| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Hepatitis C Virus (HCV) infection |
Infectie cronica cu virusul hepatitei C (HCV)
|
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Hepatitis C Virus (HCV) infection |
Infectie cronica cu virusul hepatitei C (HCV)
|
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of BEM + RZR. To evaluate the efficacy of BEM + RZR as assessed by the proportion of subjects achieving sustained virologic response at 12 weeks post-treatment (SVR12) |
| Pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea BEM + RZR. Pentru a evalua eficacitatea BEM + RZR stabilita de proporția pacientilor care obțin un răspuns virologic susținut la 12 săptămâni după tratament (SVR12) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of BEM + RZR, as assessed by the proportion of subjects experiencing virologic failure (either on-treatment or post-treatment relapse [by 12 weeks post-treatment])
To evaluate the efficacy of BEM + RZR as assessed by the proportion of subjects achieving sustained virologic response at 24 weeks post-treatment (SVR24) |
Pentru a evalua eficacitatea BEM + RZR, stabilita prin proporția pacientilor care se confruntă cu esecul virologic (recidivă fie la tratament, fie post-tratament [pana la 12 săptămâni post-tratament])
Evaluarea eficacității BEM + RZR, stabilita prin proporția pacientilor care obțin un răspuns virologic susținut la 24 de săptămâni după tratament (SVR24)
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
There will be two substudies (PK only; PK-VK), each requiring separate consent; up to 50 subjects can consent to either or both. Subjects who consent to the PK-only substudy will provide additional blood samples at any planned treatment visit as early as Week 2 based on convenience for subject and investigator. Subjects who consent to the PK-VK substudy will provide additional blood samples on Day 1, on Days 2 and Day 3 (24 and 48 hours after the first dose; ± 2 hours). Study drug will be administered at the clinic on these days.
The objective - To evaluate the pharmacokinetics (PK) and VK of BEM + RZR |
Vor exista două substudii (PK exclusiv; PK-VK), fiecare necesitând consimțământ separat; până la 50 de subiecți pot consimți la una sau la ambele. Subiecții care consimt la substudiul PK exclusiv vor furniza probe suplimentare de sânge la orice vizită de tratament planificata încă din săptămâna 2, pe baza disponibilitati pacientului și investigatorului. Subiecții care consimt la substudiul PK-VK vor furniza probe suplimentare de sânge a) în ziua 1; și b) în zilele 2 și 3 (24 și 48 de ore după prima doză; ± 2 ore). Medicamentul de studiu va fi administrat la clinică în aceste zile.
Obiectivul - Pentru a evalua farmacocinetica (PK) și VK a BEM + RZR |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to provide written informed consent
2. Male or female subjects between ≥ 18 years of age (or the legal age of consent per local regulations) and ≤ 85 years of age
3. Fridericia-corrected QT (QTcF) interval ≤ 440 ms for males and ≤ 460 ms for females at Screening Note: The mean of the triplicate readings should be used to assess the QTcF.
4. Female subjects of childbearing potential: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or to the use of an acceptable effective contraception;
5. Females must have a negative pregnancy test at Screening and at Day 1 prior to dosing
6. Subjects must be direct-acting antiviral (DAA)-treatment-naïve, defined as never exposed to an approved or experimental DAA for HCV Note: Prior exposure to (peg)interferon with or without ribavirin is acceptable, as long as it/they were not administered with a DAA.
7. Subjects must have HCV GT1, GT2, GT3, GT4, GT5, GT6, or GT7 (with no evidence of non-typeable or mixed GT), documented at Screening.
8. Documented medical history compatible with chronic HCV, including any one of the following:
• positive for anti-HCV antibody, HCV RNA, or an HCV GT at least 6 months prior to Day 1, or
• positive for anti-HCV antibody at Screening with clinical or laboratory evidence of chronic HCV disease, such as the presence of fibrosis by biopsy or noninvasive tests
