Clinical Trial Results:
A Phase 2B Efficacy and Safety Study of PTC124 in Subjects With Nonsense-Mutation-Mediated Duchenne and Becker Muscular Dystrophy
Summary
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EudraCT number |
2007-005478-29 |
Trial protocol |
FR DE SE GB BE ES IT |
Global end of trial date |
31 Dec 2009
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Apr 2020
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First version publication date |
11 Apr 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PTC124-GD-007-DMD
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00592553 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
PTC Therapeutics, Inc.
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Sponsor organisation address |
100 Corporate Court, South Plainfield, United States, NJ 07080
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Public contact |
Medical Information, PTC Therapeutics, Inc., +353 1-866-562-4620, medinfo@ptcbio.com
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Scientific contact |
Medical Information, PTC Therapeutics International Limited, +353 19068700, medinfo@ptcbio.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Feb 2010
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Dec 2009
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to determine the effect of ataluren on ambulation.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origins in the Declaration of Helsinki (revised version of Edinburgh, Scotland, 2000) and in conformance with the International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidance documents.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
29 Feb 2008
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 78
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 3
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Worldwide total number of subjects |
174
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EEA total number of subjects |
72
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
156
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Adolescents (12-17 years) |
17
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Adults (18-64 years) |
1
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 185 participants were screened for eligibility, of which 11 participants did not meet entry criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 174 eligible participants were randomized in 1:1:1 ratio to receive either placebo, low-dose ataluren, or high-dose ataluren. | ||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Carer, Assessor, Subject | ||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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High-Dose Ataluren | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received ataluren suspension orally 3 times a day (TID), 20 milligrams/kilogram (mg/kg) at morning, 20 mg/kg at midday, and 40 mg/kg at evening (total daily dose 80 mg/kg) for 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ataluren
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Investigational medicinal product code |
PTC124
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Granules for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ataluren was administered as per the dose and schedule specified in the respective arms.
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Arm title
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Low-Dose Ataluren | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received ataluren suspension orally TID, 10 mg/kg at morning, 10 mg/kg at midday, and 20 mg/kg at evening (total daily dose 40 mg/kg) for 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ataluren
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Investigational medicinal product code |
PTC124
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Granules for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ataluren was administered as per the dose and schedule specified in the respective arms.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo matched to ataluren orally TID at morning, midday, and evening for 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
PTC124
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Granules for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo matched to ataluren was administered as per the dose and schedule specified in the respective arms.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
High-Dose Ataluren
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Reporting group description |
Participants received ataluren suspension orally 3 times a day (TID), 20 milligrams/kilogram (mg/kg) at morning, 20 mg/kg at midday, and 40 mg/kg at evening (total daily dose 80 mg/kg) for 48 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Low-Dose Ataluren
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Reporting group description |
Participants received ataluren suspension orally TID, 10 mg/kg at morning, 10 mg/kg at midday, and 20 mg/kg at evening (total daily dose 40 mg/kg) for 48 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants received placebo matched to ataluren orally TID at morning, midday, and evening for 48 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
High-Dose Ataluren
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||
Reporting group description |
Participants received ataluren suspension orally 3 times a day (TID), 20 milligrams/kilogram (mg/kg) at morning, 20 mg/kg at midday, and 40 mg/kg at evening (total daily dose 80 mg/kg) for 48 weeks. | ||
Reporting group title |
Low-Dose Ataluren
|
||
Reporting group description |
Participants received ataluren suspension orally TID, 10 mg/kg at morning, 10 mg/kg at midday, and 20 mg/kg at evening (total daily dose 40 mg/kg) for 48 weeks. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Participants received placebo matched to ataluren orally TID at morning, midday, and evening for 48 weeks. |
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End point title |
Change From Baseline in 6MWD at Week 48 | ||||||||||||||||
End point description |
The 6MWD test was performed in a 30-meters-long flat corridor, where the participant was instructed to walk as far as possible, back and forth around two cones, with the permission to slow down, rest, or stop if needed. Ambulation was assessed via the 6MWD test following standardized procedures by measuring the 6MWD in meters. Participants were not permitted to use assistive devices (walker, long leg braces, or short leg braces) during the 6MWD test. Intent-to-treat (ITT) population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘Overall number of participants analysed‘ signifies participants evaluable for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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Statistical analysis title |
High-Dose Ataluren versus Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using mixed model for repeated measures (MMRM) method including rank transformed 6MWD as the dependent variable; and rank transformed baseline 6MWD, treatment, visit, age (less than [<] 9 years versus [vs.] greater than or equal to [>=] 9 years) and corticosteroid use (yes vs. no) stratification factors, and interaction between treatment and visit as independent variables.
