Clinical Trial Results:
Sunitinib treatment of renal adjuvant cancer (S TRAC): A randomized double blind phase 3 study of adjuvant sunitinib vs. placebo in subjects at high risk of recurrent renal cell carcinoma (RCC)
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Summary
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EudraCT number |
2006-004024-37 |
Trial protocol |
FR GB CZ DE GR AT IT IE SE PL SK DK ES |
Global end of trial date |
07 Sep 2017
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Results information
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Results version number |
v3(current) |
This version publication date |
12 Sep 2020
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First version publication date |
23 Mar 2017
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Other versions |
v1 , v2 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
A6181109
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00375674 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pfizer, Inc.
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Sponsor organisation address |
235 East 42nd Street, New York, United States, 10017
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Public contact |
Pfizer, Inc., Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, 001 18007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Scientific contact |
Pfizer, Inc., Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, 001 18007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
30 Apr 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Sep 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate an improvement in disease-free survival (DFS) in subjects with RCC at high risk of disease recurrence after nephrectomy (per modified UISS criteria) randomly assigned to adjuvant sunitinib 50 mg once daily (QD) on Schedule 4/2 (4 weeks on, 2 weeks off treatment) for 1 year (9 cycles) versus placebo.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Council for Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were
followed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
19 Sep 2007
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
4 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 99
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 80
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 46
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 48
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Worldwide total number of subjects |
615
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EEA total number of subjects |
463
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
457
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From 65 to 84 years |
158
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Of 674 enrolled subjects (615 in global cohort and 59 in china cohort), the results presented refers to the study conducted on 615 (intent-to-treat population) in 21 countries and were randomized to sunitinib and placebo for 9 cycles (1 cycle=42 days). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Screening: From Week 0 (nephrectomy surgery) to Week 11; in this period, echocardiogram/multi-gated acquisition, post-surgery imaging, histopathology, physical examination, laboratory tests, electrocardiogram and concomitant treatment were assessed. Randomization occurred not before 3 weeks post-nephrectomy & not after 12 weeks post-nephrectomy | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Sunitinib | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Sunitinib on 9 6-week cycles on 4/2 dosing schedule: 4 weeks on, 2 weeks off. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sunitinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Sunitinib was self administered orally at the same time each day (eg, morning or evening), without regard to meals, beginning on Cycle 1 Day 1 of study treatment. Subjects experiencing toxicity were managed by treatment interruption or dose reduction to 37.5 milligram (mg) four times a day (QD), and/or permanent discontinuation from study treatment.
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Placebo on 9 6-week cycles with 4/2 dosing schedule: 4 weeks on, 2 weeks off. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo was self administered orally at the same time each day (eg, morning or evening), without regard to meals, beginning on Cycle 1 Day 1 of study treatment. Subjects experiencing toxicity were managed by treatment interruption or dose reduction to 37.5 mg QD, and/or permanent discontinuation from study treatment.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Sunitinib
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Reporting group description |
Subjects received Sunitinib on 9 6-week cycles on 4/2 dosing schedule: 4 weeks on, 2 weeks off. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received Placebo on 9 6-week cycles with 4/2 dosing schedule: 4 weeks on, 2 weeks off. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Sunitinib
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Reporting group description |
Subjects received Sunitinib on 9 6-week cycles on 4/2 dosing schedule: 4 weeks on, 2 weeks off. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received Placebo on 9 6-week cycles with 4/2 dosing schedule: 4 weeks on, 2 weeks off. | ||
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End point title |
Disease-free survival (DFS)- Assessed by Blinded Independent Central Review | |||||||||||||||
End point description |
DFS: the time interval from date of randomization to first date of recurrence or occurrence of a secondary malignancy or death. Recurrence: Relapse of primary tumor in-situ or at metastatic sites. Subjects were followed with tumor imaging for recurrence or occurrence of a secondary malignancy for remainder of follow-up period unless subject had withdrawn consent. According to statistical analysis plan there are two cohorts: 1.Global Cohort: primary analysis of DFS was performed approximately 5 years after last subject in Global Cohort was randomized; 2. China Cohort: primary analysis of DFS was performed approximately 3 years after last subject in China Cohort was randomized. ITT population: all subjects who were randomized, with study drug assignment designated according to initial randomization, regardless of whether subjects received study drug or received a different drug from that to which they were randomized. Here, 99999=Upper limit of 95% CI of median DFS was not reached.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Every 12 weeks during the first 3 years and every 6 months after that unless the subject had withdrawn consent. Performed 5 years after LSLV or when approximately 258 events survival status, whichever was later
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Statistical analysis title |
DFS- Assessed by BICR | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Based on the Cox Proportional hazards model stratified by UISS High-Risk Group.
