Clinical Trial Results:
EFFECTS OF NIFEDIPINE ON IRON HOMEOSTASIS IN PATIENTS SUFFERING FROM IRONOVERLOAD DISEASES -
Effekte von Nifedipin auf die Eisenhomeostase bei Patienten mit Eisenüberladungsstörungen
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2008-000360-16 |
Trial protocol |
AT |
Global end of trial date |
04 Dec 2012
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
17 Oct 2020
|
First version publication date |
17 Oct 2020
|
Other versions |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
P030
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
Medical University Innsbruck
|
||
Sponsor organisation address |
Christoph-Probst-Platz 1, Innrain 52 A, Innsbruck, Austria, 6020
|
||
Public contact |
Univ.Prof. Dr. Günter Weiss, Medical University Innsbruck, University Hospital for Internal Medicine I, +43 (0)512/ 504-23251, guenter.weiss@i-med.ac.at
|
||
Scientific contact |
Univ.Prof. Dr. Günter Weiss, Medical University Innsbruck, University Hospital for Internal Medicine I, +43 (0)512/ 504-23251, guenter.weiss@i-med.ac.at
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
04 Dec 2012
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
|
||
Primary completion date |
04 Dec 2012
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
04 Dec 2012
|
||
Was the trial ended prematurely? |
Yes
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
Bis jetzt konnte die Wirkung von Nifedipin im Mausmodell gezeigt werden. Das Ziel ist es die Effekte von Nifedipin am Patienten zu untersuchen und so möglicherweise eine neue Therapieschiene für Eisenüberladungserkrankungen zu etablieren. Nifedipin ist schon seit Jahrzehnten in Verwendung und birgt für den Patienten kein großes Risiko, da Nebenwirkungen bestens dokumentiert sind. Je 20 Hämochromatose Patienten oder Patienten mit sekundärer Eisenüberladung sollen täglich entweder 20 mg Nifedipin oder Plazebo für insgesamt vier Monate einnehmen. Es erfolgen vier Blutabnahmen (0 Monate - 2 Monate - 4 Monate-7 Monate) zur Bestimmung der Eisenparameter ( Serumferritin).
|
||
Protection of trial subjects |
Die Belastung der Patienten ist minimal, da die Blutabnahmen bei den Patienten im Rahmen der Routineblutabnahme und Routineuntersuchungen erfolgt. Bei jeder Blutabnahme werden 2 x 9 ml + 2,7 ml + 5,5 ml (=26,2 ml) Blut entnommen (max. 105 ml pro Studienpatient gesamt). Die Verwendung der Daten der Blutanalyse erfolgt nur nach schriftlicher Einwilligung der Patienten.
Die orale Einnahme von Nifedipin stellt für den Patienten kein Risiko dar, da dieser Wirkstoff schon lange am Markt ist und zur Behandlung der Hypertonie etabliert ist. Wirkung und unerwünschte Nebenwirkung sind bestens bekannt und sollten für den Patienten in dieser Dosierung keine Belastung darstellen. Falls trotzdem Nebenwirkung auftreten sollten, besteht die Möglichkeit einer Dosisreduktion.
