| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Determinar la eficacia y seguridad de Ocrelizumab frente a placebo con respecto a la reducción de los signos y síntomas de AR cuando se utiliza en combinación con MTX o Leflunomida administrados como terapia única o en combinación con otros DMARDs no biológicos en pacientes con AR activa que manifiestan una respuesta inadecuada a tratamiento con al menos un fármaco anti-TNF-α.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluar la eficacia de Ocrelizumab para reducir o inhibir el deterioro articular.
• Evaluar el efecto de Ocrelizumab sobre la función física.
• Investigar la farmacocinética y farmacodinamia de Ocrelizumab.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PROTOCOLO WA 20495/ACT3986G: Obtención de muestras para investigación de genética: " Estudio internacional, randomizado, doble ciego, con grupos de tratamiento paralelos para evaluar la seguridad y eficacia de Ocrelizumab comparado con placebo en pacientes con AR activa con respuesta inadecuada a terapia con anti-TNF-α.
Las muestras de genética se analizarán con el fin de tener un conocimiento más amplio de la enfermedad así como observar como actúan estos fármacos en el organismo y así poder desarrollar mediacmentos mejores. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Pacientes con AR activa que han experimentado una respuesta inadecuada a un tratamiento previo o actual al menos a un fármaco anti-TNF-α por ejemplo etanercept, infliximab o adalimumab, debido a toxicidad o falta de eficacia.
Criterios de inclusión:
1.Capacidad y disposición para proporcionar el consentimiento informado por escrito y cumplir los requisitos del protocolo
2. Edad ≥18 años
3.Presentar enfermedad activa, definida por:
a)AR de 3 meses de duración como mínimo, diagnosticada de acuerdo con los criterios del ACR para la clasificación de la AR
b)Recuento de articulaciones tumefactas (SJC) ≥ 4 (recuento de 66 articulaciones) y de articulaciones dolorosas (TJC) ≥ 4 (recuento de 68 articulaciones) en las evaluaciones de selección y basal
c)PCR ≥0,6 mg/dl, determinada con un método de alta sensibilidad
d) FR positivo o anticuerpos anti-CCP positivo, o ambos
4.Tratamientos previos y actuales:
a)Tratamiento actual para la AR en régimen ambulatorio
b)Respuesta inadecuada a un tratamiento previo o actual con al menos un fármaco anti-TNF-α, por ejemplo etanercept, infliximab o adalimumab debido a toxicidad o falta de eficacia. Los siguientes son ejemplos de regímenes de tratamiento que se consideran adecuados
•Etanercept: Dosis de 25 mg administrada dos veces a la semana o de 50 mg una vez a la semana durante ≥ 3 meses
•Infliximab: Dosis ≥ 3 mg/kg en un mínimo de 3 infusiones
•Adalimumab: Dosis de 40 mg administrada cada dos semanas o de 20 mg una vez a la semana durante ≥3 meses
El tratamiento con etanercept se debe haber suspendido como mínimo 4 semanas antes de la visita basal, mientras que infliximab y adalimumab se deben haber suspendido como mínimo 8 semanas antes de esta visita
c)Los pacientes deben estar recibiendo
•Leflunomida a una dosis de 10-20 mg una vez al día desde hace al menos 12 semanas y dentro de este período, la dosis se debe haber mantenido estable en las 4 semanas previas a la evaluación basal o
•Metotrexato a una dosis de 7,5-25 mg/semana (por vía oral o parenteral) desde hace al menos 12 semanas y dentro de este período, la dosis se debe haber mantenido estable en las 4 semanas previas a la evaluación basal
•Los pacientes que reciban metotrexato y leflunomida deben haber suspendido el tratamiento con uno de los dos fármacos antes de la evaluación basal. En este caso, el tratamiento con metotrexato se debe haber suspendido como mínimo 4 semanas antes de la evaluación basal y el tratamiento con leflunomida se debe haber suspendido 12 semanas antes de dicha evaluación o 4 semanas antes, si se ha dejado previamente un período de lavado farmacológico estándar con colestiramina o carbón activo durante 11 días
d)Si el paciente está recibiendo otros DMARD no biológicos, estas terapias se deben haber administrado durante un mínimo de 12 semanas y dentro de este período, la dosis se debe haber mantenido estable en las 4 semanas previas a la evaluación basal
e)Si el paciente está recibiendo DMARD biológicos que no sean inhibidores del TNF-α (tales como abatacept, anakinra), se debe haber dejado un período de lavado de estos agentes como mínimo 4 semanas antes de la evaluación basal
f)Si el paciente está recibiendo en la actualidad tratamiento con corticosteroides, la dosis no debe ser superior a 10 mg/día de prednisolona o un fármaco equivalente y se debe haber mantenido estable durante las cuatro semanas previas a la evaluación basal
g)Si el paciente está recibiendo en la actualidad tratamiento con AINEs, la dosis se debe haber mantenido estable durante las 4 semanas previas a la evaluación basal
h)Los pacientes tratados con metotrexato deben estar dispuestos a recibir ácido fólico o un fármaco equivalente por vía oral
5.Otros:
a)Los pacientes potencialmente fértiles (tanto varones como mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el estudio (p. ej. anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino, métodos de barrera) de acuerdo con las directrices locales
b)Las pacientes en edad fértil deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Criterios de exclusión
1.Enfermedad reumática autoinmune distinta de AR, o afectación sistémica significativa secundaria a AR (incluyendo vasculitis, fibrosis pulmonar o síndrome de Felty, sin que esta relación sea exhaustiva). Se permite la inclusión de pacientes que manifiesten síndrome de Sjögren o vasculitis cutánea limitada asociados en ambos casos a AR
2.Clase funcional IV según la clasificación del ACR del estado funcional en AR
3.Antecedentes o historia actual de enfermedad articular inflamatoria distinta de AR (p. ej. gota, artritis reactiva, artritis psoriásica, espondiloartropatía seronegativa, enfermedad de Lyme) u otras afecciones autoinmunes sistémicas (lupus eritematoso sistémico, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerodermia, miopatía inflamatoria, enfermedad mixta del tejido conectivo u otros síndromes de superposición)
4.Cualquier procedimiento quirúrgico, incluyendo cirugía ósea o articular/sinovectomía (incluidas artrodesis o artroplastia) realizado en las 12 semanas anteriores a la evaluación basal o programado en las 48 semanas siguientes a dicha evaluación
5.Sepsis en una prótesis articular en las 48 últimas semanas o durante un período indefinido, si el paciente sigue llevando la prótesis afectada.
