| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients with secondary progressive MS |
| Forma progressiva di sclerosi multipla dopo un esordio di malattia con forma recidivante-remittente (cosiddetta forma secondariamente progressiva) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| patients with secondary progressive MS |
| Forma progressiva di sclerosi multipl |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053395 |
| E.1.2 | Term | Progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of siponimod in secondary progressive MS patients with reference to the effect of the drug on advanced immunological measures of chronic inflammation, in paired blood and cerebrospinal fluid (CSF) in a cohort of 40 SPMS patients, treated with Siponimod and followed-up for at least two-years |
| Valutare l'effetto di siponimod in pazienti con SM secondaria progressiva con riferimento all’efefetto del farmaco su misure immunologiche di infiammazione cronica, su liquor cerebrospinale e siero, in una coorte di 40 pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva, trattati con Siponimod e seguiti per due anni. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of Siponimod on MRI biomarkers of compartmentalized inflammation linked to disease progression
- To evaluate clinical, neuropsychological and safety data in a real-life population of SPMS treated with Siponimod |
Valutare l'effetto di siponimod in pazienti con SM secondaria progressiva con riferimento a:
- marcatori di MRI legati all’infiammazione intratecale ed associati alla progressione di malattia
- parametri clinici, neuropsicologici e di sicurezza. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
¿ Age 18-65 years.
¿ Active progressive MS course after an initial relapse clinical course defined as an EDSS progression of at least 1 point with a history of relapse and/or evidence of radiological activity defined as new/enlarging T2-FLAIR hyperintense or Gd-enhancing lesion on MRI acquired, in the previous 2 years before the enrolment.
¿ Availability of a 3T MRI performed within the last 2 years. This MRI must include these sequences:
- 3D T1 weighted Fast Field Echo (FFE)
- 3D Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR)
¿ Availability of detailed clinical data on medical history with neurological evaluation performed at least twice in the past two years (or once in the past year).
¿ EDSS between 3.0 and 6.0
¿ Less than 5 years since entering the progressive phase of the disease.
¿ Female subjects must not be pregnant or breastfeeding at T0 nor during the study phase.
Before enrollment, female subjects of childbearing potential must be informed about risks to the fetus, must have a negative pregnancy test and must use highly effective methods of contraception to prevent pregnancy during treatment as well as for at least 10 days after stopping treatment. Methods that can achieve a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly are considered as highly effective birth control methods. Such methods include:
a) combined (estrogen and progestin containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
i) oral
ii) intravaginal
iii) transdermal
b) progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
i) oral
ii) injectable
iii) implantable
c) intrauterine device (IUD)
d) intrauterine hormone-releasing system (IUS)
e) bilateral tubal occlusion
f) vasectomised partner
g) sexual abstinence
Male subjects must use a condom if their partners are fertile. |
• Età compresa tra i 18 e i 65 anni.
• Forma progressiva di sclerosi multipla dopo un esordio di malattia con forma recidivante-remittente (cosiddetta forma secondariamente progressiva), con attività di malattia definita come aumento di almeno 1 punto di EDSS e/o evidenza di attività radiologica definita come nuove o aumentate lesioni (T2-FLAIR hyperintense or Gd-enhancing lesions) rilevabili in risonanza magnetica, nei 2 anni precedenti l’arruolamento.
• EDSS compreso tra 3.0 e 6.0
• Disponibilità di risonanza magnetica 3T nei 2 anni precedenti l’arruolamento. La risonanza deve includere le seguenti sequenze:
- 3D T1 weighted Fast Field Echo (FFE)
- 3D Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR)
• Disponibilità di dettagliata cartella clinica con valutazioni neurologiche effettuate almeno due volte negli ultimi due anni (o una volta nell’ultimo anno).
• Meno di 5 anni dall’ingresso in fase progressiva.
• I soggetti di sesso femminile non devono essere in gravidanza o in allattamento. Le partecipanti in età fertile dovranno utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per prevenire la gravidanza, per tutta la durata del trattamento e per almeno 10 giorni dopo l'interruzione del trattamento. I metodi che possono raggiungere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto sono considerati metodi di controllo delle nascite altamente efficaci. Tali metodi includono:
a) contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione:
i) orale
ii) intravaginale
iii) transdermico
b) contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione:
i) orale
ii) iniettabile
iii) impiantabile
c) dispositivo intrauterino (IUD)
d) sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
e) occlusione tubarica bilaterale
f) partner vasectomizzato
g) astinenza sessuale
I soggetti maschi devono usare il preservativo se le loro partner sono fertili. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical conditions:
¿ Patients homozygous for the CYP2C9 *3 *3 allele.