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Comparison groups |
High-Dose Ataluren v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
114
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.4756 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least Square (LS) Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-30.52
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-114.8 | ||||||||||||||||
upper limit |
53.75 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
42.68
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Statistical analysis title |
Low-Dose Ataluren versus Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using MMRM method including rank transformed 6MWD as the dependent variable; and rank transformed baseline 6MWD, treatment, visit, age (< 9 years vs. >= 9 years) and corticosteroid use (yes vs. no) stratification factors, and interaction between treatment and visit as independent variables.
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Comparison groups |
Low-Dose Ataluren v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
110
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.149 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
62.65
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-22.66 | ||||||||||||||||
upper limit |
147.96 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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||||||||||||||||
Dispersion value |
43.21
|
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End point title |
Change From Baseline in Time to Stand From Supine Position at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
If the time taken to perform this test exceeded 30 seconds or if a participant could not perform this test due to disease progression, a value of 30 seconds was used. Change from baseline data has been reported. ITT population: all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. ‘n’= participants evaluable at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Time to Walk/Run 10 Meters at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
If the time taken to perform this test exceeded 30 seconds or if a participant could not perform this test due to disease progression, a value of 30 seconds was used. Change from baseline data has been reported. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n‘ signifies participants evaluable at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Time to Climb 4 Stairs at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
If the time taken to perform this test exceeded 30 seconds or if a participant could not perform this test due to disease progression, a value of 30 seconds was used. Change from baseline data has been reported. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n‘ signifies participants evaluable at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Time to Descend 4 Stairs at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
If the time taken to perform this test exceeded 30 seconds or if a participant could not perform this test due to disease progression, a value of 30 seconds was used. Change from baseline data has been reported. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n‘ signifies participants evaluable at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Force Exerted During Knee Flexion and Extension, Elbow Flexion and Extension, and Shoulder Abduction at Week 48, as Assessed by Myometry | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Upper and lower extremity myometry was performed using a myometer following standardized procedures. Muscle groups evaluated included knee flexors, knee extensors, elbow flexors, elbow extensors, and shoulder abductors. Bilateral assessments were done and 3 measurements were recorded from each muscle group on each side if possible. Mean values for the left and right sides were calculated. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n‘ signifies participants evaluable for specified categories.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Mean Activity Period/Day/Visit at Week 48, as Assessed by Step Activity Monitoring (SAM) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants were instructed to continue to wear SAM (a pedometer) for at least 9 consecutive days. SAM was used to record number of strides/minute following each visit. A stride is the leg motion that begins when foot with SAM leaves the floor and ends when same foot touches the floor again (a stride generally equals 2 steps). Mean obtained during Screening (Week -6 to -1) and following Week 1 visit were used as baseline data. For each day, an active period was defined as the first time after 3:00 AM that greater than (>) 2 strides/minute were recorded to the last time prior to midnight that >2 strides/minute were recorded. Days were deleted on which such an active period was less than (<) 50% of mean active period across all days for that participant's visit. