| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally-Advanced head and Neck squamous cell carcinoma |
| Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Head and Neck squamous cell carcinoma |
| Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Cohort A: To estimate the efficacy (in terms of 1-year disease-free survival [DFS]) of niraparib and dostarlimab given in combination as neoadjuvant and adjuvant therapy in patients with LA-HNSCC treated with definitive radiotherapy and cisplatin.
Cohort B: To estimate the efficacy (in terms of 1-year DFS) of neoadjuvant, concurrent and adjuvant niraparib in combination with neoadjuvant and adjuvant dostarlimab in patients with LA-HNSCC unfit for cisplatin treated with definitive radiotherapy and niraparib. |
Cohorte A: estimar la eficacia (en términos de supervivencia libre de enfermedad [SLE] a 1 año) de niraparib y dostarlimab administrados en combinación como terapia neoadyuvante y adyuvante en pacientes con carcinoma escamosos de cabeza y cuello localmente avanzado (LA-HNSCC) tratados con radioterapia definitiva y cisplatino.
Cohorte B: Estimar la eficacia (en términos de SLE a 1 año) de niraparib neoadyuvante, concurrente y adyuvante en combinación con dostarlimab neoadyuvante y adyuvante en pacientes con LA-HNSCC no aptos para cisplatino tratados con radioterapia definitiva y niraparib. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives: to estimate and describe the following for Cohorts A and B:
1. Safety and tolerability including rate of treatment-related adverse events (TRAEs), rates of neoadjuvant niraparib completion, radiation completion and maintenance treatment phase and rate of progression as per clinical examination during the neoadjuvant phase of the study.
2. Disease control rate at 12, 18 and 24 months
3. Locoregional control at 12, 18 and 24 months
4. Distant control at 12, 18 and 24 months.
5. Event-free survival;
6. Overall survival.
7. To evaluate the correlation between circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics and efficacy endpoints.
Exploratory Objectives:
1. To evaluate the genomic/transcriptomic/proteomic alterations in baseline tumor samples.
2. To characterize the immunophenotyping in tumor samples as well as circulating immune cells in plasma samples. |
Objetivos Secundarios: estimar y describir para Cohorts A and B:
1. Seguridad y tolerabilidad, incluida la tasa de eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE), las tasas de finalización de niraparib neoadyuvante, la finalización de la radiación y la fase de tratamiento de mantenimiento y la tasa de progresión según el examen clínico durante la fase neoadyuvante del estudio.
2. Tasa de control de la enfermedad a los 12, 18 y 24 meses
3. Control locorregional a los 12, 18 y 24 meses
4. Control a distancia a los 12, 18 y 24 meses.
5. Supervivencia libre de eventos;
6. Supervivencia global.
7. Evaluar la correlación entre la dinámica del ADN tumoral circulante (ctDNA) y las variables de eficacia.
Objetivos Exploratorios:
1. Evaluar las alteraciones genómicas/transcriptómicas/proteómicas en muestras tumorales basales.
2. Caracterizar el inmunofenotipaje en muestras tumorales así como células inmunes circulantes en muestras de plasma. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written and voluntary informed consent.
2. Patient must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures.
3. Age > 18 years, male or female.
4. Have histologically confirmed new diagnosis of non-metastatic squamous cell carcinoma as assessed by the Investigator.
5. Human papillomavirus (HPV)-relatedness in oropharyngeal primaries must be determined by positive p16 immunohistochemical staining.
6. Have an evaluable tumor burden assessed by computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI) based on RECIST 1.1.
7. Have provided newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated for central biomarker analysis (fine needle aspirate [FNA] is not adequate).
8. ECOG performance status 0-1.
9. Patient must have adequate organ function.
10. Evidence of post-menopausal status, or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal patients. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause. |
1. Consentimiento informado escrito y voluntario firmado.
2. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
3. Edad > 18 años, hombre o mujer.
4. Tener un nuevo diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma de células escamosas no metastásico según lo evaluado por el investigador.
5. La relación con el virus del papiloma humano (VPH) en los tumores primarios orofaríngeos debe determinarse mediante una tinción inmunohistoquímica positiva para p16.
6. Tener una carga tumoral evaluable mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) basada en RECIST 1.1.
7. Haber proporcionado una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente para el análisis de biomarcadores centrales (la aspiración con aguja fina [FNA] no es adecuada).