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Comparison groups |
Placebo v Sunitinib
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Number of subjects included in analysis |
615
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.03 | |||||||||||||||
Method |
Cox Proportional hazards model | |||||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||||||||
Point estimate |
0.761
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.594 | |||||||||||||||
upper limit |
0.975 | |||||||||||||||
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End point title |
DFS- Assessed by the Investigator [Stratified by University of California Los Angeles Integrated Staging System (UISS) High Risk Group-Intent to Treat Population] | |||||||||||||||
End point description |
DFS: time interval from date of randomization to first date of recurrence or occurrence of a secondary malignancy or death. Recurrence: relapse of primary tumor in-situ or at metastatic sites Subjects were followed with tumor imaging for recurrence or occurrence of a secondary malignancy for the remainder of the follow-up period unless the patient had withdrawn consent. According to the statistical analysis plan there are two cohorts: 1.Global Cohort: primary analysis of DFS was performed approximately 5 years after last subject in the Global Cohort is randomized; 2. China Cohort: primary analysis of DFS was performed approximately 3 years after the last subject in China Cohort was randomized. ITT population included all subjects who were randomized, with study drug assignment designated according to initial randomization, regardless of whether subjects received study drug or received a different drug from that to which they were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Every 12 weeks during the first 3 years and every 6 months after that unless the subject had withdrawn consent. Performed 5 years after LSLV or when approximately 258 events survival status, whichever was later
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Statistical analysis title |
DFS- Assessed by the Investigator | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Based on the Cox Proportional hazards model stratified by UISS High-Risk Group.
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Comparison groups |
Sunitinib v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
615
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.077 | |||||||||||||||
Method |
Cox Proportional hazards model | |||||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||||||||
Point estimate |
0.811
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.643 | |||||||||||||||
upper limit |
1.023 | |||||||||||||||
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End point title |
Overall survival (OS)- (Stratified by UISS High Risk Group-Intent to Treat Population) | |||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause. ITT population included all subjects who were randomized, with study drug assignment designated according to initial randomization, regardless of whether subjects received study drug or received a different drug from that to which they were randomized.. Here, 99999 refers to data was not estimable due to small number of subjects with an event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Every 12 weeks until the time for final analysis (up to data cut-off date: 30 April 2017; maximum exposure:14.9 months)
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Statistical analysis title |
OS- Stratified by UISS High Risk Group | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio was based on the Cox Proportional hazards model stratified by UISS High-Risk Group.
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Comparison groups |
Sunitinib v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
615
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.661 | |||||||||||||||
Method |
Log-rank test | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.929
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.67 | |||||||||||||||
upper limit |
1.289 | |||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects With Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) by Severity | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TEAEs are all AEs occurred, for the first time, on or after the first day of study treatment. AEs started before the first dose of study treatment but increased in severity over the baseline will also be considered TEAEs. Subjects were followed for AEs from the first day of study treatment until at least 28 days after the last on-study treatment administration, or until all serious or study medication-related toxicities had resolved or were determined to be “chronic” or “stable,” whichever was later. The treatment was administered to the subjects from cycle1/day 1 up to 9 cycles or until relapse, secondary malignancy, death or withdraw for other reasons such as toxicity or withdraw of consent. The As-Treated (AT) population included all subjects who received at least 1 dose of study drug with treatment assignments designated according to actual study treatment received. This population was the primary population for evaluating treatment administration/ compliance and safety.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1(Day 1 & Day 28); subsequent cycles (Day 1); end of treatment/withdrawal and 28 days post treatment, or until all serious or study medication-related toxicities had resolved or were determined to be “chronic” or “stable,” whichever was later