¿ Immunodeficiency syndrome.
¿ History of progressive multifocal leukoencephalopathy or cryptococcal meningitis.
¿ Hematologic alterations (lymphocyte count not within normal limits)
¿ Rheumatic disease under specific treatment (including chronic use of steroid)
¿ Severe active infections (regard to positive result to HBV, HCV, HIV, Quantiferon)
¿ Active malignities
¿ Myocardial infarction, unstable angina, stroke (any time), TIA (in the last 6 months)
¿ NYHA Class III or IV heart failure
¿ Complete left bundle branch block
¿ First- or second-degree [Mobitz type I] AV block,
¿ Second grade AV block (Mobitz type II);
¿ Third grade AV block (unless patient has a functioning pacemaker)
¿ Sinus bradycardia (HR < 55 bpm) or symptomatic bradycardia (i.e. history of recurrent syncope)
¿ QTc =500 msec
¿ Severe liver dysfunction (i.e. transaminase and/or bilirubin levels > 3x ULN)
¿ Negativity for varicella zoster IgG antibodies (in case of vaccination by live vaccine the beginning of therapy must be postponed of at least 30 days).
¿ History of hypersensitivity to any metabolites or drugs of the same class as siponimod.
¿ Hypersensitivity to the active substance or to peanuts, soy or to any of the excipients
¿ Pregnancy or breastfeeding.
¿ Fertile women who do not use effective methods of contraception.
Previous and ongoing therapies:
¿ Natalizumab (last dose less than 6 months prior to enrollment);
¿ Rituximab, Ocrelizumab, Cyclophosphamide (last dose less than 1-year prior enrollment);
¿ Fingolimod, Mitoxantrone therapy or evidence of cardiotoxicity or a cumulative dose greater than 60 mg/m2 (last dose less than 2-year prior enrollment)
¿ Alemtuzumab, cladribine, autologous stem cell transplantation and other immunosuppressive treatments with expected effect of over 6 months (any time)
¿ Intravenous corticosteroid cycle to treat MS clinical relapse (1-month before enrollment)
¿ Antiarrhythmics Class Ia (e.g. quinidine, procainamide), Class III (amiodarone, sotalolo) drugs and those that may decrease heart rate (e.g. beta-blockers, calcium channel blockers, ivabradine and digoxin) |
Condizioni mediche:
• Allele CYP2C9 *3 *3.
• Sindrome di immunodeficienza.
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva o meningite criptococcica.
• Alterazioni ematologiche (conta dei linfociti non entro i limiti di norma).
• Malattia reumatica sotto trattamento specifico (compreso l'uso di steroidi).
• Severe infezioni attivi (HBV, HCV, HIV, Quantiferon).
• Tumori.
• Infarto miocardico, angina instabile, ictus (in qualsiasi momento), TIA (negli ultimi 6 mesi).
• Insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV.
• Completo blocco di branca sinistro.
• Blocco AV di primo o secondo grado (Mobitz tipo I).
• Blocco AV di secondo grado (Mobitz tipo II).
• Blocco AV di terzo grado (a meno che il paziente non abbia un pacemaker funzionante).
• Bradicardia sinusale (FC < 55 bpm) o bradicardia sintomatica (cioè storia di sincope ricorrente).
• QTc =500 msec.
• Grave disfunzione epatica (cioè livelli di transaminasi e / o bilirubina> 3x ULN).
• Negatività per gli anticorpi IgG contro la varicella zoster (in caso di vaccinazione con vaccino vivo l'inizio della terapia deve essere posticipato di almeno 30 giorni).
• Storia di ipersensibilità a qualsiasi metabolita o farmaco della stessa classe del siponimod.
• Ipersensibilità al principio attivo o alle arachidi, alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza o allattamento.
• Donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci
Terapie in corso o antecedenti:
• Natalizumab (ultima dose meno di 6 mesi prima dell'arruolamento).
• Rituximab, Ocrelizumab, Cyclophosphamide (ultima dose meno di 1 anno prima dell'arruolamento).
• Terapia con Fingolimod o mitoxantrone con evidenza di cardiotossicità o dose cumulativa superiore a 60 mg / m2 (ultima dose meno di 2 anni prima dell'arruolamento).
