Clinical Trial Results:
"Estudio aleatorizado, multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con letrozol comparado con letrozol solo, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico con indicación de hormonoterapia como tratamiento de primera línea".
"Multicenter, randomized trial to evaluate efficacy and safety of bevacizumab in combination with endocrine treatment compared to endocrine treatment alone, in postmenopausal women with advanced or metastatic breast cancer with indication of hormonotherapy as first-line treatment"
Summary
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EudraCT number |
2007-002841-19 |
Trial protocol |
ES DE |
Global end of trial date |
01 Sep 2013
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
20 Mar 2023
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First version publication date |
18 Mar 2022
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GEICAM/2006-11
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00545077 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
GEICAM (FUNDACIÓN GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN EN CÁNCER DE MAMA)
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Sponsor organisation address |
Avenida de los Pirineos 7, San Sebastián de los Reyes / Madrid, Spain, 28703
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Public contact |
GEICAM, GEICAM (FUNDACIÓN GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN EN CÁNCER DE MAMA), +34 916 592 870, inicio_ensayos@geicam.org
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Scientific contact |
GEICAM, GEICAM (FUNDACIÓN GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN EN CÁNCER DE MAMA), +34 916 592 870, inicio_ensayos@geicam.org
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 Nov 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Sep 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the progression-free survival (PFS) between both treatment arms
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Protection of trial subjects |
Not applicable. It was not necessary to applied extra measures for protection of the subjects out of the
good clinical practice environment.
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Background therapy |
Bevacizumab is a humanized monoclonal antibody which acts by binding and inhibiting the action of the vascular endothelial growth factor (VEGF). Bevacizumab and aromatase inhibitors have shown a high activity and an acceptable and manageable Adverse Event profile in the treatment of patients with locally advanced or metastatic breast cancer. It has also been suggested that estrogens modulates the angiogenesis induced by VEGF in pathological and physiological conditions. Clinical data suggest, that the down regulation of VEGF may be able to overcome resistance to hormonal therapy and thus improve efficacy to hormonal therapy. Therefore, a combination of endocrine therapy and an antibody against VEGF such as bevacizumab can be more effective than endocrine therapy as a single agent alone. | ||
Evidence for comparator |
This study proposed evaluating the activity and safety profile of the combination of bevacizumab and endocrine treatment compared with endocrine treatment alone, as first-line treatment for postmenopausal women with positive hormone receptor and negative HER2 status. As some patients may have received aromatase inhibitors in the adjuvant setting, fulvestrant, an estrogen receptor downregulator, could also be administered as endocrine therapy according the physicians decision. | ||
Actual start date of recruitment |
06 Nov 2007
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 266
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 108
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Worldwide total number of subjects |
374
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EEA total number of subjects |
374
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
185
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From 65 to 84 years |
174
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85 years and over |
15
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Recruitment
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Recruitment details |
Between November 2007 and August 2011, 380 patients (270 in Spain and 110 in Germany) were recruited and randomly assigned to receive ET (n = 189) or ET-B (n = 191). Six patients, five in the ET arm and one in the ET-B arm, never received treatment; thus, a total of 374 patients (184 on ET and 190 on ET-B) were evaluable for efficacy and safety | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Between November 2007 and August 2011, 380 patients (270 in Spain and 110 in Germany) were recruited and randomly assigned to receive ET (n = 189) or ET-B (n = 191). Six patients, five in the ET arm and one in the ET-B arm, never received treatment; thus, a total of 374 patients (184 on ET and 190 on ET-B) were evaluable for efficacy and safety | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A: Endocrine Therapy (ET) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Endocrine Therapy consisting of either letrozole (2.5mg per day) or fulvestrant (250 mg every 4 weeks). The patients received the assigned treatment until the progression of the disease, unacceptable toxicity or withdrawal of the consent. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Letrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Letrozole 2.5 mg was administered orally as one tablet daily.
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Investigational medicinal product name |
Fulvestrant
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
Fulvestrant 250 mg every 4 weeks.
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Arm title
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Arm B: ET with Bevacizumab (ET-B) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Endocrine treatment consisted on either letrozole [2.5mg per day] or fulvestrant [250 mg every 4 weeks] plus bevacizumab 15mg/kg i.v. on day 1 every 3 weeks. The patients received the assigned treatment until the progression of the disease, unacceptable toxicity or withdrawal of the consent. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Letrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Letrozole 2.5 mg was administered orally as one tablet daily.
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Investigational medicinal product name |
Fulvestrant
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
Fulvestrant 250 mg every 4 weeks.