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n'=participants evaluable at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Mean Total Step Count/Day/Visit During the Active Periods at Week 48, as Assessed by SAM | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants were instructed to continue to wear SAM (a pedometer) for at least 9 consecutive days. SAM was used to record the number of strides/minute following each visit. A stride is the leg motion that begins when foot with SAM leaves the floor and ends when the same foot touches the floor again (a stride generally equals 2 steps). Mean obtained during Screening (Week -6 to -1) and following Week 1 visit were used as baseline data. For each day, an active period was defined as the first time after 3:00 AM that >2 strides/minute were recorded to the last time prior to midnight that >2 strides/minute were recorded. Days were deleted on which such an active period was <50% of mean active period across all days for that participant's visit. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, 'n'= participants evaluable at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Mean Total Step Count/Hour During the Active Period at Week 48, as Assessed by SAM | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants were instructed to continue to wear SAM (a pedometer) for at least 9 consecutive days. SAM was used to record number of strides/minute following each visit. A stride is the leg motion that begins when the foot with SAM leaves the floor and ends when the same foot touches the floor again (a stride generally equals 2 steps). Mean obtained during Screening (Week -6 to -1) and following Week 1 visit were used as baseline data. For each day, an active period was defined as the first time after 3:00 AM that >2 strides/minute were recorded to the last time prior to midnight that >2 strides/minute were recorded. Days were deleted on which such an active period was <50% of the mean active period across all days for that participant's visit. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n’=participants evaluable at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Maximum Continuous 10-minute, 20-minute, 30-minute, and 60-minute Total Step Count at Week 48, as Assessed by SAM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants were instructed to continue to wear SAM (a pedometer) for at least 9 consecutive days. SAM was used to record the number of strides/minute following each visit. A stride is the leg motion that begins when the foot with SAM leaves the floor and ends when the same foot touches the floor again (a stride generally equals 2 steps). Mean obtained during Screening (Week -6 to -1) and following Week 1 visit were used as baseline data. For each day, an active period was defined as the first time after 3:00 AM that >2 strides/minute were recorded to the last time prior to midnight that >2 strides/minute were recorded. Days were deleted on which such an active period was <50% of the mean active period across all days for that participant's visit. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n’=participants evaluable for specified categories.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Percentage of Time During the Active Period Spent at Low Activity (Less Than or Equal to [≤] 15 steps/minute), Medium Activity (16-30 steps/minute), and High Activity (Greater Than [>]30 Steps/minute) at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants were instructed to continue to wear SAM (a pedometer) for at least 9 consecutive days. SAM was used to record number of strides/minute following each visit. A stride is the leg motion that begins when foot with SAM leaves the floor and ends when same foot touches the floor again (a stride generally equals 2 steps). Mean obtained during Screening (Week -6 to -1) and following Week 1 visit were used as baseline data. For each day, an active period was defined as the first time after 3:00 AM that greater than (>) 2 strides/minute were recorded to the last time prior to midnight that >2 strides/minute were recorded. Days were deleted on which such an active period was less than (<) 50% of mean active period across all days for that participant's visit. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n'=participants evaluable at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Participant- Reported Health-Related Quality of Life (HRQL) as measured by the Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Physical, Emotional, Social, and School Functioning Domain Scores at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PedsQL includes generic core module (including physical, emotional, social and school functioning scales) comprises 23 questions and fatigue-specific module (including general fatigue, sleep/rest fatigue, and cognitive fatigue scales) comprises an additional 18 questions. Examples of items in each of generic core module scales include: “It is hard for me to run”; “I feel sad or blue”; “I cannot do things that other kids my age can do;” and “It is hard to pay attention in class.” Each of the generic core module items was scored on a 5-point Likert response scale from 0 (never a problem) to 4 (almost always a problem). Scores were transformed on a scale from 0 to 100 (0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0), with higher scores indicating better health-related quality of life. ITT population: all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n’=participants evaluable for specified categories.