Clinical Trial Results:
A MULTICENTER, PHASE III, RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED TRIAL EVALUATING THE EFFICACY AND SAFETY OF BEVACIZUMAB IN COMBINATION WITH CHEMOTHERAPY REGIMENS IN SUBJECTS WITH PREVIOUSLY UNTREATED METASTATIC BREAST CANCER
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Summary
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EudraCT number |
2006-000378-61 |
Trial protocol |
ES GB NL SE GR |
Global end of trial date |
08 Jan 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 Nov 2016
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First version publication date |
27 Nov 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AVF3694g
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00262067 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
Roche Trial Information Hotline, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
Roche Trial Information Hotline, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
08 Jan 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
08 Jan 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine the clinical benefit of the addition of bevacizumab to standard chemotherapy regimens (taxane or anthracycline based and capecitabine) for previously untreated metastatic breast cancer, as measured by progression-free survival based on investigator tumor assessment.
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Protection of trial subjects |
Participants were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the participant and considering the local culture. The participants were provided an emergency medical call center help desk in the case of emergency during the study to ensure the safety.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Dec 2005
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
6 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 610
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 82
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 55
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Democratic People's Republic of: 31
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 25
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 35
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 26
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Panama: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 126
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 29
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 42
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 60
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Guatemala: 20
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Uruguay: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 4
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Worldwide total number of subjects |
1237
|
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EEA total number of subjects |
161
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
960
|
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From 65 to 84 years |
277
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted from 15 December 2005 to 8 January 2015 in the United States, Europe, and the rest of the world. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 1237 participants were enrolled in the United States, Europe, and the rest of the world. Eligible participants were randomized in a 2:1 ratio to receive either chemotherapy plus bevacizumab or chemotherapy plus placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Bevacizumab + Taxane or Anthracycline | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Eligible participants were administered Avastin® (bevacizumab) 15 milligrams (mg)/kilogram (kg) intravenously (IV) on Day 1 of every 21-day cycle + either a taxane or anthracycline (minimum 6 cycles and maximum 8 cycles of anthracycline)-based standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Bevacizumab was packaged in either 5 milliliter (mL) (100 mg) or 20 mL (400 mg) glass vials containing 4 mL or 16 mL of bevacizumab, respectively (25 mg/mL for either vial).
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Arm title
|
Placebo + Taxane or Anthracycline | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Eligible participants were administered bevacizumab matching placebo IV on Day 1 of every 21-day cycle + either a taxane or anthracycline (minimum 6 cycles and maximum 8 cycles of anthracycline)-based standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Placebo was a clear to slightly opalescent and sterile liquid ready for intravenous administration.
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Arm title
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Bevacizumab + Capecitabine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Eligible participants were administered bevacizumab 15 mg/kg IV on Day 1 of every 21-day cycle + capecitabine standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Bevacizumab was packaged in either 5 mL (100 mg) or 20 mL (400 mg) glass vials containing 4 mL or 16 mL of bevacizumab, respectively (25 mg/mL for either vial).
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Arm title
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Placebo + Capecitabine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Eligible participants were administered bevacizumab matching placebo IV on Day 1 of every 21-day cycle + capecitabine standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Placebo was a clear to slightly opalescent and sterile liquid ready for intravenous administration.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Bevacizumab + Taxane or Anthracycline
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Reporting group description |
Eligible participants were administered Avastin® (bevacizumab) 15 milligrams (mg)/kilogram (kg) intravenously (IV) on Day 1 of every 21-day cycle + either a taxane or anthracycline (minimum 6 cycles and maximum 8 cycles of anthracycline)-based standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Taxane or Anthracycline
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Reporting group description |
Eligible participants were administered bevacizumab matching placebo IV on Day 1 of every 21-day cycle + either a taxane or anthracycline (minimum 6 cycles and maximum 8 cycles of anthracycline)-based standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bevacizumab + Capecitabine
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Reporting group description |
Eligible participants were administered bevacizumab 15 mg/kg IV on Day 1 of every 21-day cycle + capecitabine standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Capecitabine
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Eligible participants were administered bevacizumab matching placebo IV on Day 1 of every 21-day cycle + capecitabine standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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|
|||
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End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Bevacizumab + Taxane or Anthracycline
|
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Reporting group description |
Eligible participants were administered Avastin® (bevacizumab) 15 milligrams (mg)/kilogram (kg) intravenously (IV) on Day 1 of every 21-day cycle + either a taxane or anthracycline (minimum 6 cycles and maximum 8 cycles of anthracycline)-based standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||
Reporting group title |
Placebo + Taxane or Anthracycline
|
||
Reporting group description |
Eligible participants were administered bevacizumab matching placebo IV on Day 1 of every 21-day cycle + either a taxane or anthracycline (minimum 6 cycles and maximum 8 cycles of anthracycline)-based standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||
Reporting group title |
Bevacizumab + Capecitabine
|
||
Reporting group description |
Eligible participants were administered bevacizumab 15 mg/kg IV on Day 1 of every 21-day cycle + capecitabine standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||
Reporting group title |
Placebo + Capecitabine
|
||
Reporting group description |
Eligible participants were administered bevacizumab matching placebo IV on Day 1 of every 21-day cycle + capecitabine standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||
Subject analysis set title |
Intent-to-treat population
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Intent-to-treat (ITT) population included all participants who were randomized, regardless of whether they received any study medication or completed the full course of treatment.