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Summary of Duration of Treatment-Emergent Adverse Events of Special Interest by MedDRA Preferred Terms (All Causalities, All Cycles) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TEAEs are all AEs occurred, for first time, on or after first day of study treatment. AEs started before first dose of study treatment but increased in severity over baseline will also be considered TEAEs. Subjects were followed for AEs from first day of study treatment until at least 28 days after last on-study treatment administration, or until all serious or study medication-related toxicities had resolved or were determined to be “chronic” or “stable,” whichever was later. The treatment was administered to subjects from cycle1/day 1 up to 9 cycles or until relapse, secondary malignancy, death or withdraw for other reasons such as toxicity or withdraw of consent. The AT population included all subjects who received at least 1 dose of study drug with treatment assignments designated. Here “n” signifies the number of subjects analyzed at each time point. Here 99999 refers that standard deviation cannot be calculated due to single subject.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1(Day 1 & Day 28); subsequent cycles (Day 1); end of treatment/withdrawal and 28 days post treatment, or until all serious or study medication-related toxicities had resolved or were determined to be “chronic” or “stable,” whichever was later
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Patient-reported outcomes (PROs)- European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ C30: Observed Means in Global Health Status / Quality of Life Scale Scores | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PROs assessed health-related quality of life (QoL) by using the EORTC QLQ-C30, which was a 30-item questionnaire with global QoL scale, 5 multi-item functional scales (physical, role, emotional, cognitive, & social functioning), 3 multi-item symptom scales (fatigue, nausea/vomiting, & pain), and 6 single item symptom scales for other cancer-related symptoms (dyspnea, sleep disturbance, appetite loss, constipation, diarrhea, & the financial impact of cancer). The questionnaire includes 28 items with 4-point Likert type responses from “not at all” to “very much” to assess functioning & symptoms; 2 items with 7-point Likert scales for global health & overall QoL. ITT population included all subjects who were randomized, with study drug assignment designated according to initial randomization, regardless of whether subjects received study drug or a different drug from that to which they were randomized. Here “n” signifies the number of subjects analyzed at each time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1(Day 1); subsequent cycles (Day 1) and end of treatment/withdrawal (ie, up to 1 year)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
PROs- EORTC QLQ C30: Functional Scale Scores Between Treatment Comparison | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PROs assessed health-related QoL by using the EORTC QLQ-C30, which was a 30-item questionnaire with global QoL scale & 5 multi-item functional scales (physical, role, emotional, cognitive, & social functioning). The questionnaire includes 28 items with 4-point Likert type responses from “not at all” to “very much” to assess functioning; 2 items with 7-point Likert scales for global health & overall QoL. All responses were converted to a 0 to 100 scale using a standard scoring algorithm, higher scores represented better level for functioning/QoL. ITT population included all subjects who were randomized, with study drug assignment designated according to initial randomization, regardless of whether subjects received study drug or received a different drug from that to which they were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1(Day 1); subsequent cycles (Day 1) and end of treatment/withdrawal (ie, up to 1 year)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
PROs- EORTC QLQ-C30: Symptom Scale Scores Between Treatment Comparison | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PROs assessed health-related QoL by using the EORTC QLQ-C30, which was a 30-item questionnaire with global QoL scale & 5 multi-item functional scales (physical, role, emotional, cognitive, & social functioning). The questionnaire includes 28 items with 4-point Likert type responses from “not at all” to “very much” to assess functioning; 2 items with 7-point Likert scales for global health & overall QoL. All responses were converted to a 0 to 100 scale using a standard scoring algorithm, higher scores represented better level for functioning/QoL. ITT population included all subjects who were randomized, with study drug assignment designated according to initial randomization, regardless of whether subjects received study drug or received a different drug from that to which they were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1(Day 1); subsequent cycles (Day 1) and end of treatment/withdrawal (ie, up to 1 year)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
PROs- EuroQoL EQ-5D Observed Means– Intent to Treat Population | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PROs assessed health-related QoL by EuroQoL Group health status questionnaire (EQ-5D), which was a brief self-administered, validated instrument with 2 parts. In this endpoint, the first part with 5 descriptors of current health state (mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, & anxiety/depression) was used; a subject was asked to rate each state on a 3-level scale (1=no problem, 2=some problem, 3=extreme problem); higher levels indicated greater severity/impairment. The published weights allowed the creation of a single summary score called the EQ-5D index, which ranged from −0.594 to 1; low scores represented a higher level of dysfunction & 1 as perfect health. ITT population included all subject who were randomized, with study drug assignment designated according to initial randomization, regardless of whether subject received study drug or a different drug from that to which they were randomized. Here “n” signifies the number of subjects analyzed at each time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1(Day 1); subsequent cycles (Day 1) and end of treatment/withdrawal (ie, up to 1 year)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
