| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Human immunodeficiency virus (HIV) |
| Virus de la Inmunodeficiencia humana (VIH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Human immunodeficiency virus (HIV) |
| Virus de la Inmunodeficiencia humana (VIH) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020161 |
| E.1.2 | Term | HIV infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
· To evaluate the safety and tolerability of dasatinib administered at 70 mg once daily during 24 weeks in PWH on suppressive ART.
· To evaluate the on-target/biological effect of dasatinib administered at 70 mg once daily during 24 weeks in PWH on suppressive ART on the reduction of SAMHD1 phosphorylation upon in-vitro T-cell activation, and its durability after completion of dasatinib treatment. |
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dasatinib administrado a 70 mg una vez al día durante 24 semanas en PVV que reciben TARc y con supresión virológica.
• Evaluar el efecto de 70 mg de dasatinib una vez al día durante 24 semanas en PVV avirémicos en la reducción de la fosforilación de SAMHD1 tras la activación de células T in vitro, y su durabilidad después de completar el tratamiento con dasatinib. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the effect of dasatinib administered at 70 mg once daily during 24 weeks in PWH on suppressive ART and its maintenance after completion of dasatinib treatment, in the following additional on-target/biological effects attributed to dasatinib: Proviral reactivation capacity upon in-vitro T-cell activation, Resistance to HIV infection, Plasma levels of homeostatic cytokines, CMV and HIV-specific cytotoxic activity in NK and CD8+/CD4+ T cells/To evaluate the impact of dasatinib administered at 70 mg once daily during 24 weeks in PWH on suppressive ART and its maintenance after completion of dasatinib treatment on: Inflammation and immune activation, HIV-1 reservoir, CD4 T cell counts, CD4% and CD4/CD8 levels/To characterize dasatinib concentrations in plasma when administered at a 70 mg once daily dose in PWH on suppressive ART /To identify predictors of maintenance of dasatinib effects in HIV reservoir and inflammatory biomarkers after dasatinib interruption. |
• Evaluar el efecto de 70 mg de dasatinib una vez al día durante 24 semanas en PVV avirémicas, y su durabilidad tras finalizar el tratamiento, en los mecanismos de acción atribuidos a dasatinib:Capacidad de reactivación proviral tras la activación de células T in vitro, Resistencia a la infección por el VIH in vitro, Niveles plasmáticos de citoquinas homeostáticas, Actividad citotóxica en células NK y linfocitos T CD8+/CD4+ anti CMV y VIH específicos
• Evaluar el impacto del tratamiento con dasatinib y su durabilidad en: Inflamación y activación inmunológica, Reservorio de VIH-1, Recuento de linfocitos T CD4, % de CD4 y niveles de CD4/CD8
• Caracterizar las concentraciones de dasatinib en plasma cuando se administra a dosis de 70 mg una vez al día en PVV, y su relación con los efectos antes mencionados.
• Identificar predictores del mantenimiento de los efectos de dasatinib en el reservorio de VIH y biomarcadores inflamatorios después de la interrupción de dasatinib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Sub-study C.-max |
| Subestudio C-max |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females aged at least 18 years on the day of screening.
2. Confirmed HIV-1 infection.
3. Receiving suppressive cART for at least 3 years (defined as maintained plasma viral load <50 copies/mL, allowing for isolated blips [<200 cop/ml, non-consecutive, representing <20% total determinations]).
4. Being on the same ART regimen within at least 4 weeks prior to baseline visit.
5. Willing and able to be adherent to their ART regimen for the duration of the study.
6. Willing to comply with the requirements of the protocol and available for follow-up for the planned duration of the study.
7. In the opinion of the Principal Investigator, the candidate has understood the information provided and can give written Informed Consent.
8. If heterosexually active female of childbearing potential1, using an effective method of contraception (hormonal contraception, intra-uterine device (IUD), or anatomical sterility in self or partner) from 14 days prior to the first IMP administration and commit to use it until 3 months after the last IMP administration. All female candidates of childbearing potential who are not heterosexually active at screening, must agree to utilize an effective method of contraception if they become heterosexually active during the study.
9. If heterosexually active male, regardless of reproductive potential, sterilized or agree on the use of an effective method of contraception by his female partner (hormonal contraception, intra-uterine device (IUD), or anatomical sterility2) from the day of the first IMP administration until 3 months after the last IMP administration. All male candidates who are not heterosexually active at screening, must agree to utilize an effective method of contraception if they become heterosexually active during the study.