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Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bevacizumab 15mg/kg i.v. on day 1 every 3 weeks
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Endocrine Therapy (ET)
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Reporting group description |
Endocrine Therapy consisting of either letrozole (2.5mg per day) or fulvestrant (250 mg every 4 weeks). The patients received the assigned treatment until the progression of the disease, unacceptable toxicity or withdrawal of the consent. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: ET with Bevacizumab (ET-B)
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Reporting group description |
Endocrine treatment consisted on either letrozole [2.5mg per day] or fulvestrant [250 mg every 4 weeks] plus bevacizumab 15mg/kg i.v. on day 1 every 3 weeks. The patients received the assigned treatment until the progression of the disease, unacceptable toxicity or withdrawal of the consent. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Endocrine Therapy (ET)
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Reporting group description |
Endocrine Therapy consisting of either letrozole (2.5mg per day) or fulvestrant (250 mg every 4 weeks). The patients received the assigned treatment until the progression of the disease, unacceptable toxicity or withdrawal of the consent. | ||
Reporting group title |
Arm B: ET with Bevacizumab (ET-B)
|
||
Reporting group description |
Endocrine treatment consisted on either letrozole [2.5mg per day] or fulvestrant [250 mg every 4 weeks] plus bevacizumab 15mg/kg i.v. on day 1 every 3 weeks. The patients received the assigned treatment until the progression of the disease, unacceptable toxicity or withdrawal of the consent. |
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End point title |
Progression-free Survival (PFS) | |||||||||
End point description |
PFS was defined as the time elapsed from randomization until the date in which the progression of the disease or the death for any reason (whichever occurs first) is documented.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 2 years
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Attachments |
PFS KM |
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Statistical analysis title |
Kaplan–Meier, log rank test and Cox's HR | |||||||||
Comparison groups |
Arm B: ET with Bevacizumab (ET-B) v Arm A: Endocrine Therapy (ET)
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Number of subjects included in analysis |
374
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority | |||||||||
P-value |
= 0.126 | |||||||||
Method |
Logrank | |||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.65 | |||||||||
upper limit |
1.06 | |||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
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End point title |
Overall Survival (OS) | |||||||||
End point description |
OS was defined as the time elapsed since randomization, until the time in which death occurs for any reason. The patients lost in the follow-up will be censured at the date of the last follow-up.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 2 years
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Attachments |
OS KM |
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Statistical analysis title |
Kaplan–Meier, log rank test and Cox's HR | |||||||||
Comparison groups |
Arm A: Endocrine Therapy (ET) v Arm B: ET with Bevacizumab (ET-B)
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Number of subjects included in analysis |
374
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority | |||||||||
P-value |
= 0.158 | |||||||||
Method |
Logrank | |||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.58 | |||||||||
upper limit |
1.32 | |||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
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End point title |
Time to Treatment Failure (TTF) | |||||||||
End point description |
TTF was defined as the time elapsed since randomization until the date the treatment is discontinued for any reason (progression disease, treatment toxicity or death).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 2 years
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Attachments |
TTF |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall response rate (ORR) | |||||||||
End point description |
ORR to treatment is reflected by a frequency table containing the data of the best overall response (Complete Response, Partial Response,Stable Disease or Progressive Disease) experienced for each patient during treatment (recorded from the start of the treatment until disease progression) per arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 years
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Notes [1] - Only patients with measurable lesions were taken into account [2] - Only patients with measurable lesions were taken into account |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
The adverse events were recorded throughout the study. The events that are not related with the study medication were followed up for 30 days and the related ones until their resolution or stabilization.
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Adverse event reporting additional description |
The selected target adverse events, regardless of their causality, will be followed up until their resolution or stabilization, as specified in the protocol.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE-NCI | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
3.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm B: ET with Bevacizumab (ET-B)
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Reporting group description |
Endocrine treatment consisted on either letrozole [2.5mg per day] or fulvestrant [250 mg every 4 weeks] plus bevacizumab 15mg/kg i.v. on day 1 every 3 weeks. The patients received the assigned treatment until the progression of the disease, unacceptable toxicity or withdrawal of the consent. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm A: Endocrine Therapy (ET)
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Reporting group description |
Endocrine Therapy consisting of either letrozole (2.5mg per day) or fulvestrant (250 mg every 4 weeks). The patients received the assigned treatment until the progression of the disease, unacceptable toxicity or withdrawal of the consent. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Dec 2007 |
The calendar, the expected date of completion, the inclusion and exclusion criteria of the trial were changed, reducing the number of stratification and updating the list of Participating Sites.
Collaboration in the study of the German Breast Group (GBG –German Breast Group) that will be sponsor of the study in German sites is also included in this modification. |
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20 Aug 2008 |
Creation of an Independent Data Monitoring Committee.
Statistical Clarifications.
Correction of previous errata: Proteinuria algorithm.
Update of participating sites. |
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14 Jul 2009 |
A new drug, Fulvestrant, that belongs to the same type of endocrine treatment has been incorporated. Now patients who were previously treated with aromatase inhibitor can be recruited. As a result of this change, the study title has been modified.
The 12-month washing period is eliminated in the inclusion criterion # 12 in the case of having previously received aromatase inhibitor, since in this amendment the option is given to start treatment in combination or as a single agent with fulvestrant, not being necessary this temporary margin.
Corrections have been made, corrected errata and terms have been modified or clarified throughout the protocol, as well as the update of the participating sites and staff of the study involved.
In the informed consent of the study, the main adverse events known from the use of fulvestrant are included, as well as those already indicated of letrozole. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25691671 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31276981 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34218359 |