| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ewing Sarcoma |
| Sarcoma di Ewing |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ewing sarcoma, a bone tumor affecting children, adolescents and young adults |
| Sarcoma di Ewing, un tumore osseo che colpisce bambini, adolescenti e giovani adulti |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10015560 |
| E.1.2 | Term | Ewing's sarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the safety and tolerability of using Treosulfan/Melphalan in Ewing Sarcoma within a multimodal treatment strategy
• To determine the 3y-EFS in high-risk and very high-risk Ewing Sarcoma patients treated with Treosulfan/Melphalan as part of a risk-adapted multimodal treatment strategy |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità dell’utilizzo di Treosulfano/Melphalan nel Sarcoma di Ewing all’interno di una strategia di trattamento multimodale
• Determinare la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni nei pazienti con Sarcoma di Ewing ad alto rischio ed altissimo rischio trattati con Treosulfano/Melphalan come parte di una strategia di trattamento multimodale adattata al rischio
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To determine the 3y-OS in high-risk and very high-risk Ewing Sarcoma patients treated with Treosulfan/Melphalan as part of a risk-adapted multimodal treatment strategy |
| • Determinare la sopravvivenza globale a 3 anni nei pazienti con Sarcoma di Ewing ad alto rischio e altissimo rischio trattati con Treosulfano/Melphalan come parte di una strategia di trattamento multimodale adattata al rischio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Sub-study No. 1: "The Prognostic Value of 18F-FDG PET and its Correlation with Histological Tumor Necrosis and Tumor Volume Modifications after Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Ewing Sarcoma".
Principal Investigators:
Dr Antonio Ruggiero, Direttore UOC Oncologia Pediatrica
Dr Carmelo Caldarella, UOC Medicina Nucleare
Fondazione Policlinico Universitario A.Gemelli IRCCS Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Sub-study No. 2: "Magnetic Resonance Three-Dimensional Conformal Tumor Volume and Dynamic Imaging for Assessment of Chemotherapy Response and for Prediction of Clinical Outcome in Ewing sarcoma".
Principal Investigators:
Dr Eugenio Rossi – Dr Pasquale Guerriero, UOSD Radiologia
AORN Santobono-Pausilipon, Napoli
OBJECTIVES of both ancillary studies
It is known the prognostic value of the tumor volume and that of the histological necrosis evaluated on the removed tumor. However, not all Ewing or Ewing-like sarcomas are operable. In these cases it is not possible to obtain information on the response to chemotherapy directly on the removed tumor. Both studies aim to investigate a possible correlation between the data derived from NMR or PET and the chemotherapy response evaluated on the performed piece (histological necrosis). In addition, PET results and tumour volume results calculated on the exact conformation of the tumour, as well as dynamic MRI parameters, will be related to clinical progress, thus assessing whether they can have a predictive role in prognosis. |
Studio 1: "Valore prognostico della 18F-FDG PET e sua correlazione con la necrosi istologica tumorale e le modifiche del volume tumorale dopo la chemioterapia neoadiuvante nei pazienti con Sarcoma di Ewing".
Principal Investigators:
Dr Antonio Ruggiero, Direttore UOC Oncologia Pediatrica
Dr Carmelo Caldarella, UOC Medicina Nucleare
Fondazione Policlinico Universitario A.Gemelli IRCCS Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Studio 2: "Volume tumorale tridimensionale e immagini dinamiche mediante la Risonanza Megnatica per la valutazione della risposta alla chemioterapia e come valore predittivo dell’andamento clinico nel Sarcoma di Ewing".
Principal Investigators:
Dr Eugenio Rossi – Dr Pasquale Guerriero, UOSD Radiologia
AORN Santobono-Pausilipon, Napoli
OBIETTIVI di entrambi gli studi ancillari
E’ noto il valore prognostico del volume tumorale e quello della necrosi istologica valutata sul tumore asportato. Tuttavia, non tutti i sarcomi di Ewing o Ewing-like risultano operabili. In questi casi non è possibile ottenere informazioni della risposta alla chemioterapia direttamente sul tumore asportato. Entrambi gli studi si propongono l’obiettivo di ricercare un’eventuale correlazione tra i dati derivati dalla RMN o dalla PET e la risposta chemioterapica valutata sul pezzo operato (necrosi istologica). Inoltre, i risultati della PET e i risultati del volume tumorale calcolato sulla conformazione esatta del tumore, come anche i parametri dinamici RMN, saranno correlati all’andamento clinico, valutando in tal modo se possono avere un ruolo predittivo della prognosi.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis: Newly diagnosed and histologically confirmed, localized or metastatic Ewing sarcoma or Ewing-like sarcoma of bone or soft tissue. Patients with disseminated ES are included if any of the following conditions are present: a) 0-5 bone lesions at age < 14 years; b) 0-1 bone lesion at age > 14 years; c) BM involvement; d) Extraosseous metastases + BM involvement or + bone lesion(s) with the aforementioned age-cut-offs.
