Clinical Trial Results:
A PHASE II STUDY TO EVALUATE THE EFFICACY AND SAFETY OF PLASMA EXCHANGE WITH 5% ALBUMIN IN BETA-AMYLOID PEPTIDE CLEARANCE IN CEREBROSPINAL FLUID, AND ITS EFFECTS IN PATIENTS WITH MILD-MODERATE ALZHEIMER’S DISEASE
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Summary
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EudraCT number |
2007-000414-36 |
Trial protocol |
ES |
Global end of trial date |
07 Mar 2011
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
03 Jul 2016
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First version publication date |
03 Jul 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
IG0602
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00742417 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Instituto Grifols S.A.
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Sponsor organisation address |
Can Guasch 2, Parets del Vallès, Spain, 08150
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Public contact |
Mireia Torres, Instituto Grifols S.A., +34 935712273, mireia.torres@grifols.com
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Scientific contact |
Mireia Torres, Instituto Grifols S.A., +34 935712273, mireia.torres@grifols.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Mar 2011
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Mar 2011
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine whether plasma exchange with 5% human albumin is able to modify the concentration of beta-amyloid peptide in cerebrospinal fluid (CSF) in the treatment group of patients with Alzheimer’s disease (AD).
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Protection of trial subjects |
The study characteristics will be duly described to all subjects amenable to participation in the trial (or to the legal representatives in the case the patient is unable) - followed by the request for free and voluntary authorization. The subject and the accepted legal representative of the subject will be informed of the nature, purpose and procedures of the study, with a description of the possible risks involved.
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Background therapy |
Receiving stable treatment with acetylcholine esterase inhibitors (AChEIs) for the previous three months prior to starting the trial. | ||
Evidence for comparator |
No comparators were used in this study. The control group was subjected to simulated plasma exchanges (without invasive procedures). | ||
Actual start date of recruitment |
20 Jul 2007
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
6 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 33
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Worldwide total number of subjects |
42
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EEA total number of subjects |
33
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
17
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From 65 to 84 years |
25
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
2 weeks for screening and randomization of treatment and control group. Subjects were randomized in a 1:1 proportion. After screening and randomization, followed: 3 weeks of intensive treatment with 2 PE/week Followed by a 1,5 months (6 weeks) of maintenance treatment with 1 PE/week, and 3 months (12 weeks) of treatment with 1 PE/2weeks | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
After obtaining informed consent, there was a screening period of 2 weeks of 1 or more visits for each patient. | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
48 [1] | |||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
39 | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Screening Failure: 4 | |||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Physician decision: 1 | |||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Withdrawal by Legal Representative: 1 | |||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Consent withdrawn by subject: 3 | |||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: A total of 48 patients from 4 different centres were enrolled in the study, 42 of them were finally randomised: 21 patients were randomized to treatment and 21 patients to control. Of those, 39 subjects received at least 1 treatment. The overall study population has been considered to be the safety population (39 subjects) for age and gender purposes information. |
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Single blind [2] | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Carer | |||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Neuropsychologists were also blinded.
The control group was subjected to simulated plasma exchanges (without invasive procedures). A gauze dressing was placed on the subclavicular region, affixing a catheter of characteristics similar to the catheters used in the treatment group, and procedures simulating plasma exchange were carried out.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Control Group (Sham) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
The control group was subjected to simulated plasma exchanges (without invasive procedures). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Sham group | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
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Treatment Group | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
18 Plasma Exchanges using Albutein 5%: • three weeks of intensive treatment with two plasma exchanges per week • six weeks of maintenance treatment with one weekly plasma exchange • three months of maintenance treatment with one plasma exchange every two weeks | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Albutein 5%
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Investigational medicinal product code |
B05AA01
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The volume of each replacement was approximately that of the plasma volume of the subject as calculated from body weight, height and hematocrit (approximately 35-45 mL/kg, corresponding to a volume of 2500-3000 mL).
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| Notes [2] - The number of roles blinded appears inconsistent with a single blinded trial. It is expected that there will be one role blinded in a single blind trial. Justification: This study is blind for patients, caregivers and raters. |
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| Notes [3] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Thirty nine (39) started the treatment while only 35 completed all the study procedures (Per protocol population). The overall study population has been considered to be the safety population (39 subjects). |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall Study
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Reporting group description |
There were 42 enrolled subjects and 3 out of them did not start the Intensive Period (treatment period) because were withdrawn due to the following reasons: Withdrawal by legal representative, Withdrawal by Subject and Physician Decision. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
FAS Population - Control Group
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The efficacy analyses were performed with the FAS population which was defined as the set of subjects who were randomized and received at least three plasma exchange sessions during the intensive treatment phase (the three first weeks of treatment).