• Alemtuzumab, cladribina, trapianto autologo di cellule staminali e altri trattamenti immunosoppressivi con effetto previsto di oltre 6 mesi (in qualsiasi momento).
• Ciclo endovenoso di corticosteroidi per il trattamento della ricaduta clinica della SM (1 mese prima dell'arruolamento)
• Antiaritmici di classe Ia (ad es. Chinidina, procainamide), farmaci di classe III (amiodarone, sotalolo) e quelli che possono ridurre la frequenza cardiaca (ad es. Beta-bloccanti, calcio antagonisti, ivabradina e digossina) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To characterize the effect of the drug on cerebrospinal fluid markers of chronic intrathecal inflammation. According to literature, to our previous studies and preliminary data, that pointed to a key role of CXCL13 in mediating B-cell accumulation and its association with disease severity and progression, the sample size has been calculated taking in account as primary endpoint to measure changes in the CSF levels of CXCL13. |
valutare il cambiamento (che si presume sia una riduzione) dei valori cerebrospinali di CXCL13 a seguito della terapia. Secondo la letteratura, i nostri studi precedenti e i dati preliminari, che indicavano un ruolo chiave di CXCL13 nel mediare
l'accumulo di cellule B e la sua associazione con la gravità e la progressione della malattia, la dimensione del campione è stata calcolata tenendo conto come endpoint primario i cambiamenti nei livelli liquorali di CXCL13. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Markers will be measured before (T0) and after two years of treatment (T24). |
| I marcatori saranno misurati prima (T0) e dopo due anni di trattamento (T24). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| the characterization of intrathecal (and paired blood) adaptive and immune cell subsets through a high-dimensional flow cytometry performed at T0 and after two years of treatment (T24).; Evaluation of paired blood and CSF markers of inflammation and neurodegeneration at T0 and T24; Assessment of CSF oligoclonal bands status and number at T0 and after two years of treatment (T24).; Assessment of the main pro-inflammatory (e.g., prostaglandins and leukotriens) and pro-resolving (e.g., resolvins, protectins, maresins and lipoxins) lipids at T0 and T24.; To evaluate the effect of Siponimod on MRI biomarkers of compartmentalized inflammation: cortical lesions, rim-positive lesions, slowly expanding lesions, rate of global and regional cortical thickness change, longitudinal change of MTSat/MWF multiparametric combination, longitudinal changes in cross sectional area of the spinal cord; To evaluate the EDSS change before, during, and after the treatment (T0 vs T12 and T12 vs T24).; To evaluate changes in cognitive functioning from T0 to T24; Treatment emergent adverse effect (TEAE) and serious adverse event (SAE) at each follow-up visit |
| la caratterizzazione di subset cellulari intratecali (e del sangue appaiato) attraverso una citometria a flusso ad alta dimensione eseguita a T0 e dopo due anni di trattamento (T24).; Valutazione di marcatori di infiammazione e neurodegenerazione in sangue e CSF; Valutazione dello stato e del numero di bande oligoclonali nel liquor a T0 e dopo due anni di trattamento (T24); Valutazione dei principali lipidi pro-infiammatori (es. prostaglandine e leucotrieni) e prorisolventi (es. resolvine, protectine, maresine e lipoxine) l’infiammazone a T0 e T24; valutare l'effetto di Siponimod sui biomarcatori MRI di infiammazione compartimentalizzata: lesioni corticali, lesioni con ‘rim’, lesioni cronicamente attive, tasso di variazione dello spessore corticale globale e regionale, variazione longitudinale della combinazione multiparametrica MTSat/MWF, variazioni longitudinali nell'area della sezione trasversale del midollo spinale; Valutare la variazione dell'EDSS prima, durante e dopo il trattamento (T0 vs T12 e T12 vs T24); Valutare i cambiamenti nel funzionamento cognitivo da T0 a T24; Valutazione sicurezza del farmaco (TEAE e SAE) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| T0 - T24; T0 - T24; T0 - T24; T0 - T24; T0 vs T12, T12 vs T24, T0 vs T24; T0 vs T12 e T12 vs T24; T0 - T24; at each follow-up visit |
| T0 - T24; T0 - T24; T0 - T24; T0 - T24; T0 vs T12, T12 vs T24, T0 vs T24; T0 vs T12 e T12 vs T24; T0 - T24; ad ogni visita |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
