| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with severe, inherited Von Willebrand’s disease and frequent bleedings
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| Patienten mit schwerem angeborenem vWJS und häufigen Blutungen |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Von Willebrand’s disease |
von Willebrand-Jürgens-Syndrom
(vWJS) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10047715 |
| E.1.2 | Term | Von Willebrand's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate if long term, secondary prophylaxis with highly purified FVIII/VWF concentrates, with respect to on demand treatment with the same pharmacological agent, prevents spontaneous bleedings onset in patients with severe inherited VWD unresponsive to DDAVP and with frequent bleedings. |
Beurteilung, ob die langfristige, sekundäre Prophylaxe mit
hochreinen FVIII/VWF-Konzentraten im Vergleich zur
Bedarfsbehandlung mit dem gleichen pharmakologischen Agens das
Auftreten von spontanen Blutungen verhindert bei Patienten mit
schwerem angeborenem von Willebrand-Jürgens-Syndrom (vWJS),
die nicht auf DDAVP (Desmopressin) ansprechen und häufig unter
Blutungen leiden. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of prophylaxis versus on demand therapy in the following:
- safety, with particular reference to the likelihood of thrombotic complications occurrence; - patient compliance; - possible impact on the global costs of care and on patients’ quality of life, describing and evaluating: incremental cost per unit of effect, the Health Related Quality of Life (HRQoL) of adult and paediatric patients and their caregivers. |
Sekundäre Ziele der Studie sind der Vergleich der Prophylaxe mit der Bedarfsbehandlung hinsichtlich der Auswirkungen auf folgendes:
- Sicherheit, mit besonderem Bezug auf die Wahrscheinlichkeit
des Auftretens von thromobotischen Komplikationen
- Patienten-Compliance
- möglicher Einfluss auf die allgemeinen Gesundheitskosten
und die Lebensqualität der Patienten, Beschreibung und Auswertung der:
zusätzlichen Kosten im Verhältnis zur zusätzlich gewonnenen Effektivität („incremental cost-effectiveness ratio“)
gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health Related Quality of Life, HRQoL) von erwachsenen und pädiatrischen Patienten und ihren Betreuern |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients ≥6 years old
Documented unresponsiveness to DDAVP. All the patients, excluding type 3 and type 2B, should have been exposed to a documented infusion trial with DDAVP. Responsiveness to DDAVP is defined as an increase in plasma FVIII:C and VWF:RCo levels of at least three fold over baseline and in absolute reaching at least 30 IU/dl for both values
OR
contraindication to DDAVP (namely type 2B VWD patients or other patients who display significant side effects to DDAVP)
- Frequent, spontaneous bleedings i.e. at least 5 episodes in whatever anatomical site in the last 12 months, (unless patients currently under prophylaxis with VWF/FVIII concentrates; see below) severe enough to require treatment with FVIII/VWF concentrates
Prolonged or excess bleeding during menses will be allowed only when:
i. No other medication can control frequent bleeds
ii. Bleeding exceeds 10 consecutive days
OR
Recurrent spontaneous bleedings, severe enough to require treatment with FVIII/VWF concentrates of the following types:
Epistaxes (at least 5 episodes in the last 12 months)
Hemarthroses (at least 3 episodes at the same joint in the last 12 months)
Gastrointestinal bleeding (at least 2 episodes in the last 12 months, with a drop 2 g/dl of haemoglobin in 24-48 hours) due to unexplained reason or in association with underlying gastrointestinal angiodysplasia
Patients under long term prophylaxis with VWF/FVIII concentrates at the evaluation can be included in the study (after a wash out period): the selection criteria are the same and must be referred to the 12 months period preceding the start of the current prophylaxis treatment
- Willingness to participate in the study, expressed by signed, written informed consent
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1. Patienten ≥6 Jahre alt mit schwerem angeborenem vWJS
2. Kein Ansprechen auf DDAVP. Alle Patienten, mit Ausnahme
von Typ 3- und Typ 2B-Patienten, sollen einem dokumentierten
Infusionstest mit DDAVP ausgesetzt worden sein. Ansprechen auf
DDAVP ist definiert als eine Zunahme des FVIII:C-Plasmaspiegels
und der VWF:RCo-Werte um mindestens das dreifache gegenüber
dem Ausgangswert sowie das Erreichen von mindestens 30 IE/dl
als absolutes Ergebnis für beide Werte.