8. Estado funcional ECOG 0-1.
9. El paciente debe tener una función orgánica adecuada.
10. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Early stages, defined as stage I-II according to UICC/AJCC 8th Edition staging in any localization, and including HPV-related and non-related.
2. Stage III-IVA oral cavity carcinoma considered resectable as per treating surgeon and/or multidisciplinary tumor board.
3. Has cancer outside of the oropharynx, larynx, and hypopharynx, nasopharyngeal, sinus, other para-nasal, or other unknown primary HNC.
4. Current history of other head and neck malignancies.
5. Any previous treatment for current head and neck cancer including systemic therapy, radiotherapy and/or surgery (except for a diagnostic biopsy) and no major surgery within 28 days prior to study treatment initiation.
6. Any previous radiation to the head and neck region that would result in overlap of fields for the current study.
7. Any previous radiotherapy treatment encompassing > 20 % of the bone marrow within 2 weeks or any radiotherapy within 1 week prior to Day 1 of protocol therapy.
8. Patients unable to swallow niraparib capsules/tablets.
9. Documented weight loss of >10 % during the last 4 weeks prior to study treatment initiation (unless adequate measures are undertaken for nutritional support), OR plasmatic albumin < 3.0 g/dL. No albumin transfusions are allowed within 2 weeks before study treatment initiation.
10. Active gastrointestinal bleeding, or any other uncontrolled bleeding requiring more than 2 red blood cell transfusions or 4 units of packed red blood cells within 4 weeks prior to study treatment initiation.
11. History of allergic or hypersensitivity reactions to any study drug or their excipients.
12. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, total lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take niraparib.
13. History of primary immunodeficiency, history of allogeneic organ transplant that requires therapeutic immunosuppression and the use of immunosuppressive agents within 28 days of study treatment initiation or a prior history of severe (grade 3 or 4) immune mediated toxicity from other immune therapy or grade ≥ 3 infusion reaction.
14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders.
15. History of interstitial lung disease e.g. pneumonitis requiring steroids (any dose) or immunomodulatory treatment within 90 days of planned start of the study therapy; or pulmonary fibrosis or evidence of pneumonitis on baseline CT scan.
16. Any concurrent chemotherapy, biologic, immunologic or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormones for non-cancer-related conditions (eg, insulin for diabetes and hormone replacement therapy) is acceptable.
17. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days prior to starting dosing.
18. Active or documented history of autoimmune disease within 2 years before screening.
19. History of primary immune deficiency. History of stroke or transient ischemic attack within the previous 6 months.
20. History of uncontrolled hypertension: systolic BP >140 mmHg or diastolic BP >90 mmHg that has not been adequately treated or controlled prior to Day 1 of protocol therapy.
21. Cardiac abnormalities.
22. Concomitant medication known to cause prolonged QT that cannot be discontinued or changed to a different medication prior to enrollment.
23. History of organ transplant that requires use of immunosuppressive medications.
24. Patients with prior history of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)
25. Known allergy or reaction to any components of niraparib and/or dostarlimab.
26&27. Positive to viral infections.
28. Female patients who are pregnant or breast-feeding.
29. Uncontrolled intercurrent illness.
30. Any condition that, in the opinion of the Investigator, would interfere with evaluation of the study regimen or interpretation of patient safety or study results.
31. Any previous treatment with PARP, PD(L)-1 and/or CTLA-4 inhibitors.
32. History of another primary malignancy.
33. Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior to the first dose of study medications.
34. Any prior Grade ≥3 immune-related adverse event (irAE) while receiving any previous immunotherapy agent, or any unresolved irAE >Grade 1.
35. Any malabsorption problem that, in the investigator's opinion, would prevent adequate absorption of the study drug.
36. Known history of myelodysplastic syndrome (MDS) or a pre-treatment cytogenetic testing result at risk for a diagnosis of MDS/acute myeloid leukemia (AML). |
1. Estadios tempranos, definidas como estadios I-II de acuerdo con la estadificación de la octava edición de la UICC/AJCC en cualquier localización, e incluye las relacionadas y no relacionadas con el VPH.
2. Carcinoma de cavidad oral en estadio III-IVA considerado resecable según el cirujano tratante y/o la junta multidisciplinar de tumores.
3. Tiene cáncer fuera de la orofaringe, laringe e hipofaringe, nasofaringe, senos paranasales, otros paranasales u otro HNC primario desconocido.
