Clinical Trial Results:
An Open-Label, Multicenter, Extension Study to Evaluate the Safety and Tolerability of Natalizumab Following Re-Initiation of Dosing in Multiple Sclerosis Subjects Who Have Completed Study C-1801, C-1802, C-1803, or C-1808 and a Dosing Suspension Safety Evaluation
Summary
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EudraCT number |
2005-004061-41 |
Trial protocol |
GB BE FI IE DE AT SE HU DK CZ ES IT GR |
Global end of trial date |
30 Apr 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Feb 2016
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First version publication date |
07 May 2015
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
101-MS-321
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00297232 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Biogen
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Sponsor organisation address |
225 Binney Street, Cambridge, United States, 02142
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Public contact |
Biogen Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Scientific contact |
Biogen Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
30 Apr 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
30 Apr 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objectives for the initial treatment period of this study are to further evaluate the safety of natalizumab monotherapy by evaluating the risk of hypersensitivity reactions and immunogenicity following re-exposure to natalizumab and confirming the safety of switching from interferon (IFN), glatiramer acetate, or other multiple sclerosis (MS) therapies to natalizumab. The primary objective for the long-term treatment period of this study is to evaluate the long-term impact of natalizumab monotherapy on the progression of disability measured by Expanded Disability Status Scale (EDSS) changes over time.
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Protection of trial subjects |
All infusions were to be administered in a clinic setting to allow for safety monitoring. Subjects were to remain in the clinic for 1 hour postinfusion for observation. An anti-natalizumab antibody sample was to be collected if an allergic reaction to natalizumab was suspected. If a subject was unable to tolerate the natalizumab dose of 300 mg intravenous (IV), the infusion was to be terminated immediately and the subject was to be discontinued from the study after follow-up procedures had been completed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Mar 2006
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 72
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 107
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 64
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 122
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 356
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 9
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Worldwide total number of subjects |
1094
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EEA total number of subjects |
606
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
1094
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Study 101-MS-321 (2005-004061-41) was initiated for subjects in Europe and the rest of the world in parallel with 101-MS-322 (NCT00306592) in North America. After 48 weeks, subjects from 101-MS-322 could enter 101-MS-321, considered the Long-Term Treatment period of 101-MS-322. The primary purpose and primary outcome for both studies are identical. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Subjects from studies 101-MS-321 (2005-004061-41) and 101-MS-322 (NCT00306592) are included in this presentation of combined final data. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Natalizumab (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
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Natalizumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
300 mg IV infusions once every 4 weeks for up to 480 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Natalizumab
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Investigational medicinal product code |
BG00002
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Other name |
Recombinant humanized anti-alpha 4 integrin antibody
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Study site staff were to refer to the Directions for Handling and Administration for specific instructions on the handling and administration of natalizumab.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Natalizumab
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Natalizumab
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Reporting group description |
300 mg IV infusions once every 4 weeks for up to 480 weeks |
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End point title |
Number of Subjects With Treatment-Emergent Adverse Events (AEs) and Serious AEs (SAEs) to Week 48 [1] | ||||||||||||||||||||||
End point description |
AEs: any sign, symptom, or diagnosis/disease that is unfavorable or unintended, that is new, or if pre-existing, worsens in subjects administered a pharmaceutical product and that does not necessarily have a causal relationship with this treatment. SAEs: an event that results in death; an event that, in the view of the investigator, places the subject at immediate risk of death (a life-threatening event); an outcome that results in a congenital anomaly/birth defect diagnosed in a child of a subject; an event that requires or prolongs inpatient hospitalization; an event that results in persistent or significant disability/incapacity. Any other medically important event that, in the opinion of the investigator, may jeopardize the subject or may require intervention to prevent one of the other outcomes listed in the definition above. Treatment-emergent AEs: events in subjects who had received at least 1 dose of study drug, regardless of relationship to study drug.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline through Week 48
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive data for this endpoint was collected and is presented here, per protocol. |
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Notes [2] - subjects receiving at least 1 dose of study drug |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Hypersensitivity-related Adverse Events to Week 48 [3] | ||||||
End point description |
For purposes of this analysis, the terms 'hypersensitivity' and 'drug hypersensitivity' were categorized by their temporal relationship to study drug infusion (within 2 hours of the start of the infusion), and were considered equivalent. Hypersensitivity reactions are defined as infusion reactions with the following preferred terms: hypersensitivity not otherwise specified (NOS), anaphylactic reaction, anaphylactoid reaction, dermatitis allergic, drug hypersensitivity, urticaria NOS, vasoconstriction, urticaria generalised, hypersensitivity, urticaria.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline to Week 48