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Subject analysis set title |
FAS Population - Treatment Group
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The efficacy analyses were performed with the FAS population which was defined as the set of subjects who were randomized and received at least three plasma exchange sessions during the intensive treatment phase (the three first weeks of treatment).
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Control Group (Sham)
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Reporting group description |
The control group was subjected to simulated plasma exchanges (without invasive procedures). | ||
Reporting group title |
Treatment Group
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Reporting group description |
18 Plasma Exchanges using Albutein 5%: • three weeks of intensive treatment with two plasma exchanges per week • six weeks of maintenance treatment with one weekly plasma exchange • three months of maintenance treatment with one plasma exchange every two weeks | ||
Subject analysis set title |
FAS Population - Control Group
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The efficacy analyses were performed with the FAS population which was defined as the set of subjects who were randomized and received at least three plasma exchange sessions during the intensive treatment phase (the three first weeks of treatment).
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Subject analysis set title |
FAS Population - Treatment Group
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The efficacy analyses were performed with the FAS population which was defined as the set of subjects who were randomized and received at least three plasma exchange sessions during the intensive treatment phase (the three first weeks of treatment).
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End point title |
Change from baseline in AB42 Cerebrospinal Fluid (CSF) Levels | ||||||||||||||||||
End point description |
Change in levels of Aβ1-42 in CSF in the period between baseline lumbar puncture (before the start of treatment) and lumbar puncture immediately after the end of the last plasma exchange (whenever this may be). Separate assays of Aβ1-42 were performed with Innotest and The Genetics Company commercial kits.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to week 44.
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Statistical analysis title |
Statistical hypothesis testing | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis of the primary efficacy variable (change in Aβ1-42 levels in CSF) was carried out by an analysis of covariance (ANCOVA), with the change from baseline in Aβ1-42 in CSF at the last available measurement as dependent variable, treatment group as factor and the baseline level of Aβ1-42 in CSF as a covariate. The model assessed was the following: Yi = μ + Ti + Xi BASELINE + eit.
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Comparison groups |
FAS Population - Control Group v FAS Population - Treatment Group
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Number of subjects included in analysis |
37
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [1] | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.05 [2] | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
- | ||||||||||||||||||
upper limit |
- | ||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
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| Notes [1] - A calculation was made of the confidence intervals of the fitted means for each treatment group, and of the differences between them, based on the above analytical model. [2] - The statistical tests were performed with a 5% significance level and were two-sided. In addition to the tests, two-sided 95% confidence intervals (95% CI) were reported. |
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End point title |
P-Tau and Tau CSF Levels Throughout the Study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Levels of Tau and P-tau in CSF throughout the treatment phase and the follow-up phase (week 44).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, week 02, week 08, week 20, week 33 and week 44
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Aβ1−40 Plasma Levels Before and After Each Study Period (The Genetics Company) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Plasma levels of Aβ1−40 before and after the Intensive period, Maintenance period I, Maintenance period II and the
Follow-up phase (using The Genetics Company commercial kits).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, pre-plasma exchange 1 (PRE-PE1), post-plasma exchange 6 (POST-PE6), pre-plasma exchange 7 (PRE-PE7), post-plasma exchange 12 (POST-PE12), pre-plasma exchange 13 (PRE-PE13), post-plasma exchange 18 (POST-PE18), week 33 and week 44.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Aβ1−42 Plasma Levels Before and After Each Study Period (The Genetics Company). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Plasma levels of Aβ1−42 before and after the Intensive period, Maintenance period I, Maintenance period II and the Follow-up phase (using The Genetics Company commercial kits).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, pre-plasma exchange 1 (PRE-PE1), post-plasma exchange 6 (POST-PE6), pre-plasma exchange 7 (PRE-PE7), post-plasma exchange 12 (POST-PE12), pre-plasma exchange 13 (PRE-PE13), post-plasma exchange 18 (POST-PE18 and week 44.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Aβ1−42 Plasma Levels Before and After Each Study Period (Innotest). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Plasma levels of Aβ1−42 before and after the Intensive period, Maintenance period I, Maintenance period II and the Follow-up phase (using Innotest commercial kits).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, pre-plasma exchange 1 (PRE-PE1), post-plasma exchange 6 (POST-PE6), pre-plasma exchange 7 (PRE-PE7), post-plasma exchange 12 (POST-PE12), pre-plasma exchange 13 (PRE-PE13), post-plasma exchange 18 (POST-PE18), week 33 and week 44.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline to Week 44 in Cognitive, Functional and Neuropsychiatric Scores (MMSE, ADAS-Cog, NPS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in the cognitive, functional and neuropsychiatric scores and overall development.