PROs- EuroQol European Quality of Life Questionnaire Variable Analogue Scale (EQ-VAS) Observed Means | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PROs assessed health-related QoL by the EuroQoL Group health status questionnaire (EQ-5D), which was a brief self-administered, validated instrument with 2 parts. The first part assessed the current health state. In this endpoint, the second part was applied to assess the general health status by using visual analog scale (EQ-5D VAS) which measured subject’s self-rated health status on a scale ranging from 0 (worst imaginable health state) to 100 (best imaginable health state). ITT population included all subjects who were randomized, with study drug assignment designated according to initial randomization, regardless of whether subjects received study drug or a different drug from that to which they were randomized. Here “n” signifies the number of subjects analyzed at each time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1(Day 1); subsequent cycles (Day 1) and end of treatment/withdrawal (ie, up to 1 year)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects With Tolerability Symptoms | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were followed for AEs from the first day of study treatment until at least 28 days after the last on-study treatment administration, or until all serious or study medication-related toxicities had resolved or were determined to be “chronic” or “stable,” whichever was later. The treatment was administered to the subjects from cycle1/day 1 up to 9 cycles or until relapse, secondary malignancy, death or withdraw for other reasons such as toxicity or withdraw of consent. This table provides the summary of discontinuations de to adverse events. Subjects were counted only once in each row. ITT population included all subjects who were randomized, with study drug assignment designated according to initial randomization, regardless of whether subjects received study drug or received a different drug from that to which they were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1(Day 1 & Day 28); subsequent cycles (Day 1); end of treatment/withdrawal and 28 days post treatment, or until all serious or study medication-related toxicities had resolved or were determined to be “chronic” or “stable,” whichever was later
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Cycle 1(Day 1 & Day 28); subsequent cycles (Day 1); end of treatment/withdrawal and 28 days post-treatment, or until all serious or study medication-related toxicities had resolved or were determined to be “chronic” or “stable,” whichever was later
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Adverse event reporting additional description |
Subjects were followed for AEs from the first day of study treatment until at least 28 days after the last on-study treatment administration, or until all serious or study medication-related toxicities had resolved or were determined to be “chronic” or “stable,” whichever was later.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Sunitinib
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Reporting group description |
Subjects received Sunitinib on 9 6-week cycles on 4/2 dosing schedule: 4 weeks on, 2 weeks off. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received Placebo on 9 6-week cycles with 4/2 dosing schedule: 4 weeks on, 2 weeks off. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Jan 2007 |
Changed treatment administration from 37.5 mg continuous dosing to 50 mg Schedule 4/2, and duration of treatment from 2 years to 1 year. • Sample size was re estimated and the number of DFS changed from 127 to 101 events. • Included that the primary DFS analysis will be based on independent blinded third party review and DFS based on investigator assessments as a secondary analysis. • Removed Relapse Free Survival as a secondary endpoint. • Added an additional interim analysis after the first 75 events (75% of the events) had occurred. • Added UISS Prognostic Model. • Added the collection of blood and tumor tissue samples for subsequent de identified. |
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18 Apr 2007 |
Clarified how suspected unexpected serious adverse event reactions would be reported. • Statement that adequate contraception was to be used by fertile patients was added. The definition of adequate contraception was outlined in the protocol. |
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24 Jul 2007 |
Amendment was not released. |
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01 Jan 2008 |
Deleted visits Cycle 1 Day 15 and Cycle 2 Day 15, and added visit Cycle 1 Day 28. • Added laboratory tests: (TSH, creatine phosphokinase, and magnesium). • Added 12 lead ECG at Cycle 1 Day 28 and at 3, 6, and 12 months or for cause. • Added 2 D ECHO or MUGA at 3, 6 and 12 months or for cause. • Prolonged time period between surgery and randomization/start treatment to 12 weeks. • Deleted pre nephrectomy ECOG PS (ECOG PS needs to be determined prior to randomization and dosing). • Revised collection of survival status information to every 12 weeks instead of every 3 months by telephone. • Extended the maximum allowable time of treatment for toxicity issues to 6 weeks rather than 4 weeks. |
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01 Jan 2008 |
(Country specific: United Kingdom) • The changes made in Amendment 4 were included in this amendment. • Inclusion Criterion 12 and Life Style Guidelines section were updated to provide clarification of language regarding acceptable barrier contraception methods. |