10. If female, willing to undergo urine pregnancy tests at the designated time points.
11. Willing to accept blood draws at time points specified in the Schedule of Events. |
1. Hombres y mujeres de más de 18 años en el día de la visita de selección.
2. Infección por VIH-1 confirmada.
3. En supresión virológica con TARc durante al menos 3 años (definida como carga viral plasmática sostenida <50 copias/mL, permitiendo blips aislados [<200 cop/ml, no consecutivas]).
4. Estar en el mismo régimen de TARc en las últimas 4 semanas previas a la visita basal.
5. Dispuestos y capaces de adherirse a su régimen de TARc durante la duración del estudio.
6. Dispuestos a cumplir con los requerimientos del protocolo y disponibles para el seguimiento durante la duración planificada del estudio.
7. En opinión del Investigador Principal o coinvestigador, el candidato ha entendido la información proporcionada y puede dar el Consentimiento Informado por escrito.
8. Si es mujer heterosexualmente activa y en edad fértil, usa un método anticonceptivo eficaz desde 14 días antes de la primera administración de IMP y se compromete a usarlo hasta los 3 meses después de la última administración del IMP.
9. Si es hombre heterosexualmente activo, es estéril o acepta el uso de un método anticonceptivo eficaz por parte de su pareja femenina, desde el día de la primera administración de IMP hasta 3 meses después de la última administración de IMP.
10. Si es mujer, acepta realizarse pruebas de embarazo en orina en los puntos de tiempo designados.
11. Dispuesto a aceptar extracciones de sangre en los tiempos especificados en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. If female, pregnant or planning a pregnancy during the entire study or lactating.
2. Current treatment with ART regimen that includes ritonavir, cobicistat or with any other drug with known relevant drug-drug interactions with dasatinib.
3. Has received any immunotherapy with intent to cure or prevent HIV, including monoclonal antibodies, therapeutic or preventive vaccines within 6 months prior to baseline visit.
4. Prior history of exposure to dasatinib or any other TKI.
5. Prior history of pleural effusion.
6. Prior history or clinical manifestations of any physical or psychiatric disorder that could impair the subject’s ability to complete the study.
7. Any active AIDS-defining disease or progression of HIV-related disease, except cutaneous Kaposi’s sarcoma not requiring systemic therapy.
8. Ongoing malignancy other than cutaneous Kaposi's sarcoma, basal cell carcinoma, or resected, non-invasive cutaneous squamous cell carcinoma, or cervical, anal, or penile intraepithelial neoplasia.
9. Systemic treatment for cancer within 1 year of study entry.
10. Known hypersensitivity to any component of the IMP formulation, or severe or multiple allergies to drugs or pharmaceutical agents.
11. Potential participant received or plans to receive:
a. Licensed live attenuated vaccines within 28 days before or after inflammation and immune biomarkers visit (weeks 0, 2, 24 and 48).
b. other vaccines (eg, tetanus, hepatitis A, hepatitis B, rabies, pneumococcal, recombinant Herpes Zoster, Influenza, COVID-19 vaccines) within 14 days before or after inflammation and immune biomarkers visits (weeks 0, 2, 24 and 48)1.
12. Receipt of blood products within 3 months of study entry.
13. Current or recent use (within last 3 months) of interferon or systemic corticosteroids or other immunosuppressive agents (use on inhaled steroids for asthma or topic steroids for localized skin conditions are permitted).
14. Any other current or prior therapy which, in the opinion of the investigator, would make the individual unsuitable for the study or influence the results of the study.
15. Any laboratory abnormalities including:
Hematology
· Hemoglobin <10.0 g/dl,
· absolute neutrophil count ≤3,000 /mm3,
· Platelets ≤100,000/mm3,
Biochemistry
· eGFR <60 ml/min,
· AST > 2.5 x ULN,
· ALT > 2.5 x ULN,
Microbiology
· Positive for hepatitis B surface antigen,
· Positive for hepatitis C antibody, unless confirmed clearance of HCV infection (spontaneous or following treatment)
· Positive serology indicating active syphilis requiring treatment2
16. Has a QTc interval ≥470 msec (males) or ≥480 msec (females) upon confirmation on recheck at screening, has a history of risk factors for Torsades de Pointes (eg, heart failure/cardiomyopathy or family history of long QT syndrome), or is taking concomitant medications that prolong the QT/QTc interval. |
1. Si es mujer, está embarazada o planea un embarazo durante todo el estudio o en período de lactancia.
2. Tratamiento actual con régimen de TARc que incluye ritonavir, cobicistat o cualquier otro fármaco con interacciones farmacológicas relevantes conocidas con dasatinib.
3. Ha recibido cualquier inmunoterapia con intención de cura o de prevención del VIH, incluyendo anticuerpos monoclonales, vacunas preventivas o terapéuticas en los últimos 6 meses.
4. Historia previa de exposición a dasatinib o cualquier otra droga de la familia de los Inhibidores de la Tirosina Quinasa.