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Parent/Caregiver- Reported HRQL as measured by the PedsQL Physical, Emotional, Social, and School Functioning Domain Scores at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PedsQL includes generic core module (including physical, emotional, social and school functioning scales) comprises 23 questions and fatigue-specific module (including general fatigue, sleep/rest fatigue, and cognitive fatigue scales) comprises an additional 18 questions. Examples of items in each of generic core module scales include: “It is hard for me to run”; “I feel sad or blue”; “I cannot do things that other kids my age can do;” and “It is hard to pay attention in class.” Each of the generic core module items was scored on a 5-point Likert response scale from 0 (never a problem) to 4 (almost always a problem). Scores were transformed on a scale from 0 to 100 (0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0), with higher scores indicating better health-related quality of life. ITT population: all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n’=participants evaluable for specified categories.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Participant-Reported HRQL as measured by the Total Fatigue Scale Score at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The fatigue-specific module (including general fatigue, sleep/rest fatigue, and cognitive fatigue scales) comprises an additional 18 questions. Fatigue-specific module obtains information relating to items such as: “I feel too tired to do things that I like to do”; “I spend a lot of time in bed”; and “I have trouble remembering more than one thing at a time;” Each of the fatigue-specific module items was scored on a 5-point Likert response scale from 0 (never a problem) to 4 (almost always a problem). Scores were transformed on a scale from 0 to 100 (0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0), with higher scores indicating less fatigue. Total score was the sum of all items over the number of items answered on all scales. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n’=participants evaluable at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Parent/Caregiver-Reported HRQL as measured by the Total Fatigue Scale Score at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The fatigue-specific module (including general fatigue, sleep/rest fatigue, and cognitive fatigue scales) comprises an additional 18 questions. Fatigue-specific module obtains information relating to items such as: “I feel too tired to do things that I like to do”; “I spend a lot of time in bed”; and “I have trouble remembering more than one thing at a time;” Each of the fatigue-specific module items was scored on a 5-point Likert response scale from 0 (never a problem) to 4 (almost always a problem). Scores were transformed on a scale from 0 to 100 (0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0), with higher scores indicating less fatigue. Total score was the sum of all items over the number of items answered on all scales. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n’=participants evaluable at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Parent/Caregiver-Reported Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM) Score | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TSQM consisted of 14 questions(Q) in 4 domains: Effectiveness (Q 1-3 scored as 1 [extremely dissatisfied] to 7 [extremely satisfied]), Side Effects (Q 4 scored:0 [no] or 1 [yes]; Q 5 scored:1 [extreme bothersome] to 5 [not at all bothersome]; Q 6 - 8 scored:1 [great deal] to 5 [not at all]), Convenience (Q 9 and 10 scored:1 [extreme difficult] to 7[extreme easy]; Q 11 scored:1 [extremely inconvenient] to 5 [extremely convenient]) and Global Satisfaction (Q 12 scored:1 [not at all confident] to 7 [extreme confident]; Q 13 scored:1 [not at all certain] to 5[extremely certain]; Q 14 scored:1 [extremely dissatisfied] to 5 [extremely satisfied]). Scores of each of the domains were added together and an algorithm was used to create a score of 0-100, with higher scores=better treatment satisfaction. ITT population:participants who were randomized & received any study drug; had a valid baseline, & at least 1 valid post-baseline 6MWD value. ‘n’=participants evaluable for specified categories.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Participant/Caregiver-Reported Number of Daily Accidental Falls at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of falls was determined by daily diary records maintained by participants and/or parent/caregivers. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, 'n' signifies participants evaluable for this endpoint at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Number of Digits Recalled Forwards and Backwards on Digit Span Task at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Basic attention and working memory was measured using the digit span task. A series of digits (0-9) were presented to the child in an auditory format only. The task had 2 parts; in the forward condition, the child was requested to repeat back the digits in the order they were presented and in the backward condition, he was requested to reverse the order of presentation. A raw score of the total number of correct responses was converted to an age-scaled-score (z-score) by subtracting the corresponding mean and dividing by the corresponding standard deviation of a reference population for that age. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n’=participants evaluable for this endpoint for specified categories.