4. Antecedentes actuales de otras neoplasias malignas de cabeza y cuello.
5. Cualquier tratamiento previo para el cáncer actual de cabeza y cuello, incluida la terapia sistémica, la radioterapia y/o la cirugía.
6. Cualquier radiación anterior a la región de la cabeza y el cuello que daría lugar a una superposición de campos para el estudio actual.
7. Cualquier tratamiento de radioterapia previo que abarque > 20 % de la médula ósea dentro de las 2 semanas o cualquier radioterapia dentro de la semana anterior al Día 1 de la terapia del protocolo.
8. Pacientes que no pueden tragar las cápsulas/tabletas de niraparib.
9. Pérdida de peso documentada de > 10 % durante las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (a menos que se tomen las medidas adecuadas para el apoyo nutricional), O albúmina plasmática < 3,0 g/dL. No se permiten transfusiones de albúmina dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
10. Sangrado gastrointestinal activo o cualquier otro sangrado no controlado que requiera más de 2 transfusiones de glóbulos rojos o 4 unidades de concentrados de glóbulos rojos dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
11. Antecedentes de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad a cualquier fármaco del estudio o a sus excipientes.
12. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar niraparib.
13. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de alotrasplante de órganos que requieran inmunosupresión terapéutica y el uso de agentes inmunosupresores dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio o antecedentes de toxicidad inmunomediada grave (grado 3 o 4) de otra inmunoterapia o grado ≥ 3 reacción de infusión.
14. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados.
15. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, p. neumonitis que requiera esteroides (cualquier dosis) o tratamiento inmunomodulador dentro de los 90 días antes del inicio planificado de la terapia del estudio; o fibrosis pulmonar o evidencia de neumonitis en la tomografía computarizada de referencia.
16. Cualquier quimioterapia concurrente, terapia biológica, inmunológica u hormonal para el tratamiento del cáncer.
17. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al inicio de la dosificación.
18. Antecedentes activos o documentados de enfermedad autoinmune dentro de los 2 años anteriores a la selección.
19. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses.
20. Antecedentes de hipertensión no controlada: PA sistólica >140 mmHg o PA diastólica >90 mmHg que no ha sido tratada o controlada adecuadamente antes del Día 1 de la terapia del protocolo.
21. Anomalías cardíacas.
22. Medicamentos concomitantes que se sabe que causan QT prolongado que no se pueden suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de la inclusión.
23. Antecedentes de trasplante de órganos que requieran el uso de medicamentos
inmunosupresores.
24. Pacientes con antecedentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)
25. Alergia conocida o reacción a cualquiera de los componentes de niraparib y/o dostarlimab.
26 y 27. Positivo para virus.
28. Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando.
29. Enfermedad intercurrente no controlada
31. Cualquier tratamiento previo con inhibidores de PARP, PD(L)-1 y/o CTLA-4.
32. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria.
33. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
34. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto.
35. Cualquier problema de malabsorción que, en opinión del investigador, impediría la absorción adecuada del fármaco del estudio.
36. Antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (SMD) o resultado de una prueba citogenética previa al tratamiento con riesgo de diagnóstico de SMD/leucemia mieloide aguda (LMA). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1-year disease free survival |
| Supervivencia libre de enfermedad a 1 año |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1 yeaar after initiation of study treatment, CT or MRI every 12 weeks. |
| 1 año tras inicio de tratamiento del estudio, TAC o RMN cada 12 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
● Treatment-related adverse events (TRAEs) as per NCI CTCAE v5.0.
● Rate of completion of niraparib during the neoadjuvant phase.
● Rate of disease progression as per clinical examination per treating physician during neoadjuvant phase.
● Rate of radiotherapy completion.
● Rate of completion of the maintenance phase of the study |
● Eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) según NCI CTCAE v5.0.
● Tasa de finalización de niraparib durante la fase neoadyuvante.
● Tasa de progresión de la enfermedad según examen clínico por médico tratante durante la fase neoadyuvante.
● Tasa de finalización de la radioterapia.
● Tasa de finalización de la fase de mantenimiento del estudio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study period |
| A lo largo de todo el ensayo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study will be 5 years after the last-enrolled patient’s first dose of dostarlimab. |
| El final del estudio será 5 años después de la primera dosis de dostarlimab del último paciente inscrito. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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