5. Historia previa de derrame pleural.
6. Historia previa o manifestaciones clínicas de cualquier desorden psíquico o psiquiátrico que podría afectar la capacidad del sujeto para completar el estudio.
7. Cualquier enfermedad definitoria de SIDA activa o progresión de una enfermedad relacionada con el VIH, excepto el sarcoma de Kaposi cutáneo que no requiere tratamiento sistémico.
8. Neoplasia maligna en curso que no sea sarcoma de Kaposi cutáneo, carcinoma de células basales o carcinoma cutáneo de células escamosas no invasivo resecado, o neoplasia intraepitelial cervical, anal o peneana.
Nota: Otras neoplasias malignas localizadas requieren un acuerdo entre los investigadores para su inclusión.
9. Tratamiento por cáncer en el año previo al ingreso en el estudio.
10. Hipersensibilidad conocida a cualquier de los componentes del IMP, o alergia severa o múltiples alergias a drogas o agentes farmacológicos.
11. El participante ha recibido o planea recibir:
a. vacunas vivas atenuadas autorizadas dentro de los 28 días antes o después de las visitas de inflamación y biomarcadores inmunitarios (visitas 0, 2, 24 y 48).
b. otras vacunas (por ejemplo, tétanos, hepatitis A, hepatitis B, rabia, neumococo, influenza, vacunas COVID-19) dentro de los 14 días antes o después de las visitas de inflamación y biomarcadores inmunitarios (visitas 0, 2, 24 y 48).
12. Ha recibido productos hemoderivados en los 3 meses previos al ingreso del estudio.
13. Uso actual o reciente (en los últimos 3 meses) de interferón o corticosteroides sistémicos u otros agentes inmunosupresores (se permite el uso de esteroides inhalados para el asma o esteroides tópicos para afecciones cutáneas localizadas).
14. Cualquier otra terapia actual o previa que, en opinión del investigador, haría que el individuo no fuera apto para el estudio o influiría en los resultados del estudio.
15. Cualquier anormalidad de laboratorio que incluya:
Hematología:
• Hemoglobina <10.0 g/dl,
• Neutrófilos absolutos ≤3,000 /mm3,
• Plaquetas ≤100,000/mm3,
Bioquímica
• eGFR <60 ml/min,
• AST > 2.5 x ULN,
• ALT > 2.5 x ULN,
Microbiología
• Antígeno de superficie para Hepatitis B positivo
• Anticuerpos para hepatitis C positivos, a menos que esté confirmada la remisión virológica (espontáneo o luego del tratamiento)
• Serología positiva indicando sífilis activa que requiera tratamiento
16. Presenta un intervalo QTc ≥470 mseg (hombres) o ≥480 mseg (mujeres) tras la confirmación en una nueva revisión en la visita de selección, tiene antecedentes de factores de riesgo de Torsades de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca/miocardiopatía o antecedentes familiares de síndrome de QT largo), o está tomando medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
· Proportion of participants that develop Grade 3 or 4 treatment-related adverse events or laboratory abnormalities during the study, based on the CTCAE v5.0 grading scale.
· Proportion of SAMHD1 phosphorylation in CD4+ T cells upon in-vitro T cell activation |
· Proporción de participantes que desarrollan acontecimientos adversos o anormalidades de laboratorio relacionados con el tratamiento de Grado 3 o 4 durante el estudio, según la escala CTCAE versión 5.0 (Noviembre 2017) [26].
· Proporción de fosforilación de SAMHD1 tras la activación de células T, medido en células T CD4+ . |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| weeks 0, 2, 12, 24, 28, 36 and 48. |
| semanas 0, 2, 12, 24, 28, 36 y 48. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Antiviral effect of dasatinib and its durability:
Proviral reactivation capacity upon in-vitro T-cell activation:
· Proportion of intracellular HIV-1 core antigen in CD4+ T cells after in-vitro T-cell activation
· Frequency of HIV-1 p24 production at a single-cell level, measured by VIP-SPOT
Resistance to HIV infection
· Frequency of CD4+ T cells infection by NL4-3_wt strain of HIV in vitro
Homeostatic proliferation:
· Plasma levels of homeostatic cytokines IL-2, IL-7, IL-15, IL-21 at weeks 0, 2, 24 and 48.
Immunomodulatory effects:
· Cytotoxic activity in NK and CD8+ T cells measured by direct cellular-mediated cytotoxicity (DCC) assay using NK- specific K562 cells and HIV-infected TZM cells as targets, and antibody-mediated cellular cytotoxicity (ADCC) assay using rituximab-coated Raji cells as target.
