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la inclusión
i. Neutrófilos ≥ 1500×109/L ii. Platquetas ≥ 100 ×109/L iii. Hemoglobina > 10.0 g/dL iv. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación): a. Hembra CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85/ 72 x creatinina sérica en mg/dL b. Varón CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00/ 72 x creatinina sérica en mg/dL v. AST/ALT ≤ 2.5 x ULN vi. Bilirubina Total ≤ 1.5 x ULN (except subjects with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL) vii. Los pacientes deben tener un volumen espiratorio forzado (FEV1) ≥ 1,2 litros o >40 % del valor teórico viii. INR/APTT dentro de los límites de normalidad
9. Función pulmonar correcta sin broncodilatadores, definida por un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) >40 % del volumen normal previsto y una capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) >40 % del valor normal previsto
10. Todos los pacientes deben ser informados de la naturaleza de investigación de este estudio y deberán firmar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y nacionales, incluida la Declaración de Helsinki antes de cualquier intervención relacionada con el ensayo.
11. Las mujeres en edad fértil, incluidas las mujeres que tuvieron su último período menstrual en los últimos 2 años, deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días antes de la inclusión.
12. Todos los hombres y mujeres en edad fértil sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (dos métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal) durante el tratamiento del estudio y durante un período de al menos 12 meses después de la última administración de fármacos del ensayo
13. Paciente capaz de un correcto cumplimiento terapéutico y accesible para un correcto seguimiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients that receive previous treatment with antineoplastic drugs, chest radiotherapy, or previous surgery for lung cancer or for another reason
2. Pleural or pericardial effusion: Both will be considered indicative of metastatic disease unless proven otherwise. Those that, even being cytologically negative for malignancy, are exudates, will also be excluded. Patients with pleural effusion not visible on chest X-ray or too small to perform diagnostic puncture safely may be included.
3. Patients with a weight loss >10% in the 3 months prior to the study entry
4. All patients carrying activating mutations in the TK domain of EGFR or any variety of altera-tions in the ALK gene or ROS1 mutations.
5. Patients with active, known or suspected autoimmune disease. Subjects with vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis only requiring hor-mone replacement or unexpected conditions of recurrence in the absence of an external trig-ger are allowed to be included.
6. Patients with symptomatic neuropathy > grade 1 according to the CTCAE v5.0 and that were not related to the tumor
7. Patients with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of en-rollment. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid doses > 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active autoimmune disease.
8. Patients with a history of interstitial lung disease cannot be included if they have symptho-matic ILD (Grade 3-4) and/or poor lung function. In case of doubt please contact trial team.
9. Patients with other active malignancy requiring concurrent intervention and/or concurrent treatment with other investigational drugs or anti-cancer therapy
10. Patients with uncontrolled comorbidities that may affect the clinical trial compliance
11. Patients with previous malignancies (except non-melanoma skin cancers, and the following in situ cancers: bladder, gastric, colon, endometrial, cervical/dysplasia, melanoma, or breast) are excluded unless a complete remission was achieved at least 5 years prior to study entry AND no additional therapy is required during the study period.
12. Any medical, mental, neurological or psychological condition which in the opinion of the in-vestigator would not permit the patient to complete the study or understand the patient in-formation sheet.
13. Patients in any psychological, familiar, sociological or geographical situation that may hinder compliance with the study protocol and/or the follow up
14. Patients who have had prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell costimulation or immune checkpoint pathways
15. Patients with positive test for hepatitis B virus surface antigen (HBV sAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antibody) indicating acute or chronic infection
16. Patients with known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
17. Patients with know hypersensitivity to drugs with a structure similar to the study drug and/or history of allergy to study drug components excipients
18. Women who are pregnant or in the period of breastfeeding
19. Sexually active men and women of childbearing potential who are not willing to use an ef-fective contraceptive method during the study |
1. Pacientes que reciban tratamiento previo con fármacos antineoplásicos, radioterapia torá-cica, o cirugía previa por cáncer de pulmón o por otro motive
2. Derrame pleural o pericárdico: Ambos se considerarán indicativos de enfermedad metastá-sica salvo que se demuestre lo contrario. También se excluirán aquellos que, aun siendo cito-lógicamente negativos para malignidad, sean exudados. Se pueden incluir pacientes con de-rrame pleural no visible en la radiografía de tórax o demasiado pequeños para realizar una punción diagnóstica de forma segura.
3. Pacientes con una pérdida de peso >10% en los 3 meses previos al ingreso al studio
4. Todos los pacientes portadores de mutaciones activadoras en el dominio TK de EGFR o cual-quier variedad de alteraciones en el gen ALK o mutaciones en ROS1.
5. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inclusión de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis au-toinmune que solo requieren reemplazo hormonal o condiciones inesperadas de recurrencia en ausencia de un desencadenante externo.
6. Pacientes con neuropatía sintomática > grado 1 según CTCAE v5.0 y que no tenga relación con el tumor
7. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la inscripción. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de este-roides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permiti-dos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
8. No se pueden incluir pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial si tie-nen EPI sintomática (Grado 3-4) y/o función pulmonar deficiente. En caso de duda, póngase en contacto con el promotor.
9. Pacientes con otras neoplasias malignas activas que requieran intervención y/o tratamiento concurrente con otros fármacos en investigación o terapia contra el cancer
10. Pacientes con comorbilidades no controladas que puedan afectar el cumplimiento del ensayo clínico
11. Los pacientes con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, endometrio, cuello uterino/displasia, me-lanoma o mama) están excluidos a menos que se haya logrado una remisión completa al me-nos 5 años antes de la inclusión en el estudio y no se requiera terapia adicional durante el período del estudio.