ODER
Kontraindikation zu DDAVP (z. B. bei Typ 2B-vWJS-Patienten
oder anderen Patienten, die signifikante Nebenwirkungen bei
DDAVP aufweisen können).
3. Häufige, spontane Blutungen, d. h.. mindestens 5 Episoden
an beliebiger anatomischer Stelle in den letzten 12 Monaten, die schwerwiegend genug waren um eine Behandlung mit FVIII/VWFKonzentraten
erforderlich zu machen (mit Ausnahme von
Patienten, die zum Einschlusszeitpunkt eine Prophylaxe mit VWF/FVIII-Konzentraten erhalten; siehe unten)
Verlängerte oder verstärkte Menstruationsblutung ist nur
zulässig wenn:
i. Kein anderes Medikament die häufigen Blutungen unter
Kontrolle bringen kann.
ii. Die Blutung über 10 aufeinander folgende Tage
hinausgeht.
ODER
Wiederkehrende Spontanblutungen folgenden Typs, die schwerwiegend genug waren um eine Behandlung mit FVIII/VWFKonzentraten erforderlich zu machen:
- Nasenbluten (mindestens 5 Episoden in den letzten 12 Monaten)
- Hämarthrose (mindestens 3 Episoden im gleichen Gelenk in den letzten 12 Monaten)
- Gastrointestinale Blutungen (mindestens 2 Episoden in den letzten 12 Monaten, mit einem Abfall von >= 2
g/dl Hämoglobin in 24-48 Stunden) aus ungeklärtem
Grund oder in Verbindung mit einer zugrunde liegenden
gastrointestinalen Angiodysplasie
Patienten, die beim Einschlussbesuch eine Langzeitprophylaxe mit
einem VWF/FVIII-Konzentrat erhalten, können in die Studie
eingeschlossen werden (nach einer Wash-out-Phase): Die
Auswahlkriterien sind die gleichen und müssen sich auf die 12
Monate vor dem Beginn der gegenwärtigen Prophylaxebehandlung
beziehen.
4. Bereitschaft, an der Studie teilzunehmen, bestätigt durch
eine unterschriebene Teilnahmeerklärung im Rahmen der Patienteninformation. Keine vom Sponsor oder Prüfer abhängigen Personen werden in die Studie einbezogen. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- a life expectancy < 1 year
- presence of alloantibodies to VWF or FVIII
- acquired Von Willebrand’s syndrome (AVWS)
- co-morbidity with other haemorrhagic diathesis, excluded those linked to VWD as the complication of treatment (for instance thrombocytopenia in Type 2B VWD)
- advanced liver cirrhosis with:
cirrhosis related coagulation abnormalities (thrombocytopenia, defined as platelet count < 50.000/mm3, INR >1,7, prolonged prothrombin time > 4 seconds versus normal)
portal hypertension with history of variceal bleeding
- pregnancy and lactation
- any known need for invasive procedures or elective surgery scheduled in the following 3 months (recruitment in these cases should be postponed)
- proven co-morbidity for other causes of gastrointestinal bleeding not related to the studied disease (as drug induced haemorrhagic gastropathy, upper GI tract ulcers or cancer, or operable conditions, e.g. haemorrhoids) with the exception of concomitant angiodysplasia which meets the inclusion criteria
- gastrointestinal bleeding due to trauma, invasive diagnostic or surgical procedures
- concomitant autoimmune anaemia and/or autoimmune thrombocytopenia
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1. Eine Lebenserwartung von < 1 Jahr
2. Vorliegen von Alloantikörper gegen VWF or FVIII
3. Erworbenes von Willebrand-Jürgens-Syndrom
4. Begleiterkrankungen aufgrund anderer hämorrhagischer
Diathese, mit Ausnahme von denjenigen, die mit vWJS als
Komplikation der Behandlung in Verbindung stehen (zum Beispiel
Thrombozytopenie bei Typ 2B-vWJS)
5. Fortgeschrittene Leberzirrhose mit:
zirrhosebedingten Gerrinungsstörungen
(Thrombozytopenie, definiert als Thrombozytenzahl <
50.000/mm3, INR >1,7, verlängerte Prothrombinzeit > 4
Sekunden gegenüber Normalwert)
portaler Hypertension mit Vorgeschichte von Varizenblutungen
6. Schwangerschaft und Stillzeit
7. Jede bekannte Notwendigkeit von invasiven Verfahren oder
elektiven Eingriffen in den folgenden 3 Monaten (die
Rekrutrierung sollte in diesen Fällen verschoben werden)
8. Nachgewiesene Begleiterkrankungen, die gastrointestinale
Blutungen verursachen und nicht mit der untersuchten
Krankheit in Verbindung stehen (wie arzneimittelinduzierte
hämorrhagische Gastropathie, Geschwüre des oberen GI-Trakts
oder Krebs, oder operable Zustände, z.B. Hämorrhoiden) mit
Ausnahme von begleitender Angiodysplasie, die die
Einschlusskriterien erfüllt
9. Gastrointestinale Blutungen durch Trauma, invasive diagnostische Verfahren oder chirurgische Eingriffe
10. Begleitende autoimmunhämolytische Anämie und/oder autoimmune Thrombozytopenie |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary end point is the prevention of spontaneous bleeding onset, expressed as proportion of patients who do not present any spontaneous bleeding episode during the study period.
A bleeding is defined spontaneous when occurring in absence of concomitant trauma, local injury, invasive diagnostic or surgical procedures.
Definitions are given for the most common bleeding events expected during the study:
- Gastrointestinal bleeding: overt melena or presence of blood in stools, with haemoglobin loss >2 g/dl in 24 -48 hours, requiring treatment with FVIII/VWF concentrates or causing blood transfusion. Unrelated causes of bleeding should be ruled out (as ulcers or tumors), with exception of angiodysplasia which meets an inclusion criterion
- Hemarthroses: pain, swelling, impaired motion in the joint
- Haematoma: pain, local swelling, impaired function (if in muscles) diagnosed by physical examination and/or by computed tomography scan and requiring treatment with FVIII/VWF concentrates or blood transfusion.
- Epistaxis: monolateral/bilateral blood loss from nostril, requiring FVIII/VWF concentrates infusion or blood transfusion
Excess blood loss during menses is not considered as a primary end point as far as efficacy analysis is concerned.
Each bleeding event must be evaluated by the appointed Investigator and accurately described in the Case Report Forms. Indeed instrumental or laboratory analyses (e.g. stools analysis), or any Medical Consultancy (when carried out) should be attached to the clinical record and referred in the study Case Report Form.
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Der Primäre Endpoint ist die Prävention spontaner Blutungen anhand des Verhältnisses von Patienten ohne spontanen Blutungsepisoden während der Studiendauer. Ein Blutung is definiert als spontan wenn diese ohne gleichzeitiges Trauma, lokale Verletzung, invasive Diagnostik oder Operation auftritt.
Die häufigsten Blutungen, die während der Studie zu erwarten werden, sind definiert als:
- gastrointestinale Blutungen: offene Blutungen oder Blut im Stuhl mit einem Hämoglobinverlust von >2g/dl in 24-48 Stunden, und damit die Notwendigkeit einer Behandlung mit FVIII/VWF Konzentrat oder einer Bluttransfusion. Andere Ursachen von Blutungen müssen ausgeschlossen werden (wie Geschwüre oder Tumore) mit Ausnahme der Angiodysplasie die den Einschlusskriterien entspricht.