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Heart Rate Before, During, and After Each 6MWT at Week 48, as Assessed by Heart Rate Monitoring With the Polar® RS400 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Heart rate was measured with a Polar RS400 heart rate monitor, which consists of a transmitter strap worn around the chest and a wristwatch receiver. Monitor produces a digital text file with 1 value per minute that represents mean heart rate for that minute. Mean heart rates values were collected prior to, during, and after the 6MWD. The participant rested for 5 minutes in a sitting position prior to the 6MWD, and the mean heart rate for the last minute of this rest period was collected and documented as the resting heart rate. During the 6MWT, the mean heart rate was collected and documented as the active heart rate. After completing the 6MWT and resting for 3 minutes, the mean heart rate for 1 minute was collected and documented as the recovery heart rate. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, ‘n'=participants evaluable for specified categories.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Serum Concentration of Creatine Kinase (CK) at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples collected for chemistry assays were used to quantify serum CK concentrations. Serum CK was assessed as a potential biomarker for muscle fragility, with a reduction in serum CK considered to be a positive outcome. ITT population included all participants who were randomized and received any study treatment; and had a valid baseline, and at least one valid post-baseline 6MWD value. Here, 'n' signifies participants evaluable for this endpoint at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change From Pre-Treatment Visit (1 Week Prior to Baseline Visit) in Biceps Muscle Dystrophin Expression at Post-Treatment Visit (Week 36), as Determined by Immunofluorescence | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Immunofluorescence evidence of a change in dystrophin expression on biceps muscle biopsy was defined as an increase in the staining of the sarcolemmal membrane with an antibody to the C-terminal portion of the dystrophin protein (excluding revertant fibers) between the pre-treatment (1 week prior to Baseline visit) and post-treatment (Week 36) biopsies. The biceps muscle was biopsied from one arm for confirmation of the absence or reduced levels of dystrophin prior to treatment initiation and from the other arm to assess for production of dystrophin post-treatment. As-treated population included all randomized participants who actually received any study treatment. Here, ‘n' signifies participants evaluable for this endpoint at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-Treatment (1 week prior to baseline), post-treatment (Week 36)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With Treatment-Emergent Adverse Events (AEs) | ||||||||||||||||
End point description |
An AE was any untoward medical occurrence in a participant who received study drug without regard to possibility of causal relationship. Serious adverse event (SAE) was an AE resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason: death; initial or prolonged inpatient hospitalization; life-threatening experience (immediate risk of dying); persistent or significant disability/incapacity; congenital anomaly. AEs included both SAEs and non-serious AEs. Treatment-emergent adverse event (TEAE) was defined as an adverse event that occurred or worsened in the period extending from first dose of study drug to 6 weeks after the last dose of study drug. A summary of other non-serious AEs and all SAEs, regardless of causality is located in the 'Reported AE section'. As-treated population included all randomized participants who actually received any study treatment.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline up to Week 54
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Study Drug Compliance | ||||||||||||||||
End point description |
Study drug compliance was assessed by participant daily diary and quantification of used and unused study drug. Compliance was assessed in terms of the percentage of drug actually taken relative to the amount that should have been taken during the study. As-treated population included all randomized participants who actually received any study treatment.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline to Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline up to 6 weeks after the last dose of study drug (Week 54)
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Adverse event reporting additional description |
As-treated population included all randomized participants who actually received any study treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
9.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
High-Dose Ataluren
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Reporting group description |
Participants received ataluren suspension orally TID, 20 mg/kg at morning, 20 mg/kg at midday, and 40 mg/kg at evening (total daily dose 80 mg/kg) for 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants received placebo matched to ataluren orally TID at morning, midday, and evening for 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Low-Dose Ataluren
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Reporting group description |
Participants received ataluren suspension orally TID, 10 mg/kg at morning, 10 mg/kg at midday, and 20 mg/kg at evening (total daily dose 40 mg/kg) for 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Dec 2007 |