|
||
Background therapy |
Die derzeitige Therapie beschränkt sich auf regelmäßige Aderlässe, welchen sich der Patient zu Beginn wöchentlich bis zum Erreichen eines Ferritinspiegels von 50 ng/ml unterziehen muss. Anschließend sind zur Erhaltung der niedrigen Eisenwerte zwischen 4 und 12 Aderlässe pro Jahr notwendig. Für Patienten bei denen Aderlässe nicht möglich sind, wie zum Beispiel bei bestehender Herzinsuffizienz oder auch Anämie, gibt es die Möglichkeit einer Therapie mit Eisenchelatoren, wie Desferoxamin welches täglich subkutan über 12 Stunden injiziert werden muß und oft wenig zufriedenstellende Ergebnisse liefert. Die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren wie Omeprazol, Lansoprazol, Panthoprazol, Esomeprazol, während der Studiendauern sollte vermieden werden. | ||
Evidence for comparator |
Bisher konnte die Wirkung von Nifedipin im Mausmodell für primäre (equivalent zur Hämochromatose beim Menschen) und sekundäre Eisenüberladungsstörungen gezeigt werden. Das Ziel dieser nun folgenden Studie ist es die Effekte von Nifedipin am Patienten zu untersuchen und so möglicherweise eine neue Therapieschiene für diese Erkrankungen einzuschlagen. Da dieses Medikament mit seinen Wirkungen und auch unerwünschten Nebenwirkung schon lange bekannt ist, birgt diese Studie kein großes Risiko für den Patienten und der Nutzen bei tatsächlicher Beeinflussung des Eisenhaushaltes, wäre für diese Patientengruppe enorm. Je 40 Hämochromatose und 40 transfusionsbedingte, eisenüberladene Patienten sollen täglich entweder eine 20 mg Nifedipin retard Filmtablette oder Plazebo für insgesamt vier Monate einnehmen. | ||
Actual start date of recruitment |
02 Nov 2009
|
||
Long term follow-up planned |
Yes
|
||
Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
7 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 25
|
||
Worldwide total number of subjects |
25
|
||
EEA total number of subjects |
25
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
16
|
||
From 65 to 84 years |
9
|
||
85 years and over |
0
|
||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Recruitment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
Das Screening erfolgt im Rahmen eines ambulanten Routinebesuchs oder während eines stationären Aufenthaltes des Patienten. Hier werden Ein- und Ausschlusskriterien überprüft, sowie ein erstes Aufklärungsgespräch durchgeführt. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Pre-assignment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
Falls der Patient dem Studienprofil entspricht, hat der Patient längstens vier Wochen Zeit sich für oder gegen die Teilnahme an der klinischen Prüfung zu entscheiden. Falls der Patient in die Gruppe der Hämochromatosepatienten fällt soll bereits ein MRI vor der ersten Einnahme des Prüfpräparats durchgeführt werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Period 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Behandlungsphase
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Single blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Die Randomisierung wird zentral von NextPharma GmbH mit IDV-Rancode-Programm, Version 3.6 professional im Rahmen des Labellings und des Verpackens von Verum und Plazebo durchgeführt. Stratefiziertes Design
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Hämochromatose Gruppe | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In die Studie sollten 40 Hämochromatose Patienten (ausschließlich Männer) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Verum erhalten werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nifedipin
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Die Patienten werden eine Tablette täglich unabhängig von Mahlzeiten mit reichlich Wasser unzerkaut einnehmen. Das Verum enthält 20 mg Nifedipin, das somit der maximalen Gesamtdosis pro Tag entspricht.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Hämochromatose Gruppe | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In die Studie sollten 40 Hämochromatose Patienten (ausschließlich Männer) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Placebo erhalten werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Die Patienten werden eine Tablette täglich unabhängig von Mahlzeiten mitreichlich Wasser unzerkaut einnehmen.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Sekundäre Eisenüberladungsstörung | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In die Studie sollten 40 Patienten mit sekundärer Eisenüberladungsstörung (Männer und Frauen) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Verum erhalten werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nifedipin
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Die Patienten werden eine Tablette täglich unabhängig von Mahlzeiten mit reichlich Wasser unzerkaut einnehmen. Das Verum enthält 20 mg Nifedipin, das somit der maximalen Gesamtdosis pro Tag entspricht.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Sekundäre Eisenüberladungsstörung | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In die Studie sollten 40 Patienten mit sekundärer Eisenüberladungsstörung (Männer und Frauen) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Placebo erhalten werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Die Patienten werden eine Tablette täglich unabhängig von Mahlzeiten mitreichlich Wasser unzerkaut einnehmen.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Period 2
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 2 title |
Follow-up Phase
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Single blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Die Randomisierung wird zentral von NextPharma GmbH mit IDV-Rancode-Programm, Version 3.6 professional im Rahmen des Labellings und des Verpackens von Verum und Plazebo durchgeführt. Stratefiziertes Design
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Hämochromatose Gruppe | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In die Studie sollten 40 Hämochromatose Patienten (ausschließlich Männer) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Verum erhalten werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nifedipin