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Subject analysis set title |
Safety population
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Safety population included all randomized participants who received any study treatment (at least one full or partial dose of either study medication or chemotherapy).
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||
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End point title |
Progression-free Survival as Determined by the Investigator Using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors | ||||||||||||||||||||
End point description |
Progression-free Survival (PFS) was defined as time from randomization to first documented disease progression (PD). It was determined by investigator using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.0 or death due to any cause, whichever occurred first. For target lesions, PD was defined as at least 20% increase in sum of the longest diameter of target lesions, taking as reference the smallest sum of the longest diameter recorded since treatment started or appearance of one or more new lesions. For non-target lesions, PD was defined as the appearance of one or more new lesions and/or unequivocal progression of existing non-target lesions. ITT population was considered for this end point.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first participant in (15 December 2005) till PFS analysis cut-off (31 July 2008) (Up to 2 years, 7 months)
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Statistical analysis title |
T/Anth+Placebo VS T/Anth+BV | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bevacizumab + Taxane or Anthracycline v Placebo + Taxane or Anthracycline
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
622
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.644
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.522 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.795 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Cap+Placebo VS Cap+BV | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bevacizumab + Capecitabine v Placebo + Capecitabine
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
615
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0002 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.688
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.564 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.84 | ||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Objective Response Rate as Assessed by Investigator Using RECIST | ||||||||||||||||||||
End point description |
An objective response was defined as a complete response or a partial response determined on two consecutive occasions >= 4 weeks apart as determined by the investigator using RECIST 1.0. Objective response rate (ORR) was defined as the percentage of participants who had an objective response. For target lesions, a complete response was defined as the disappearance of all target lesions and a partial response was defined as at least a 30% decrease in the sum of the longest diameter of target lesions, taking as reference the baseline sum longest diameter. For non-target lesions, a complete response was defined as the disappearance of all non-target lesions and a partial response was defined as the persistence of one or more non-target lesions. Analysis population consisted of randomized participants (ITT population) who had measurable disease at baseline.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first participant in (15 December 2005) till ORR analysis cut-off (31 July 2008) (Up to 2 years, 7 months)
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
| Notes [1] - Only participants with measurable disease at baseline were included in the analysis. [2] - Only participants with measurable disease at baseline were included in the analysis. [3] - Only participants with measurable disease at baseline were included in the analysis. [4] - Only participants with measurable disease at baseline were included in the analysis. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T/Anth+Placebo vs T/Anth+BV | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Taxane or Anthracycline v Bevacizumab + Taxane or Anthracycline
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
522
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0054 | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference in ORR | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
13.5
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
4.6 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
22.3 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Cap+Placebo VS Cap+BV | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bevacizumab + Capecitabine v Placebo + Capecitabine
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
486
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0097 | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference in ORR | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
11.8
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
3.4 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
20.2 | ||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Duration of Objective Response as Determined by the Investigator Using RECIST | ||||||||||||||||||||
End point description |
Duration of objective response was defined as the time from the first tumor assessment that led to a determination of an objective response to the time of disease progression or death due to any cause, whichever occurred first. Analysis population consisted of randomized participants (ITT population) who had measurable disease at baseline and achieved an objective response.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first participant in (15 December 2005) till objective response analysis cut-off (31 July 2008) (Up to 2 years, 7 months)
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
| Notes [5] - Only participants with measurable disease at baseline and who had objective response were included. [6] - Only participants with measurable disease at baseline and who had objective response were included. [7] - Only participants with measurable disease at baseline and who had objective response were included. [8] - Only participants with measurable disease at baseline and who had objective response were included. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T/Anth+Placebo VS T/Anth+BV | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bevacizumab + Taxane or Anthracycline v Placebo + Taxane or Anthracycline
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
244
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0064 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.627
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.447 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.88 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Cap+Placebo VS Cap+BV | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bevacizumab + Capecitabine v Placebo + Capecitabine
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
153
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0326 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.612
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.388 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.964 | ||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Overall Survival | ||||||||||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the time from randomization until death from any cause. ITT population was considered for this end point. The median value and value of upper limit of confidence interval for Placebo + Taxane or Anthracycline was 'not reached' and 'not estimable', respectively. However, the EudraCT portal does not accept blank field or have free text option for the explanation; therefore, we have presented an arbitrary value (99999) for the same.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first participant in (15 December 2005) till overall survival analysis cut-off (24 February 2009) (Up to 3 years, 2 months)
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||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T/Anth+Placebo VS T/Anth+BV | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bevacizumab + Taxane or Anthracycline v Placebo + Taxane or Anthracycline
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
622
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.44 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.11