The changes implemented with this amendment are: - Information resulting from in vivo general toxicology studies of ataluren dosing for one month in mice was updated; - Information resulting from in vitro studies of human cytochrome P450 inhibition and induction was updated. |
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28 Apr 2008 |
The changes implemented with this amendment are: - Clarified that muscle dystrophin levels may be absent or reduced in Duchenne/Becker muscular dystrophy (DBMD) participants; - Clarified the required phenotypic evidence of DBMD by 9 years of age to ensure the enrollment of only BMD participants with more severe disease presentation and thereby limit the potential for a ceiling effect associated with the study-related efficacy evaluations; - Removed plasma renin as a laboratory parameter for potential exclusion from the study; - Clarified the duration of the follow-up period (that is, 6 weeks) requiring the use of contraceptives for sexually active participants; - Clarified the information regarding the metabolism of losartan by CYP2C9; - Clarified that participants must not use assistive devices during the 6MWD; - Clarified that blood pressure values collected during the 6MWD were not to be reconciled with blood pressure values collected with vital signs; - Clarified the wording to describe the methods used by the participants to complete the timed-function test (TFT) for running or walking 10 meters and climbing/descending stairs; - Clarified the wording to describe the documentation of the active heart rate during the 6MWD; - Clarified the site adverse event reporting requirements and de-identification of submitted source documentation to facilitate appropriate reporting by the sites; - Added and clarified assessments of 6MWD variability for upward adaption of sample size if variability was higher than expected; - Added a sensitivity analysis to determine the influence of assigning siblings to the same treatment group on the primary analysis; - Clarified the time-to-event analyses with regards to censoring; - Added a definition of treatment-emergent adverse events to clarify the safety analysis; - Corrected the number of participants for the interim efficacy and safety analysis from 100 to 90 participants (completing at least 24 weeks of treatment). |
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27 Oct 2008 |
The changes implemented with this amendment are: - Updated the required screening laboratory values based on experience to date in the DBMD study population. Thus, this amendment modified the screening laboratory parameters to allow for the inclusion of participants with clinically insignificant laboratory abnormalities and avoid unnecessary participant blood collection for retesting; - Modified the safety monitoring parameters and actions to be taken consistent with the changes to the laboratory entry criteria. This change was made to avoid the burden of unnecessary blood collection to reassess clinically inconsequential Grade 1 laboratory findings in this pediatric study population; - Removed the table describing the safety profile of ataluren; - Addressed the need for additional language to be inserted into the informed consent document encouraging participants and parents/guardians to avoid discussion of study-related procedures and study drug except with medical professionals involved in the study or in the care of the participant. |
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04 Mar 2009 |
The changes implemented with this amendment are: - Clarified that a participant is only required to walk for ≥75 meters during the 6MWD at Screening for the purpose of determining study eligibility, and that distances <75 meters are allowed for subsequent 6MWTs; - Revised the analysis plan for data derived from the SAM based on input from experts, recent literature, and assessment of initial pre-treatment data; - Updated the baseline 6MWD stratification from <270 meters and ≥270 meters to <350 meters and ≥350 meters. Prior to study start, the estimated mean 6MWD for the study population was ~270 meters; however, early assessment of pre-treatment 6MWD data (including 47 participants at Screening and 20 participants at Baseline visit) showed a mean 6MWD of ~350-360 meters; - Clarified that an overdose of study drug is the administration of a study drug dose >2 times the highest intended total daily dose level for this protocol; - Clarified the procedures for confirming Grade 1 or minor laboratory abnormalities; - Clarified that information regarding prior use of cardiac drugs for congestive heart failure (CHF) prophylaxis/treatment was also to be collected; - Clarified the parameters being measured for hematology laboratory assessments; - Clarified that not all muscle samples were to be processed and immunostained for various sarcoglycans and dystroglycan; rather, select samples may be assessed, as permitted by sample availability and observed dystrophin expression; - Revised the analysis plan for the 6MWD. Because the magnitudes of the changes in 6MWD were likely to be related to the baseline 6MWD, and because the MMRM was likely to have greater power than the repeated-measures analysis of covariance (RANOVA), the MMRM was to be used rather than the RANOVA. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |