| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Cancer de mama primario con sobreexpresión / amplificación de HER2 operable.
Operable primary breast cancer with over expression / amplification of HER2. |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Comparar la supervivencia sin enfermedad (SSE) en pacientes con sobreexpresión o amplificación de HER2 y/o cáncer de mama, aleatorizadas a recibir trastuzumab durante un año, frente a lapatinib durante un año, frente a trastuzumab (12 semanas) seguido de un intervalo sin tratamiento de seis semanas seguido de lapatinib (34 semanas), frente a trastuzumab en combinación con lapatinib durante un año. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Evaluar y comparar los siguientes criterios entre los brazos de tratamiento: Supervivencia global (SG), tiempo hasta la recurrencia (TR), tiempo hasta la recurrencia a distancia (TRD), incidencia acumulativa de metástasis cerebrales como primera localización de la recurrencia del cáncer de mama. Además evaluar la seguridad y tolerabilidad en los cuatro grupos de tratamiento. Todos los análisis mencionados también se analizará por separado en las cohortes definidas por: la presencia o ausencia de amplificación del gen cMyc; por los niveles de expresión de PTEN; y por la presencia o ausencia de dominio p95HER2. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Edad > (o igual) 18 años
2. Puntuación < (o igual) 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
3. Adenocarcinoma de mama invasivo primario operable no metastásico que cumpla lo siguiente:
a. Histológicamente confirmado
b. Adecuadamente extirpado (excepciones: las pacientes con invasión del margen profundo “no-resecable” son elegibles siempre que hayan recibido o vayan a recibir radioterapia que abarque la región afectada; las pacientes con infiltración cutánea histológicamente documentada (pT4) son elegibles siempre que hayan recibido o vayan a recibir radioterapia que abarque el lecho tumoral)
c. Axila disecada; la toma de muestras del ganglio centinela está permitida siempre que se haga disección axilar después de la confirmación de un ganglio centinela positivo; la toma de muestra del ganglio centinela sola NO es aceptable después de la quimioterapia neoadyuvante (en las pacientes que vayan a recibir quimioterapia neoadyuvante, el estado ganglionar linfático se considerará desconocido, independientemente de los resultados de la disección axilar post-quimioterapia)
d. Paciente con ganglio axilar positivo O paciente con ganglio negativo con un tumor cuyo diámetro mayor sea superior o igual a 1cm (> (o igual) T1c) según la TNM.
4. Estado de receptor hormonal conocido (RE/RPg o RE solo).
5. Debe haber recibido al menos cuatro ciclos de un régimen quimioterápico (neo)-adyuvante aprobado que incluya una antraciclina (ver Tabla 5).
En el diseño 1: La aleatorización debe realizarse no más de 12 semanas desde el día 1 del último ciclo de quimioterapia, después de obtener una FEVI post-quimioterapia > (o igual) 50%. El tratamiento del estudio debe iniciarse no más de 14 días después de la aleatorización.
En el diseño 2: La aleatorización debe realizarse no más de 6 semanas desde el día 1 del último ciclo de quimioterapia, con antraciclina después de obtener una FEVI post-quimioterapia con antraciclina > (o igual) 50%. El tratamiento del estudio debe iniciarse no más de 14 días después de la aleatorización y debe ser concurrente con paclitaxel.
6. FEVI basal > (o igual)50% medida mediante ecocardiografía o MUGA después de completar la quimioterapia (neo-) adyuvante con antraciclina y antes de la(s) terapia(s) dirigida(s).
7. Sobreexpresión y/o amplificación de HER2 en el componente invasivo del tumor primario (en caso de tratamiento neoadyuvante, la muestra de tejido utilizada para el análisis de HER2 debe recogerse antes de comenzar el tratamiento neoadyuvante), de acuerdo con una de las siguientes definiciones [Wolff y cols 2007] y confirmada antes de la aleatorización por el laboratorio central:
- sobreexpresión 3+ mediante IHQ (>30% de células tumorales invasivas)
- sobreexpresión 2+ o 3+ (en 30% o menos células neoplásicas) mediante IHQ Y prueba de hibridación in situ (FISH/CISH) que demuestre amplificación del gen HER2
- amplificación del gen HER2 mediante FISH/CISH (>6 copias del gen HER2 por núcleo, o un cociente de FISH [copias de gen HER2 a señales del cromosoma 17] >2,2)
Las pacientes con un resultado global negativo o dudoso (cociente de la prueba de FISH <2,2, <6 copias del gen HER2 por núcleo) y puntuaciones de tinción de 0,1+, 2+ o 3+ (en 30% o menos células neoplásicas) mediante IHQ no son elegibles para participar en el ensayo.