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.86 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.43 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Cap+Placebo VS Cap+BV | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bevacizumab + Capecitabine v Placebo + Capecitabine
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
615
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.33 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.88
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.69 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.13 | ||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
One-year Survival Rate | ||||||||||||||||||||
End point description |
One-year survival rate was defined as the percentage of participants who were alive one-year after randomization. The percentage of participants alive at one-year was determined using Kaplan-Meier analyses and the 95% confidence intervals were computed using the Greenwood’s formula. ITT population was considered for this end point.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
One year after randomization for each participant
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T/Anth+Placebo vs T/Anth+BV | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bevacizumab + Taxane or Anthracycline v Placebo + Taxane or Anthracycline
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
622
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.436 | ||||||||||||||||||||
Method |
Normal approximation | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
% difference in one−year survival rate | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-2.6
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-9 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
3.9 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Cap+Placebo VS Cap+BV | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bevacizumab + Capecitabine v Placebo + Capecitabine
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Number of subjects included in analysis |
615
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.092 | ||||||||||||||||||||
Method |
Normal approximation | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
% difference in one−year survival rate | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
6.2
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-1 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
13.4 | ||||||||||||||||||||
|
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End point title |
PFS as Determined by the Independent Review Committee Using RECIST | ||||||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as time from randomization to first documented PD. It was determined by independent review committee using RECIST 1.0 or death due to any cause, whichever occurred first. For target lesions, PD was defined as at least 20% increase in sum of the longest diameter of target lesions, taking as reference the smallest sum of the longest diameter recorded since treatment started or appearance of one or more new lesions. For non-target lesions, PD was defined as the appearance of one or more new lesions and/or unequivocal progression of existing non-target lesions. ITT population was considered for this end point.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From first participant in (15 December 2005) till PFS analysis cut-off (31 July 2008) (Up to 2 years, 7 months)
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Statistical analysis title |
T/Anth+Placebo VS T/Anth+BV | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bevacizumab + Taxane or Anthracycline v Placebo + Taxane or Anthracycline
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Number of subjects included in analysis |
622
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.04 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.77
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.601 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.988 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Cap+Placebo VS Cap+BV | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bevacizumab + Capecitabine v Placebo + Capecitabine
|
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Number of subjects included in analysis |
615
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0011 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.681
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.54 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.858 | ||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants With Serious Adverse Events after final overall survival analysis (24 February 2009) till end of study (8 January 2015) | ||||||
End point description |
A serious adverse event (SAE) is any untoward medical occurrence that at any dose results in death, is life threatening, requires hospitalization or prolongation of hospitalization or results in disability/incapacity, and congenital anomaly/birth defect. The SAEs presented here were collected from 24 February 2009 to 8 January 2015. Safety population was considered for this end point.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Post final overall survival analysis (24 February 2009) till end of study (8 January 2015) (Approximately 6 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 3 years, 2 months (First participant enrolment [15 December 2005] to data cut-off date [24 February 2009])
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Adverse event reporting additional description |
Adverse event is reported for safety population which included all randomized participants who received any study treatment, defined as at least one full or partial dose of either study drug or chemotherapy.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
12.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Bevacizumab + Taxane or Anthracycline
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Reporting group description |
Participants received bevacizumab 15 mg/kg IV on Day 1 of every 21-day cycle + either a taxane or anthracycline (minimum 6 cycles and maximum 8 cycles of anthracycline)-based standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Taxane or Anthracycline
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Reporting group description |
Participants received bevacizumab matching placebo IV on Day 1 of every 21-day cycle + either a taxane or anthracycline (minimum 6 cycles and maximum 8 cycles of anthracycline)-based standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bevacizumab + Capecitabine
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Reporting group description |
Participants received bevacizumab 15 mg/kg IV on Day 1 of every 21-day cycle + capecitabine standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Capecitabine
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Reporting group description |
Participants received bevacizumab matching placebo IV on Day 1 of every 21-day cycle + capecitabine standard chemotherapy for metastatic breast cancer until disease progression, treatment-limiting toxicity, or death due to any cause. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Feb 2006 |
Study AVF3694g was amended to provide more clarity and rigorous guidelines for study therapy in both the blinded treatment and post-progression phases. Safety information was also updated to be consistent with current standard bevacizumab dose modification guidelines. Protocol-specified selected adverse events and special reporting for nonserious cardiac adverse events were further defined. For this study, all intracranial hemorrhages were reported as serious and were therefore subject to serious adverse event reporting requirements. Safety monitoring of left ventricular function during initial screening was added for subjects with prior exposure to anthracycline-based therapy, rather than only for subjects entering the anthracycline cohort. All Grade >= 2 left ventricular systolic dysfunction events were reported immediately to the Sponsor to allow for a timely and thorough review of cardiotoxicity events by the Data Monitoring Committee. |
||
22 Nov 2006 |
Study AVF3694g was amended to better fit the practice patterns of oncologists treating first-line metastatic breast cancer with chemotherapy. Major changes to the protocol are described below:
• Secondary objectives and outcome measures were amended to include 1-year survival.