9. HCV RNA ≥ 1,000 IU/mL at Screening.
10. Liver disease staging assessment as follows:
• Absence of cirrhosis (F0 to F3) defined as any one of the following:
− Liver biopsy within 24 months of Day 1 showing absence of cirrhosis
− Fibroscan® within 12 months of Day 1 with a result of ≤ 12.5 kPa
− Fibrosure® (Fibrotest®) performed during screening with a score of ≤ 0.48 and an aspartate aminotransferase (AST)-to-platelet ratio index (APRI) of ≤ 1
• Compensated cirrhosis (F4) defined as any one of the following:
− Liver biopsy performed prior to Day 1 showing cirrhosis (Metavir stage 4 or equivalent)
− Fibroscan® within 12 months of Day 1 showing cirrhosis with result > 12.5 kPa
− Fibrosure® (Fibrotest®) performed during screening with a score of > 0.75 and an APRI of > 2 APRI formula: AST ÷ lab upper limit of normal (ULN) for AST × 100 ÷ (platelet count ÷ 100). NOTE: In the absence of a definitive diagnosis of presence or absence of cirrhosis by the above criteria, a liver biopsy or Fibroscan® is required. Liver biopsy results supersede the results obtained by Fibroscan® or Fibrosure®.
11. Subject is, in the opinion of the investigator, willing and able to comply with the study drug regimen and all other study requirements |
1. Dispus și capabil să își dea consimțământul scris în cunoștință de cauză
2. Subiecți de sex masculin sau feminin cu vârsta cuprinsă între ≥ 18 ani (sau vârsta legală a consimțământului conform reglementărilor locale) și ≤ 85 de ani
3. Interval QT (QTcF) corectat prin metoda Fridericia ≤ 440 ms pentru barbati si ≤ 460 ms pentru femei la Screening
Notă: Media citirilor triplicate trebuie utilizată pentru a evalua QTcF.
4. Subiecții de sex feminin cu potențial fertil: acordul de a rămâne abstinent (de a se abține de la actul sexual heterosexual) sau de a utiliza o contracepțiune eficientă acceptabilă.
5. Femeile trebuie să aibă un test de sarcină negativ la screening și în ziua 1 înainte de dozare
6. Subiecții trebuie să fie tratament-naivi la antivirali cu acțiune directă (DAA), definiți ca nefiind niciodată expuși la o DAA aprobată sau experimentală pentru HCV
Notă: Expunerea prealabilă la (peg)interferon cu sau fără ribavirină este acceptabilă, atât timp cât nu a fost administrată prinDAA.
7. Subiecții trebuie să aibă HCV GT1, GT2, GT3, GT4, GT5, GT6 sau GT7 (fără dovezi de GT care nu pot fi tastate sau amestecate), documentate la Screening.
8. Istoric medical documentat compatibil cu HCV cronic, inclusiv oricare dintre următoarele :
• Pozitiv pentru anticorpi anti-HCV, ARN HCV sau un HCV GT cu cel puțin 6 luni înainte de ziua 1 sau
• pozitiv pentru anticorpi anti-HCV la Screening cu dovezi clinice sau de laborator ale bolii cronice HCV, cum ar fi prezența fibrozei prin biopsie sau teste neinvazive
9. ARN-ul HCV ≥ 1.000 UI/ml la Screening.
10. Evaluarea stadiului bolilor hepatice după cum urmează:
• Absența cirozei (F0-F3) definită ca oricare dintre următoarele:
Biopsie hepatică în termen de 24 de luni de la ziua 1 care prezintă absența cirozei
Fibroscan® în termen de 12 luni de la ziua 1, cu un rezultat ≤ 12,5 kPa
Fibrosure® (Fibrotest®) efectuate în timpul screening-ului cu un scor ≤ 0.48 și un indice de raport pentru aspartat aminotransferază (AST)-la-plachetare (APRI) ≤ 1
• Ciroza compensată (F4) definită ca oricare dintre următoarele:
Biopsie hepatică efectuată înainte de ziua 1 care prezintă ciroză (Metavir stadiul 4 sau echivalent)
Fibroscan® în termen de 12 luni din ziua 1 care prezintă ciroză cu rezultat
> 12,5 kPa
Fibrosure® (Fibrotest®) efectuate în timpul screening-ului cu un scor > 0,75 și un APRI > 2
Formula APRI: AST ÷ limita superioară de laborator normală (ULN) pentru AST × 100 ÷ (numărul de plachetare ÷ 100).