6.Pacientes sin acceso venoso periférico.
7.Pacientes embarazadas o período de lactancia.
8.Cardiopatía significativa confirmada (Clases III y IV de la NYHA)
9.Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) severa confirmada (FEV1 < 50% del valor previsto o disnea funcional de grado ≥3 en la escala de disnea MRC)
10.Evidencia de enfermedades concomitantes significativas no controladas como trastornos de los sistemas nervioso, renal, hepático, endocrino o gastrointestinal que, en opinión del investigador, impedirían al paciente participar en el estudio
11.Cualquier trastorno neurológico (congénito o adquirido), psiquiátrico, vascular o sistémico que pueda afectar a cualquiera de las evaluaciones de la eficacia, en particular las del dolor y tumefacción de las articulaciones (enfermedad de Parkinson, parálisis cerebral, neuropatía diabética, síndrome de fatiga crónica, anemia remitente crónica de etiología desconocida o que precise transfusión)
12.Estados no controlados de la enfermedad cuyas exacerbaciones sean tratadas habitualmente con corticosteroides por vía oral o parenteral
13.Inmunodeficiencia primaria o secundaria (en el pasado o activa en la actualidad), incluyendo antecedentes confirmados de infección por VIH
14.Infección activa confirmada de cualquier tipo (excepto micosis de lechos ungueales) o cualquier episodio de infección que haya precisado hospitalización o tratamiento con antibióticos i.v. 4 semanas previas a la evaluación basal o con antibióticos orales 2 semanas previas a dicha evaluación
15.Antecedentes de infección de espacios/tejidos profundos (fascitis, absceso, osteomielitis, artritis séptica en una articulación natural) 48 semanas previas a la evaluación basal
16.Evidencia de hepatitis B o C crónica activa
17.Evidencia de tuberculosis activa (pacientes que reciban quimioprofilaxis para el tratamiento de infección por tuberculosis latente podrán ser incluidos en el estudio)
18.Antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas graves que no sean las especificadas antes
19.Antecedentes de cáncer en los 10 últimos años, incluyendo tumores sólidos, neoplasias hematológicas y carcinoma in situ (a excepción de carcinoma de piel basocelular y escamocelular o carcinoma in situ de cervix extirpados y curados)
20.Abuso de alcohol o sustancias tóxicas en la actualidad o 24 semanas previas a la evaluación basal
21.Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas severas a un agente biológico o hipersensibilidad confirmada a cualquiera de los componentes de la infusión de ocrelizumab
22.Tratamiento con cualquier agente en investigación 12 semanas previas a evaluación basal o con cinco vidas medias del agente en investigación (dependiendo de lo que sea más prolongado) antes de dicha evaluación
23.Tratamiento previo con cualquier terapia de depleción celular, incluyendo agentes en investigación (p. ej. CAMPATH, anti-CD3, anti CD4, anti-CD5, anti-CD11a, anti-CD19, anti-CD22, anti-BLys/BAFF y anti-CD20)
24.Tratamiento con γ-globulina i.v. o Prosorba® Column en las 24 semanas previas a la evaluación basal
25.Tratamiento con corticosteroides por vía intraarticular o parenteral en las 6 semanas previas a la evaluación basal
26.Administración de cualquier vacuna en las 6 semanas previas a la evaluación basal (se recomienda revisar minuciosamente el registro de vacunación del paciente y determinar si precisa inmunización antes de administrar ocrelizumab
27.Intolerancia o contraindicaciones a metilprednisolona iv
28.Resultado positivo de la prueba de embarazo en orina
29.AST o ALT > 2,5 veces el límite superior de normalidad
30.Hipogammaglobulinemia (IgG < 4 mg/ml y/o IgM< 0,55 mg/ml).
31.Recuento absoluto de neutrófilos < 1500 células/µl.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Variables principales:
•Proporción de pacientes que alcanzan una respuesta de ACR20 a las 24 semanas.
•Proporción de pacientes que alcanzan una respuesta de ACR20 a las 48 semanas.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| El período doble ciego terminará en la semana 48 después entrarán en una fase de extensión de 48 semanas. Pacientes que no reciban tratamiento abierto con ocrelizumab terminarán una vez completado el seguimiento de 48 semanas en fase de extensión o hasta la recuperación de células B.Pacientes que reciban tratamiento abierto con ocrelizumab en la fase de extensión se realizará seguimiento durante 48 semanas a partir de la fecha de la última infusión o hasta recuperación de las células B. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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