• MMSE: Mini Mental State Examination Score (range = 0 to 30, with lower values indicating impairment)
• ADAS-Cog: Alzheimer’s Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale (range = 0 to 70, with higher values indicating impairment)
• NPS (Neuropsychological battery): •SDMT (Symbol Digit Modalities Test, range = 0 to 110, with lower values indicating impairment), •SVF(Semantic Verbal Fluency Test, with a maximum of 44 words in 60 seconds), •PVF F, A and S (Phonetic Verbal Fluency Test, with a maximum of 44 words in 60 seconds), •BNT (Boston Naming Test, with a maximum of 15 pictures), •RAVLT (Rey Auditory Verbal Learning Test, with 15 words the patient should listen and remind)
• CSDD (Cornell Scale for Depression in Dementia, 0 = none; 1 =mild or intermittent; 2 = severe)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Change from baseline at week 44.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline to Week 44 in Cognitive, Functional and Neuropsychiatric Scores (ADCS-ADL, NPI, CDR-Sb and | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in the cognitive, functional and neuropsychiatric scores and overall development.
• ADCS-ADL: Alzheimer’s Disease Cooperative Study/Activities Of Daily Living (23 questions describing daily activity of the subject and requests the informer to describe the actions or behaviors observed. Increased autonomy associated with higher scores, maximum of 78 points)
• NPI: Neuropsychiatric Inventory Questions (12 symptom domains scored by frequency [range=0 to 4, higher values being more frequent] and severity [range=1 to 3, higher values being more severe], total score is sum of frequency x severity of all domains)
• CDR-Sb: Clinical Dementia Rating (range=0 to 3, higher values being more severe)
• ADCS-CGIC: Alzheimer’s Disease Cooperative Study/Clinical Global Impression of Change (7-point Likert scale, 0=not assessed, 1=marked improvement, 2=moderate improvement, 3=minimal improvement, 4=no change, 5=minimal worsening, 6=moderate worsening and 7=marked worsening)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Change from baseline at week 44.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Magnetic Resonance Imaging (MRI) Structural Changes Variations Versus Baseline | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Structural changes in volume of the hippocampus, posterior cingular area, and other associated areas by Magnetic Resonance Imaging (MRI). Three measurements were made (week -2 or -1, 20 and 44). It was measured the variations versus the baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 00 (baseline), week 20 and week 44
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| Notes [3] - 2 groups of patients analysed, treatment and control group, of 20 each group. [4] - 2 groups of patients analysed, treatment and control group, of 20 each group. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Variations in Hypoperfusion Based on Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) | |||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of patients with improved perfusion at the end of the study compared to their initial perfusion. Frontal, parietal and temporal lobes were evaluated from the quantified NeuroGam images. This rendered parametric images showed brain alterations with more than 2 standard deviations with respect to a normal data base. Initial parametric images were compared to the final ones and it was considered perfusion improvement those patients that showed less stretch and/or defect intensity.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
End of study.
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| Notes [5] - 2 groups of patients analysed, treatment and control group, of 20 each group. [6] - 2 groups of patients analysed, treatment and control group, of 20 each group. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Primary criterion of safety was % of plasma exchange (PE) associated with at least one adverse event (AE) that may be related to the study procedure (adverse reaction).
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Adverse event reporting additional description |
In addition, global consideration will be made of the percentage PE involving some AE, whether or not related to the procedure. Vital signs, anxiety and restlessness tests and the criterion of the investigator were also used to evaluate patient safety.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
13.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Control Group
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Reporting group description |
Control group followed the same schedule; however, they did not undergo plasma replacement (it was subjected to simulated plasma replacements) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Treatment Group
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Reporting group description |
18 Plasma Exchanges using Albutein 5%: • three weeks of intensive treatment with two plasma exchanges per week • six weeks of maintenance treatment with one weekly plasma exchange • three months of maintenance treatment with one plasma exchange every two weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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24 Oct 2007 |
(Spanish amendment only)
1. Increase of the sample size from 40 to 42 subjects to have 36 evaluable subjects.
2. To clarify the procedures and the simulation of the plasmapheresis and to detail the tests done at each study visit.
3. To summarize the secondary biomarkers for AD to be determined in each study period.
4. To detail the specific methodology for the neuropsychological tests. The RAV Learning Test has been detailed as well as the order and the scales at each visit. It has been also clarified the paper of the blinded evaluators who should administer the neuropsychological tests to the patients. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None. | |||