NOTĂ: În absența unui diagnostic definitiv de prezență sau absență a cirozei după criteriile de mai sus, este necesară o biopsie hepatică sau Fibroscan®. Rezultatele Biopsiei hepatice sunt mai presus de rezultatele obținute de Fibroscan® sau Fibrosure®.
11. Subiectul este, în opinia investigatorului, dispus și capabil să respecte regimul de droguri al studiului și toate celelalte cerințe de studiu |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Female subject is pregnant or breastfeeding
2. Co-infected with hepatitis B virus (HBV; positive for hepatitis B surface antigen [HBsAg]) and/or human immunodeficiency virus (HIV)
3. Abuse of alcohol and/or illicit drug use that could interfere with adherence to study requirements as judged by the investigator
4. Prior exposure to any HCV DAA
5. Requirement of any prohibited medications, as described in Section 5.8
6. Use of other investigational drugs within 30 days of dosing or plans to enroll in another clinical trial of an investigational agent while participating in the present study
7. Subject with known allergy to the study medications or any of their components
8. History or signs of decompensated liver disease: ascites, variceal bleeding, hepatic encephalopathy, spontaneous bacterial peritonitis, or other clinical signs of portal hypertension or hepatic insufficiency
9. Cirrhotic and has a Child-Pugh score >6, corresponding to a Child-Pugh Class B or C Note: To calculate the Child-Pugh score, refer to the following website: https://www.mdcalc.com/calc/340/child-pugh-score-cirrhosis-mortality
10. History of hepatocellular carcinoma (HCC) or findings suggestive of possible HCC
11. Active clinically significant diseases including:
• Evidence of history of chronic hepatitis not caused by HCV, including drug-induced hepatitis, hemochromatosis, Wilson’s disease, alpha-1-antitrypsin deficiency, alcoholic liver disease, and autoimmune hepatitis
• Cardiac abnormalities/dysfunction that may interfere with subject treatment, assessment, or compliance with the protocol, including unstable angina, unstable congestive heart failure, and unstable arrhythmia
• Malignant disease or suspicion or history of malignant disease within previous 5 years (except for adequately treated basal or basosquamous cell carcinoma)
• Any medical condition requiring chronic use of systemic corticosteroids or other immunosuppressive drugs (e.g., for organ transplantation or autoimmune conditions). Note: Topical or inhaled corticosteroids are permitted.
• Subject with intestinal malabsorption (e.g., structural defects, digestive failure, or enzyme deficiencies, with the exception of lactose intolerance)
• Any other clinically significant medical condition that, in the opinion of the investigator, would jeopardize the safety of the subject or impact the validity of the study results
12. Clinically significant abnormal ECG at Screening, as determined by the investigator.
13. Any of the following laboratory parameters at Screening:
• Alanine aminotransferase (ALT) or AST > 10 x ULN
• Total bilirubin > 3 mg/dL (> 51.3 μmol/L)
• Albumin < 2.8 g/dL (< 28 g/L)
International Normalized Ratio (INR) > 2.2 unless subject has a stable INR on an anticoagulant
• Hemoglobin < 10 g/dL
• Hemoglobin A1c (HbA1c) > 8.5%
• Platelet count < 50 x 109/L
• Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 50 mL/min/1.73 m2 as estimated by the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula |
1. Subiectul de sex feminin este gravidă sau alapteaza
2. Co-infectare cu virusul hepatitei B (HBV; pozitiv pentru antigenul de suprafață al hepatitei B [AgHBs]) și/sau virusul imunodeficienței umane (HIV)
3. Abuzul de alcool și/sau consumul ilicit de droguri care ar putea interfera cu respectarea cerințelor studiului, după cum a apreciat investigatorul
4. Expunerea prealabilă la orice DAA HCV
5. Necesitatea oricăror medicamente interzise, cum se descrie în secțiunea 5.8
6. Utilizarea altor medicamente experimentale în termen de 30 de zile de la dozare sau intentia de a se înscrie într-un alt studiu clinic al unui agent experimental în timp ce participă la prezentul studiu
7. Subiect cu alergie cunoscută la medicamentele de studiu sau la oricare dintre componentele lor