Los resultados dudosos del laboratorio local pueden enviarse al laboratorio central para una determinación final.
8. Haber completado todas las investigaciones basales de laboratorio y radiológicas necesarias (ver sección 6.1)
9. Obtener el consentimiento informado por escrito (aprobado por un Comité Ético de Investigación Clínica [CEIC]) antes de realizar los procedimientos de selección específicos del estudio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Historia de un carcinoma de mama invasivo (homo- y/o contralateral) previo.
2. Historia antigua o actual de neoplasias malignas excepto las susceptibles de tratamiento curativo:
- Basalioma y carcinoma cutáneo de células escamosas
- Carcinoma in situ de cervix
3. Cualquier tumor de estadio clínico T4, incluido el cáncer de mama inflamatorio.
4. Tumores bilaterales.
5. Tumores multifocales.
6. Dosis máxima acumulativa de doxorubicina >360 mg/m2 o dosis máxima acumulativa de epirubicina >720 mg/m2 o antraciclinas previas no relacionadas con el cáncer de mama actual.
7. Quimioterapia (neo-) o adyuvante utilizando soporte de células madre periféricas o de células madre de médula ósea.
8. Irradiación mediastínica previa excepto la irradiación de un ganglio mamario interno para el cáncer de mama actual.
9. Pacientes con ganglios mamarios internos positivos o sospechosos identificados por la técnica del ganglio centinela, que no hayan sido ni vayan a ser irradiados, o pacientes con afectación de ganglios linfáticos supraclaviculares (confirmada por aspiración con aguja fina o biopsia).
10. Empleo anterior de terapia anti-HER2 por cualquier otro motivo u otro tratamiento biológico o inmunoterapia previa para el cáncer de mama.
11. Tratamiento anticanceroso concurrente, excepto la terapia hormonal.
12. Tratamiento anticanceroso concurrente en otro ensayo clínico con hormonoterapia o inmunoterapia
13. Cardiopatías graves, incluidas pero no limitadas a:
- Historia de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) documentada o disfunción sistólica (FEVI <50%).
- Arritmias de alto riesgo no controladas (taquicardia ventricular, bloqueo AV de grado alto, arritmias supraventriculares sin control adecuado de la frecuencia cardiaca).
- Angina de pecho que requiera medicación antianginosa.
- Valvulopatía clínicamente significativa.
- Evidencia en el ECG de infarto transmural
- Hipertensión mal controlada (por ejemplo, sistólica >180 mmHg o diastólica >100 mmHg)
14. Otras enfermedades graves concurrentes que puedan interferir con el tratamiento previsto, incluidas las enfermedades pulmonares graves.
15. Cualquiera de las siguientes anomalías en parámetros de laboratorio antes de la aleatorización:
- bilirrubina total sérica >2 x límite superior normal (LSN)
- alanina amino transferasa (ALT) o aspartato amino transferasa (AST) >2,5 x LSN
- fosfatasa alcalina (ALP) >2,5 x LSN
- creatinina sérica >2 x LSN
- recuento total de leucocitos <2,5 x 109/L
- recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/L
- plaquetas <100 x 109/L
16. Acontecimientos adversos graves no resueltos o inestables desde antes de la quimioterapia adyuvante o radioterapia.
17. Síndrome de malabsorción, cualquier enfermedad que afecte significativamente a la función gastrointestinal, o resección de estómago o de intestino delgado, o personas incapaces de tragar la medicación oral. Las pacientes con colitis ulcerosa también serán excluidas.
18. Mujeres en estado de gestación o lactancia (las mujeres potencialmente fértiles deben tener una prueba de embarazo negativa - en orina o suero - en los 7 días anteriores a la aleatorización).
19. Mujeres potencialmente fértiles y participantes varones con parejas potencialmente fértiles, incluidas las mujeres que hayan tenido el último ciclo menstrual hace <1 año (a menos que hayan sido esterilizadas quirúrgicamente) que sean incapaces o no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento del estudio (métodos anticonceptivos adecuados: dispositivo intrauterino, método de barrea - preservativo, diafragma - también junto con gel espermicida, o abstinencia total. Los anticonceptivos hormonales orales, inyectables o los implantes no están indicados en esta población de pacientes).
20. Uso concomitante de inhibidores o inductores del CYP3A4. Ver en la sección 5.3.2 la lista de medicaciones.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
El objetivo primario para el análisis de la supervivencia sin enfermedad (SSE) será definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de:
1. Recidiva de cáncer de mama en cualquier lugar;
2. Segundo cáncer primario (invasivo en la mama contralateral o tumor maligno no mamario);
3. Muerte de cualquier causa como primer evento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 45 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 549 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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