· Functionality of NK and CD4/CD8 T cells after in-vitro stimulation with HIV and CMV peptide set measured by multiparametric AIM and ICS flow cytometry assays.
Impact of dasatinib and its durability on:
Inflammation and immune activation:
· Plasma levels of proinflammatory biomarkers (PCR, d-dimer, IL-6, IL-32, IL-8, TNFa, IFNg, and sCD14) and anti-inflammatory biomarkers (IL-10, TGFb)
· T cell frequencies with activation (CCR7, CD45RA, HLA-DR, CD38, CD25 and CD69), exhaustion (PD-1/LAG-3, TIGIT) and senescence markers (CD28, CD57) measured by multiparametric flow cytometry assays
HIV-1 reservoir:
· Total and intact (IPDA) proviral HIV-1 DNA in purified CD4 T cells
· Ultrasensitive plasma viral load quantification (usVL)
· Cell-associated HIV-RNA (caHIV-RNA) in CD4+ T cells
CD4+ T cell populations:
· Peripheral CD4 T cell counts, CD4% and CD4/CD8 ratio
Pharmacokinetics of dasatinib:
· Dasatinib concentrations in plasma |
· Proporción de antígenos del core del VIH-1 a nivel intracelular medido in vitro, tras la activación de células T CD4+
· Frecuencia de producción de p24 del VIH-1 a nivel de una sola célula, medida por VIP-SPOT48.
· Frecuencia de infección de linfocitos T CD4+ por la cepa NL4-3_wt in vitro
· Niveles plasmáticos de citoquinas homeostáticas (IL-2, IL-7, IL-15, IL-21)
· Actividad citotóxica específica de CMV y VIH en células NK y linfocitos T CD8+
· Cambios en la funcionalidad de las células T NK y CD4/CD8, medido mediante citometría de flujo, después de la estimulación in vitro con péptidos de VIH y CMV seguida de tinción con citoquinas intracelulares (ICS) para moléculas efectoras (INF-γ TNF-α, IL2, Granzima-b, perforina, y CD107), así como la expresión del marcador inducido por activación (ensayo AIM) en CD4
· Niveles plasmáticos de biomarcadores proinflamatorios (PCR, d-dímero, IL-6, IL-32, IL-8, TNFa, IFNg, y sCD14) y biomarcadores anti-inflamatorios (IL-10, TGFb)
· Niveles de marcadores de activación (CCR7, CD45RA, HLA-DR, CD38, CD25 and CD69), agotamiento (PD-1/LAG-3, TIGIT) y senescencia (CD28, CD57) en PBMCs
· DNA proviral total e intacto (IPDA) del HIV-1 en linfocitos T CD4
· Cuantificación de la carga viral ultrasensible en plasma (usVL)
· ARN-VIH asociado a células (ARN-caHIV) en células T CD4+
· Recuento y porcentaje de CD4 y relación CD4/CD8
· Concentraciones de dasatinib en plasma |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 0,2,24,48: Proviral reactivation capacity upon in-vitro T-cell activation, Plasma levels of proinflammatory and anti-inflammatory biomarkers ,Cell-associated HIV-RNA in CD4+ T cells. Weeks 0,24,48:Cytotoxic activity in NK and CD8+ T cells by DCC using NK- specific K562 cells and HIV-infected TZM cells as targets, and ADCC assay using rituximab-coated Raji cells as target, Functionality of NK and CD4/CD8 T cells after in-vitro stimulation with HIV and CMV peptide set by multiparametric AIM and ICS flow cytometry assays, T cell frequencies with activation , exhaustion, senescence markers,Total and intact proviral HIV-1 DNA in purified CD4 T cells, Ultrasensitive plasma viral load quantification (usVL). Weeks 0, 2, 12,24,28,36,48:Peripheral CD4 T cell counts, CD4% and CD4/CD8 ratio |
| Semanas 0,2,24,48: reactivación proviral tras la activación in vitro de células T, Niveles plasmáticos de biomarcadores proinflamatorios y antiinflamatorios. Semanas 0,24,48: Actividad citotóxica en células NK y T CD8+ mediante DCC utilizando como diana células K562 específicas de NK y células TZM infectadas por VIH, y ensayo ADCC, Funcionalidad de células NK y T CD4/CD8 tras estimulación in vitro con péptido VIH y CMV mediante ensayos de citometría de flujo AIM e ICS, Frecuencias de células T con marcadores de activación, agotamiento y senescencia, ADN proviral total e intacto del VIH-1 en células T CD4 purificadas, cuantificación ultrasensible de la carga viral en plasma (usVL). Semanas 0,2,12,24,28,36,48: Recuento de linfocitos T CD4 periféricos, CD4% y relación CD4/CD8. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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