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19 Jun 2008 |
Urinalysis was included for assessment of proteinuria. • Group a. was extended to T3 N0 or NX, M0, any Fuhrman’s grade, and any ECOG PS. • Added statement that pre nephrectomy ECOG evaluation was the preferred baseline measure. • Instructions were provided regarding the addition of ECGs to be completed for intrapatient sunitinib dose modification. • The timing of the additional MUGA or ECHO assessments was clarified to better correlate the request for testing at 3, 6, and 12 months. • Exclusion criterion 17 and the Life Style Guidelines were modified to reiterate that patients had to agree to continue using adequate contraception for 3 months after the last dose of study treatment. • Additional CYP3A4 inhibitors were added to the concomitant medication section. • Instructions on when additional ECGs were to be performed in the safety assessment section of the protocol were added. • Clarified that this clinical study used the Investigator’s Brochure as the reference document for determining expectedness of AEs for regulatory purposes. • Several regulatory agencies required reporting of study results at the end of each clinical study. The definition of “End of Trial” was clarified in this study. The End of Trial was defined as the date of the final data point to be included in the final CSR. • Appendix 1 was updated to included magnesium and urinalysis based on above rationale for revised ECG monitoring and proteinuria monitoring. • Sections 11, 12, and 13 of the protocol were updated based on revised protocol template language for all clinical studies at Pfizer. • Minor administrative changes were made to correct typographical errors, emphasize subtle points or improve internal consistency and clarity of the protocol. |
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28 Apr 2009 |
Sample size was re calculated based on population changes in Amendment 6 and updated survival analysis in the mRCC population. • The assumptions of 2 year DFS rates for the placebo treatment group and sunitinib treatment group for the 3 risk groups were revised. • The minimal number DFS events required to detect the statistical difference in DFS between the 2 treatment groups was increased from 101 to 320 DFS events. • The estimated number of patients to enroll increased from 236 to 500 patients. • Coagulation tests (prothrombin time and international normalized ratio) at screening were removed. |
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17 Feb 2010 |
Amendment not implemented due to differences between the amendment and the Molecular Profiling supplement: • Pharmacogenomics blood samples were increased. • End of study/withdrawal procedures section was updated. • 21 new sites and 1 country (China) were added. • Statistical analysis was updated and some clarifications added. |
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20 Jun 2010 |
The changes made in Amendment 8 (not released) were included in this amendment. • Tumor images including CT or MRI of chest, abdomen, and pelvis were to be performed every 12 weeks at Day 1 of Cycles 3, 5, 7, and 9 (odd numbered cycles). • Included blood collection pre dose for patients who signed Part II of the ICD on Cycle 1 Day 1 and Day 28 for DNA, RNA, and biomarker analyses and at end of treatment/withdrawal for RNA and biomarker analyses at time of recurrence. • Criteria for futility will be provided in SAP. • For the second interim analysis, re estimate the sample size by the method outlined by Cui will be employed, which will preserve the type I error at the target rate. • Number of years that some patients will be followed for survival increased from 7 to 8 years. |
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20 Apr 2011 |
120 Chinese patients to estimate an improvement of DFS in Chinese patients at the high risk of recurrent RCC were added. Analyses of this Chinese subpopulation will be provided in a separate report. |
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04 Oct 2011 |
The timing of the first interim analysis was adjusted. • Number of patients was increased from 500 to 600. • Collection time point of Prep D1 (whole blood collection optimized for DNA analysis) and blood volume of Molecular Profiling samples was corrected. |
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09 Oct 2011 |
Guidance for potential cases of drug induced liver injury was added. • The sponsor’s IOBU SDMC information was included. • AE reporting period was clarified. • Publications were updated. |
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14 Jun 2012 |
Summary Rationale and Introduction safety and efficacy sections were updated according to the most updated information. • Medication errors language was updated to align with CT 3 guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical studies on medicinal products for human use. • AE reporting section updated due to alignment with CT 3 guidance (effective 11 June 2011) and US FDA Final Rule (effective 28 September 2011). |
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17 Jul 2014 |
Time for final analysis was changed to 5 years after LSFV or when approximately 258 DFS events had occurred. • Data analysis/statistical methods and study design sections were updated to be in line with new time for final analysis. • AE reporting period section was updated. • Medication errors section was moved to Section 8 and minor administrative changes were made to align with the last version of the protocol template. • China specific study design information was added. • Exclusion criterion regarding contraception was revised. • Appendices 10, 11 and 12 were removed and summary of changes for Amendments 7, 8, and 9 were included. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None | |||