8. Istoric sau semne de boală hepatică decompensată: ascită, sângerare variceală, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană sau alte semne clinice de hipertensiune portală sau insuficiență hepatică
9. Cirotic și are un scor Child-Pugh >6, care corespunde unui Child-Pugh Clasa B sau C Nota: Pentru a calcula scorul Child-Pugh, consultați următorul site web: https://www.mdcalc.com/calc/340/child-pugh-score-cirrhosis-mortalitate
10. Antecedente de carcinom hepatocelular (HCC) sau constatări sugestive pentru posibile HCC
11. Boli semnificative clinic active, inclusiv:
• Istoric de hepatită cronică care nu sunt cauzate de HCV, inclusiv hepatită indusă de droguri, hemocromatoză, boala Wilson, deficit de alfa-1-antitripsină, boala ficatului alcoolic, și hepatită autoimună
• Anomalii cardiace / disfuncții care pot interfera cu tratamentul subiectului, evaluarea sau respectarea protocolului, inclusiv angina instabilă, insuficiența cardiacă congestivă instabilă și aritmia instabilă
• Boală malignă, suspiciune, sau antecedente de boală malignă în ultimii 5 ani (cu excepția carcinomului bazocelular sau bazosmos tratat corespunzător)
• Orice afecțiune medicală care necesită utilizarea cronică a corticosteroizilor sistemici sau a altor medicamente imunosupresive(de exemplu, pentru transplantul de organe sau afecțiuni autoimune).
Notă: Sunt permisi corticosteroizi topici sau inhalatori.
• Subiect cu malabsorbție intestinală (de exemplu, defecte structurale, insuficiență digestivă sau deficiențe enzimatice, cu excepția intoleranței la lactoză )
• Orice altă afecțiune medicală semnificativă clinic care, în opinia investigatorului, ar pune în pericol siguranța subiectului sau ar afecta validitatea rezultatelor studiului
12. ECG anormal la screening, segnificant d.p.d.v clinica, determinat de către investigator.
13. Oricare dintre următorii parametri de laborator la Screening:
• Alanin aminotransferaza (ALT) sau AST > 10 x ULN
• Bilirubina totală > 3 mg/dl (> 51,3 μmol/l)
• Albumină < 2,8 g/dL (< 28 g/l)
• International Normalized Ratio (INR) > 2.2 excepția cazului în care subiectul are un INR stabil pe un anticoagulant
• Hemoglobina < 10 g/dl
• Hemoglobina A1c (HbA1c) > 8,5%
• Numărul de trombocite < 50 x 109/L
• Rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) < de 50 ml/min/1,73 m2 , conform estimărilor prin formula de modificare a dietei în boala renală (MDRD) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is SVR12. The proportion of subjects achieving SVR12 with two-sided 95% CIs using the Wilson score method will be presented. Reasons for failure to achieve SVR12 will be summarized. |
| Punctul final principal de eficacitate este SVR12. Va fi prezentată proporția subiecților care realizează SVR12 cu două fețe 95% din CIs-urile care ne-au aplicat metoda Wilson. Motivele pentru care nu se realizează SVR12 vor fi rezumate. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 12 weeks post-treatment |
| Dupa 12 de saptamani post-tratament |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The proportion of subjects in the PP population experiencing virological failure (either on-treatment or post-treatment relapse by 12 weeks post treatment) will be estimated and presented with 95% CIs.
- The proportion of subjects in the PP population achieving SVR24 will be analyzed using the same method as SVR12. |
- Proporția subiecților din populația PP care se confruntă cu insuficiență virusologică (fie in timpul tratamentului sau recidiva post-tratament cu 12 săptămâni după tratament) va fi estimată și prezentată cu 95% CIs.
- Proporția subiecților din populația PP care realizează SVR24 va fi analizată folosind aceeași metodă ca și SVR12. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- On-treatment or post-treatment relapse by 12 weeks post treatment
- After 24 weeks post-treatment |
- Fie in timpul tratamentului sau recidiva post-tratament cu 12 săptămâni după tratament
- Dupa 24 de saptamani post-tratament |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Egypt |
| New Zealand |
| Philippines |
| Singapore |
| Moldova, Republic of |
| Mauritius |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| India |
| Pakistan |
| Romania |
| South Africa |
| Thailand |
| Turkey |
| Viet Nam |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
Print