12. Cualquier condición médica, mental, neurológica o psicológica que, en opinión del investiga-dor, no le permitiría al paciente completar el estudio o comprender la hoja de información del paciente.
13. Pacientes en cualquier situación psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda di-ficultar el cumplimiento del protocolo de estudio y/o el seguimiento.
14. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o a las vias del punto de control inmunitario.
15. Pacientes con prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica
16. Pacientes con antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficien-cia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
17. Pacientes con hipersensibilidad conocida a fármacos con una estructura similar al fármaco del estudio y/o antecedentes de alergia a los excipientes de los componentes del fármaco del estudio
18. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
19. Hombres y mujeres en edad fértil sexualmente activos que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary objective is to evaluate the complete resection (R0) rate after induction treatment defined as the absence of residual tumor in patients treated with neoadjuvant chemo-immunotherapy. |
| El objetivo principal es evaluar la tasa de resección completa (R0) después del tratamiento de inducción definido como la ausencia de tumor residual en pacientes tratados con quimioinmunoterapia neoadyuvante. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After surgery |
| Después de la cirugía |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall survival rate (OS) at 24 months: Overall survival is defined as the time between the date of enrollment and the date of death. OS will be censored on the last date a participant was known to be alive
- Disease-free survival rate (PFS) at 24 months: Disease-free survival is defined as the length of time from enrollment to any of the following events: disease relapse, or death due to any cause. Disease relapse will have determined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
- Objective treatment response rate (ORR), Disease control rate (DCR) and Duration of response (DOR).
Systemic ORR, defined as a complete response or partial response as determined by the investiga-tor according to RECIST v1.1. criteria for systemic disease.
Disease Control Rate (DCR), defined as the percentage of patients who have achieved complete response, partial response and stable disease to neoadjuvant treatment
DOR, defined as the time from the first occurrence of a documented objective response to disease progression or death from any cause whichever occurs first, as determined by the investigator ac-cording to RECIST v1.1. criteria
- Pathological response and percentage of Residual tumor viable (RTV%) in the primary tumor: patho-logical complete response (pCR) defined as the absence of residual tumor, Major pathological re-sponse rate (MPR), defined as number of randomized participants with <10% residual tumor
- Safety and tolerability: will be measured by incidence of AE, SAE, immune-related AEs, deaths, and laboratory abnormalities. Association between treatment adverse events and PFS and OS will be determined. Adverse events will be graded according to CTCAE v5.0.
- Biomarker endpoints: study of the prognostic value of the basal ctDNA (association of basal levels with PFS and OS) |
- Tasa de supervivencia global (SG) a los 24 meses: La supervivencia global se define como el tiempo entre la fecha de inscripción y la fecha de la muerte. El sistema operativo se censurará en la última fecha en la que se sabía que un participante estaba vivo
- Tasa de supervivencia libre de enfermedad (SLP) a los 24 meses: La supervivencia libre de enfermedad se define como el tiempo transcurrido desde la inscripción hasta cualquiera de los siguientes eventos: recaída de la enfermedad o muerte por cualquier causa. La recaída de la enfermedad se habrá determinado por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
- Tasa de respuesta objetiva al tratamiento (ORR), Tasa de control de la enfermedad (DCR) y Duración de la respuesta (DOR).
ORR sistémica, definida como una respuesta completa o una respuesta parcial según lo determine el investigador de acuerdo con RECIST v1.1. Criterios de enfermedad sistémica.
Tasa de Control de la Enfermedad (DCR), definida como el porcentaje de pacientes que han logrado respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable al tratamiento neoadyuvante
DOR, definido como el tiempo desde la primera aparición de una respuesta objetiva documentada hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, según lo determine el investigador de acuerdo con RECIST v1.1. criterios
- Respuesta patológica y porcentaje de tumor residual viable (RTV%) en el tumor primario: respuesta patológica completa (pCR) definida como la ausencia de tumor residual, tasa de respuesta patológica mayor (MPR), definida como el número de participantes aleatorizados con <10% tumor residual
- Seguridad y tolerabilidad: se medirá por la incidencia de EA, SAE, EA relacionados con el sistema inmunitario, muertes y anomalías de laboratorio. Se determinará la asociación entre los eventos adversos del tratamiento y la SLP y la SG. Los eventos adversos se calificarán de acuerdo con CTCAE v5.0.
- Endpoints de biomarcadores: estudio del valor pronóstico del ctDNA basal (asociación de niveles basales con PFS y OS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Overall survival rate (OS) : at 24 months
-Disease Free Survival: at 24 months
- Objective treatment response rate (ORR), Disease control rate (DCR) and Duration of response (DOR): At the end of neoadjuvant treatment
- Safety and tolerability: at the end of the follow up
- Biomarker endpoints: at the end of the follow up |
-Tasa de supervivencia global (SG): a los 24 meses
-Supervivencia libre de enfermedad: a los 24 meses
- Tasa de respuesta objetiva al tratamiento (ORR), Tasa de control de la enfermedad (DCR) y Duración de la respuesta (DOR): Al final del tratamiento neoadyuvante
- Seguridad y tolerabilidad: al final del seguimiento
- Criterios de valoración de biomarcadores: al final del seguimiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 29 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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