• Modifications were made to the exclusion criteria, including allowing subjects who had unknown HER2 status and for whom the determination of
HER2 status was not possible and disallowing subjects who had received radiotherapy within 2 weeks prior to Day 0.
• Subjects with a history of anaphylactic reaction to monoclonal antibody therapy not controlled with treatment premedication were excluded from receiving
bevacizumab.
• Optional unblinding was allowed when a subject had documented progressive disease and if such information was instrumental in determining the next
course of treatment.
• For subjects who received prior anthracycline therapy or who were to be enrolled to the anthracycline cohort, an echocardiogram (ECHO) or multiple-gated
acquisition (MUGA) scan was required (may be performed within 12 weeks prior to Day 0 if no cardiotoxic treatments or events occur within that period).
Subjects who were to be enrolled into the anthracycline cohort should have had left ventricular ejection fraction (LVEF) >= 50%. Subjects who had received prior anthracycline therapy and were to be enrolled into the taxane or capecitabine cohort could not have New York Heart Association (NYHA) Grade II or higher
CHF.
• Subjects who had alkaline phosphatase > 2× the upper limit of normal (ULN; > 7× ULN in subjects with known bone involvement) were excluded from study
entry. |
||
20 Feb 2007 |
Study AVF3694g was amended to detect, statistically, the clinical benefit of the addition of bevacizumab to capecitabine therapy compared with capecitabine alone for first-line metastatic breast cancer participants. This study design allowed detection of the clinical benefit of the addition of bevacizumab to taxane therapy and anthracycline-based therapy in a parallel analysis. |
||
24 Jul 2007 |
Study AVF3694g was amended to provide more information in support of the primary endpoint of progression free survival (PFS) and secondary endpoint of overall survival. An Independent Review Committee (IRC) assessment was added to meet study design guidelines and provide a sensitivity analysis for the investigator assessment−based primary endpoint. Additional subsequent anti-cancer therapy during the survival follow-up phase for all subjects were captured to provide information on therapies that may contribute to overall survival of participants after they had discontinued from the blinded phase of the study. The definition of PFS was updated, to be well characterized and accepted by the regulatory and research communities. |
||
27 Mar 2008 |
Study AVF3694g was amended to provide bevacizumab in an optional extended treatment phase to all subjects receiving study treatment when the study
analysis was complete if the primary efficacy analysis showed significant improvement with bevacizumab without a detrimental effect on subject safety. The maximum duration of treatment with bevacizumab (blinded treatment phase plus optional open-label post-progression phase and/or extended treatment phase) was increased to 48 months; this allowed subjects who were benefiting from bevacizumab treatment to continue to receive it. |
||
12 May 2011 |
Study AVF3694g was amended to remove the maximum duration of treatment with bevacizumab (blinded treatment phase plus optional open-label post-progression phase and/or extended treatment phase) to all participants receiving study treatment when the study analysis was complete, if the primary efficacy analysis shows significant improvement with bevacizumab without a detrimental effect on subject safety. This was allow participants who are benefiting from bevacizumab treatment to continue to receive it. Other significant changes to the protocol has been described below:
• Study treatment information and the study assessment schedule have been updated to reflect the amended duration of treatment of the optional extended treatment phase.
• Only serious adverse event data was continue to be collected and reported as currently required by the protocol. Participants who were no longer receiving bevacizumab through the study have completed the study, and no further data need to be recorded.
• Bevacizumab safety information was updated.
• The sample Informed Consent Form was revised to reflect the changes to the protocol and the updated risk section. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