2. Informed Consent: According to regional laws, national and GCP guidelines, before any study-specific activity, including screening evaluation, provision of written and signed informed consent from each patient or the patient’s legally acceptable representative, parent(s) or legal guardian, is required. Willingness and ability to comply with scheduled visits and study procedures as required.
3. Age < 50 years old at the date of diagnostic biopsy. Patients aged < 18 years must be treated in centers accredited to treat pediatric ES patients.
4. Registration: ≤ 45 days from diagnostic biopsy/surgery.
5. Performance Status: Karnofsky Performance Status > 50% for participants > 16 years old or Lansky Play Score > 50% for pediatric participants ≤ 16 years old, or ECOG ≤ 2 for adult participants. These levels may be modified for handicapped patients or patients for whom a lower score is linked to tumor burden.
6. Adequate bone marrow function, defined as:
• Peripheral absolute neutrophil count (ANC) > 2 ×10 9 /L
• Hemoglobin > 8.0 g/dL (transfusion allowed)
• Platelet count > 80 × 10 9 /L (transfusion allowed).
7. Adequate organ function, defined as:
• Serum creatinine < 1.5 x upper limit of normal (ULN)
• Calculated creatinine clearance (CL) >60 mL/min as determined by Cockcroft-Gault (using actual body weight):
- Males: Creatinine CL = Weight (kg) × (140 - Age) (mL/min) 72 × serum creatinine (mg/dL);
- Females: Creatinine CL = Weight (kg) × (140 - Age) × 0.85 (mL/min) 72 × serum creatinine (mg/dL)
• Serum bilirubin ≤ 1.5 × ULN, except for Gilbert´s Syndrome
• Serum lipase and amylase ≤ 1.5 × ULN
• Alanine transaminase and AST ≤ 2.5 × ULN; for patients with hepatic metastases, ALT and AST ≤ 5.0 × ULN
• Normal ventricular ejection fraction: LVEF > 40% SF > 28%.
8. Contraception: female participants of childbearing potential must have a negative pregnancy test before enrolment and once a month during therapy. By signing the informed consent, female and male participants who are sexually active must agree to use an effective form of contraception with their sexual partners through to 6 months beyond the end of treatment. |
- Diagnosi di Sarcoma di Ewing (ES) dell’osso o dei tessuti molli, confermato istologicamente, localizzato o metastatico, o di sarcoma 'Ewing-like' negativo per il riarrangiamento del gene EWSR1; I pazienti con ES disseminato sono inclusi in presenza di: a) 0-1 lesione ossea nei pazienti > 14 anni; b) 0-5 lesioni ossee nei pazienti < 14 anni; c) coinvolgimento del midollo osseo; d) presenza di metastasi extra-ossee con o senza coinvolgimento di midollo osseo o con o senza lesione/ ossea/e con i sopracitati limiti di età;
- Consenso informato firmato dal paziente e/o dai genitori/tutore legale;
- Età < 50 anni; I pazienti pediatrici (<18 anni) devono essere curati in centri accreditati per la cura dei pazienti oncologici pediatrici;*
- Registrazione al protocollo entro 45 giorni dalla biopsia diagnostica/chirurgia;
- Score di Karnofsky/Lansky > 50% o ECOG ≤ 2 per i partecipanti (i pazienti disabili o i pazienti per i quali un punteggio inferiore è legato al carico tumorale, possono essere arruolati con un livello modificato);
- Adeguata funzionalità midollare (conta assoluta dei neutrofili > 2 x 109/L, emoglobina > 8.0 g/dl, conta piastrinica > 80 x 109/L). Sono consentite trasfusioni;
- Adeguata funzione d'organo (creatinina sierica < 1.5 x ULN, clearance della creatinina > 60 ml/min determinata secondo la formula di Cockcroft-Gault, bilirubina sierica ≤ 1.5 ULN, fatta eccezione per la sindrome di Gilbert, lipasi sierica e amilasi ≤ 1.5 ULN, ALT e AST ≤ 2.5 ULN (per pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5.0 ULN), normale frazione di eiezione ventricolare determinata da LVEF > 40% e SF > 28%);
- Test di gravidanza con risultato negativo ottenuto prima dell’arruolamento ed una volta al mese durante il trattamento per le partecipanti femminili in età fertile; per i pazienti sessualmente attivi, è obbligatorio utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua fine.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The presence of > 5 bone lesions at age < 14 years or > 1 bone lesion at age > 14 years. Bone lesions must be confirmed by CT scan, MRI, PET scan or, in doubtful cases, by biopsy.