- Hämarthrose: Schmerz, Schwellungen, verminderte Bewegungsfähigkeit im Gelenk
- Hämatom: Schmerzen, lokale Schwellungen, verminderte Funktion (falls im Muskel) diagnostiziert durch körperliche Untersuchung und/oder durch Computertomographie und eine notwendige Behandlung mit FVIII/VWF Konzentrat oder Bluttransfusion.
- Epitaxis: monolateraler/bilateraler Blutverlust vom Nasenloch, mit einer notwenigen Behandlung mit FVIII/VWF Konzentrat oder Bluttransfusion.
Übermäßiger Blutverlust während der Menstruation wird nicht als primärer Endpunkt betrachtet so weit wie Wirksamkeitsanalyse betroffen ist.
Jede Blutung muss bewertet werden durch einen benannten Prüfer und genau beschrieben werden im CRF.
Instrumentale- oder Laboranalysen (z.B. Stuhlanalysen) oder jeglich medizinische Beratung (wenn durchgeführt) sollte in den klinischen Akten ergänzt werden und berichtet werden im CRF. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Incidence rate of spontaneous bleedings (episodes/patient*time)
- Incidence rate of all bleedings (episodes/patient*time)
- Total number of bleedings (either spontaneous and all bleedings)
- Mean duration of spontaneous bleeding episode (days)
- Mean number of infusions per spontaneous bleeding episode
- Mean dose of concentrate per spontaneous bleeding episode (expressed in FVIII:C and in VWF:RCo)
- Transfusional needs, expressed either as:
Proportion of patients who need a transfusion
Incidence rate of transfusions (events/patient*time)
- Mean level of VWF:Rco (IU/dl) and Factor VIII (IU/dl) attained before infusion (trough levels) for patients in prophylaxis
- Petterssen score, for patients with recurrent joint bleedings
- Disease related days of in-hospitalisation in the period of interest. Hospitalisation in these patients reflects the need to control bleeding, or to transfuse blood components
- Reduction of disease related in-hospital admissions and disease-related days of in-hospitalisation in the period of interest. Hospitalisation in these patients reflects the need to control bleeding, or to transfuse blood components
- Time free from event, the interval between randomization and the first bleeding episode after randomization.
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- Häufigkeitsrate spontaner Blutungen (Episoden/ Patient*Zeit)
- Häufigkeitsrate von allen Blutungen (Episoden/ Patient*Zeit)
- Gesamtanzahl von Blutungen (entweder spontan und alle Blutungen)
- durchschnittliche Dauer der spontanen Bltungsepisoden (Tage)
- durchschnittliche Dosis des Konzentrates pro spontaner Blutungsepisode (ausgedrückt durch FVIII: C und in VWF: RCo)
- Notwendigkeit von Transfusionen, ausgedrückt durch:
* Verhältnis an Patienten die eine Transfusion benötigen
* Häufigkeitsrate von Transfusionen (Event/ Patient*Zeit)
- durchschnittliches Level von VWF: RCo (IU/dl) und Faktor VIII (IU/dl) erreicht vor Infusion (niedrigstes Level) für Patienten in der Prophylaxe
- Petterssen Score, für Patienten mit wiederkehrenden Gelenksblutungen
- Anzahl an krankheitsbedingten Krankenhausaufenthalten in Tagen im Zeitraum der Studie. Die Unterbringung im Krankenhaus zeigt bei diesen Patienten die Notwendigkeit Blutungen zu kontrollieren, oder Blutkomponenten zu transfundieren.
- Reduktion von krankheitsbedingten Krankenhausaufenthalten und der Anzahl an Tagen des Krankenhausaufenthaltes im Zeitraum der Studie. Die Unterbringung im Krankenhaus zeigt bei diesen Patienten die Notwendigkeit Blutungen zu kontrollieren, oder Blutkomponenten zu transfundieren.
- Zeitraum ohne Event, im Intervall zwischen Randomisierung und der ersten Blutungsepisode nach der Randomisierung. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Vergleich von Prophylaxe und Bedarfsbehandlung |
| Prophylaxis versus on demand treatment |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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