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive data for this endpoint was collected and is presented here, per protocol. |
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Notes [4] - subjects receiving at least 1 dose of study drug |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Antibodies to Natalizumab to Week 24 [5] | ||||||||||||||
End point description |
‘Positive with unknown persistence’ is defined as a positive result (≥0.5 micrograms/mL) at one timepoint only with no confirmatory re-test available at least 42 days later. ‘Transient positive’ is defined as a positive at one timepoint but negative upon re-test at least 42 days later. ‘Persistent positive’ is defined as positive at 2 or more timepoints separated by at least 42 days. The threshold for classifying a sample as 'antibody positive' was set at the lowest level of reactivity that had a measurable impact on drug serum concentrations.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline (Week 0), Week 4, Week 24 (test was repeated after 8 weeks if positive, to confirm persistence)
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Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive data for this endpoint was collected and is presented here, per protocol. |
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Notes [6] - subjects with a negative baseline antibody result and ≥ 1 antibody result after the first dose |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to 24-week Confirmed Expanded Disability Status Scale (EDSS) Progression [7] | ||||||||
End point description |
Time to 24-week confirmed EDSS progression in subjects with at least 2 post-baseline milestone EDSS assessments. EDSS assesses disability in 8 functional systems. An overall score ranging from 0 (normal) to 10 (death due to MS) was reported. Confirmed 24-week EDSS progression is defined as ≥ 0.5 point increase from a baseline EDSS ≥ 6.0, or ≥ 1.0 point increase from a baseline EDSS ≥ 1.0 and < 6.0, or ≥ 1.5 point increase from a baseline EDSS of 0, all sustained for 24 weeks.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
up to 480 weeks
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Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive data for this endpoint was collected and is presented here, per protocol. |
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Notes [8] - subjects with EDSS progression (regardless of length of follow-up) sustained for 24 weeks |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to 48-week Confirmed EDSS Progression [9] | ||||||||
End point description |
Time to 48-week confirmed EDSS progression in subjects with at least 2 post-baseline milestone EDSS assessments. EDSS assesses disability in 8 functional systems. An overall score ranging from 0 (normal) to 10 (death due to MS) was reported. Confirmed 48-week EDSS progression is defined as ≥ 0.5 point increase from a baseline EDSS ≥ 6.0, or ≥ 1.0 point increase from a baseline EDSS ≥ 1.0 and < 6.0, or ≥ 1.5 point increase from a baseline EDSS of 0, all sustained for 48 weeks.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
up to 480 weeks
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Notes [9] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive data for this endpoint was collected and is presented here, per protocol. |
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Notes [10] - subjects with EDSS progression (regardless of length of follow-up) sustained for 48 weeks |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to 24-week Confirmed EDSS Improvement Where Baseline ≥ 2.0 [11] | ||||||||
End point description |
Time to 24-week confirmed EDSS improvement in subjects with at least 2 post-baseline milestone EDSS assessments. EDSS assesses disability in 8 functional systems. An overall score ranging from 0 (normal) to 10 (death due to MS) was reported. Confirmed 24-week EDSS improvement is defined as >=1.0 point decrease from baseline sustained for 24 weeks.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
up to 480 weeks
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Notes [11] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive data for this endpoint was collected and is presented here, per protocol. |
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Notes [12] - subjects with EDSS improvement (regardless of length of follow-up) sustained for 24 weeks |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Serious adverse events (SAEs) were collected from Screening through the follow-up (492 weeks). Non-serious AEs were collected from baseline through Week 264.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Natalizumab
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Reporting group description |
300 mg IV infusions once every 4 weeks for up to 480 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Mar 2006 |
• Changes to exclusion criteria
• Addition of pregnancy precautions
• Additional follow-up visits added
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29 Jan 2007 |
• Long-term Follow-Up, extension of the study
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23 Mar 2007 |
• Addition of Canadian sites
• Antibody testing for allergic reaction
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12 Mar 2010 |
• Addition of blood and urine samples for John Cunningham Virus (JCV) research
• Addition of annual magnetic resonance imaging (MRI)
• Permission for pregnant patients to return to study
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10 Jan 2011 |
• Extension of the study to 480 weeks
(This amendment was not implemented; the changes detailed in this version were included in Protocol Version 7 [04 March 2011].)
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04 Mar 2011 |
• Extended the study by 216 weeks to give a total study duration of 480 weeks
• Addition of anti-JCV antibody testing every 12 weeks if JCV antibody is positive
• Progressive multifocal leukoencephalopathy samples and genetic samples
• Axial fluid-attenuated inversion recovery MRI
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14 Feb 2013 |
• Removed requirement for anti-JCV antibody positive patients to provide samples every 12 weeks. All patients to provide samples every 24 weeks
• Removed MRI substudy
• Added exploratory analysis of long-term MRI changes
• Specified 12-week Telephone Follow-Up only required for subjects discontinuing treatment with natalizumab
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Sponsor decided to terminate the study prior to all subjects reaching Week 480 as the primary objective was deemed to have been met and only approximately 45% of the original STRATA population remained in the study at the time of study termination. |