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Die Patienten werden eine Tablette täglich unabhängig von Mahlzeiten mit reichlich Wasser unzerkaut einnehmen. Das Verum enthält 20 mg Nifedipin, das somit der maximalen Gesamtdosis pro Tag entspricht.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Hämochromatose Gruppe | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In die Studie sollten 40 Hämochromatose Patienten (ausschließlich Männer) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Placebo erhalten werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Die Patienten werden eine Tablette täglich unabhängig von Mahlzeiten mitreichlich Wasser unzerkaut einnehmen.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Sekundäre Eisenüberladungsstörung | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In die Studie sollten 40 Patienten mit sekundärer Eisenüberladungsstörung (Männer und Frauen) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Verum erhalten werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nifedipin
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Die Patienten werden eine Tablette täglich unabhängig von Mahlzeiten mit reichlich Wasser unzerkaut einnehmen. Das Verum enthält 20 mg Nifedipin, das somit der maximalen Gesamtdosis pro Tag entspricht.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Sekundäre Eisenüberladungsstörung | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In die Studie sollten 40 Patienten mit sekundärer Eisenüberladungsstörung (Männer und Frauen) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Placebo erhalten werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Die Patienten werden eine Tablette täglich unabhängig von Mahlzeiten mitreichlich Wasser unzerkaut einnehmen.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Behandlungsphase
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Hämochromatose Gruppe
|
||
Reporting group description |
In die Studie sollten 40 Hämochromatose Patienten (ausschließlich Männer) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Verum erhalten werden. | ||
Reporting group title |
Hämochromatose Gruppe
|
||
Reporting group description |
In die Studie sollten 40 Hämochromatose Patienten (ausschließlich Männer) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Placebo erhalten werden. | ||
Reporting group title |
Sekundäre Eisenüberladungsstörung
|
||
Reporting group description |
In die Studie sollten 40 Patienten mit sekundärer Eisenüberladungsstörung (Männer und Frauen) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Verum erhalten werden. | ||
Reporting group title |
Sekundäre Eisenüberladungsstörung
|
||
Reporting group description |
In die Studie sollten 40 Patienten mit sekundärer Eisenüberladungsstörung (Männer und Frauen) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Placebo erhalten werden. | ||
Reporting group title |
Hämochromatose Gruppe
|
||
Reporting group description |
In die Studie sollten 40 Hämochromatose Patienten (ausschließlich Männer) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Verum erhalten werden. | ||
Reporting group title |
Hämochromatose Gruppe
|
||
Reporting group description |
In die Studie sollten 40 Hämochromatose Patienten (ausschließlich Männer) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Placebo erhalten werden. | ||
Reporting group title |
Sekundäre Eisenüberladungsstörung
|
||
Reporting group description |
In die Studie sollten 40 Patienten mit sekundärer Eisenüberladungsstörung (Männer und Frauen) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Verum erhalten werden. | ||
Reporting group title |
Sekundäre Eisenüberladungsstörung
|
||
Reporting group description |
In die Studie sollten 40 Patienten mit sekundärer Eisenüberladungsstörung (Männer und Frauen) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Placebo erhalten werden. | ||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Veränderungen des Serumferritinwertes im Blut [1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Tag 0- Tag 210
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Die statistische Analyse zeigte weder bei Hämochromatoikern noch bei Patienten mit sekundärer Eisenüberladung einen signifikanten Unterschied zwischen Verum und Placebo. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
Tag 0- Tag 210 ± 7
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
CTCAE | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4.0
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Hämochromatotiker Gruppe
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
In die Studie sollten 40 Hämochromatose Patienten (ausschließlich Männer) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Verum erhalten werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Hämochromatotiker Gruppe
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
In die Studie sollten 40 Hämochromatose Patienten (ausschließlich Männer) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Placebo erhalten werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sekundäre Eisenüberladungsstörung
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
In die Studie sollten 40 Patienten mit sekundärer Eisenüberladungsstörung (Männer und Frauen) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Verum erhalten werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sekundäre Eisenüberladungsstörung
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
In die Studie sollten 40 Patienten mit sekundärer Eisenüberladungsstörung (Männer und Frauen) eingeschlossen werden, wovon 20 Patienten Placebo erhalten werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
02 Jun 2010 |
Postmenopausale Frauen mit diagnostizierter Hämochromatose können ebenfalls eingeschlossen werden
Laufende Hypertoniebehandlung ist kein Ausschlusskriterium |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