2. Presence of concomitant bone metastases plus bone marrow involvement (at least one site positive for metastatic infiltration).
3. Previous or concurrent chemotherapy or radiotherapy treatment.
4. Cardiac: clinically significant, uncontrolled, or active cardiac disease, including:
a) Myocardial infarction within 6 months before enrolment.
b) Unstable angina within 6 months before enrolment.
c) Congestive heart failure within 6 months before enrollment, or left ventricular ejection fraction (LVEF) less than the lower limit of normal per local institutional standards.
d) History of clinically significant atrial arrhythmia.
e) Any history of ventricular arrhythmia.
5. Vascular: Clinically significant, uncontrolled, or active vascular disease, or other arterial or venous vascular occlusion diseases including:
a) Uncontrolled hypertension, according to age values. Patients with hypertension should be under treatment on study entry to carry out blood pressure control.
b) Cerebrovascular accident or transient ischemic attack within 6 months before enrolment
c) Any history of peripheral arterial occlusive disease requiring revascularization
d) Venous thromboembolism including deep venous thrombosis or pulmonary embolism within 6 months before enrolment.
6. Uncontrolled Hypertriglyceridemia: Triglycerides > 450 mg/dl.
7. Ongoing or Active Infection.
8. History of Bleeding Disorder.
9. History of Acute Pancreatitis: within 1 year before study treatment or history of chronic pancreatitis.
10. History of Alcohol Abuse.
11. Secondary Malignancy.
12. Pregnancy or Lactation.
13. Any other medical, psychiatric, or social condition incompatible with protocol treatment. |
- Presenza di > 1 lesione ossea nei pazienti > 14 anni oppure > 5 lesioni ossee nei pazienti < 14 anni, confermate alla TAC, RM o PET o da biopsia;
- Presenza di metastasi ossee concomitanti + coinvolgimento del midollo osseo (almeno una sede positiva per infiltrazione metastatica);
- Precedente o concomitante chemioterapia o radioterapia;
- Qualsiasi altra grave comorbidità concomitante che, secondo il parere dell'investigatore, rende l'arruolamento allo studio inadeguata per il paziente, in particolare:
o infarto miocardico/angina instabile/insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi dall’arruolamento, LVEF al di sotto del limite inferiore della norma secondo i protocolli locali, storia di aritmia atriale clinicamente significativa o qualsiasi storia di aritmia ventricolare;
o ipertensione non controllata, in base ai valori per età (i pazienti con ipertensione dovrebbero essere in trattamento all'ingresso nello studio per effettuare controlli di pressione sanguigna);
o incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro i 6 mesi prima dell'arruolamento, qualsiasi storia di malattia occlusiva arteriosa periferica che richieda rivascolarizzazione, tromboembolia venosa compresa la trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dall’arruolamento;
o alterazioni metaboliche non controllate (come l'ipertrigliceridemia);
o infezione attiva grave non controllata;
o storia di disturbidella coagulazione;
o storia di pancreatite acuta (entro 1 anno prima dell'entrata in studio) o storia di pancreatite cronica;
o storia di abuso di alcol;
- Seconde neoplasie;
- Donne in gravidanza o allattamento;
- Problemi neuropsichiatrici, sociali, geografici o familiari gravi che rendono difficile per il paziente la partecipazione allo studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Frequency, duration, and severity of Adverse Effects (AEs) and Serious Adverse Effects (SAEs) according to CTCAE v.5.0
• Event-Free Survival at 36 months. |
- Frequenza, durata e gravità degli eventi avversi (AEs) e degli eventi avversi seri (SAEs) secondo i CTCAE v. 5.0
- Sopravvivenza libera da eventi a 36 mesi definita come il tempo che intercorre dalla data di inizio della chemioterapia alla progressione di malattia/recidiva/seconda neoplasia/morte dovuta a complicanze del trattamento/ultima data di follow-up |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- adverse events (AEs) and serious AEs will be collected and monitored during all study duration
- 60 months |
- eventi avversi (AEs) e degli eventi avversi seri (SAEs) saranno raccolti e monitorati durante tutto lo studio
- 60 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Overall Survival at 36 months |
| Sopravvivenza globale a 36 mesi definita come il tempo che intercorre dalla data di inizio della chemioterapia fino alla data di morte o di ultimo follow-up |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Ultima visita dell'ultimo paziente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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