Clinical Trial Results:
Effect of liraglutide on body weight in non-diabetic obese subjects or overweight subjects with comorbidities:
A randomised, double-blind, placebo controlled, parallel group, multi-centre, multinational trial with stratification of subject to either 56 or 160 weeks of treatment based on pre-diabetes status at randomisation.
Due to the EudraCT – Results system being out of service between 31 July 2015 and 12 January 2016, these results have been published in compliance with revised timelines.
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Summary
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EudraCT number |
2008-001049-24 |
Trial protocol |
IE FI ES DE DK AT GB FR IT NL BE PL |
Global end of trial date |
02 Mar 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 May 2016
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First version publication date |
27 May 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
NN8022-1839
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01272219 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1118-7871 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novo Nordisk A/S
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Sponsor organisation address |
Novo Allé, Bagsvaerd, Denmark, 2880
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Public contact |
Global Clinical Registry (GCR, 1452), Novo Nordisk A/S, clinicaltrials@novonordisk.com
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Scientific contact |
Global Clinical Registry (GCR, 1452), Novo Nordisk A/S, clinicaltrials@novonordisk.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Jan 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
18 Mar 2013
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
02 Mar 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To establish the efficacy of 3.0 mg liraglutide compared to liraglutide placebo in inducing and maintaining weight loss over 56 weeks in obese subjects and overweight subjects with comorbidities.
To investigate the long term efficacy of 3.0 mg liraglutide versus liraglutide placebo in delaying the onset of type 2 diabetes in obese subjects and overweight subjects with co-morbidities diagnosed with pre-diabetes.
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Protection of trial subjects |
The trial was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki (59th WMA General Assembly, Seoul. 01-Oct-2008) and ICH Good Clinical Practice (01-May-1996) and 21 CFR 312.120.
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Background therapy |
Not applicable. | ||
Evidence for comparator |
Not applicable. | ||
Actual start date of recruitment |
01 Jun 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 65
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 143
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 188
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 86
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 82
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 90
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 160
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 65
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 1639
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 163
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 95
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 183
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 70
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 67
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 121
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 30
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 82
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Worldwide total number of subjects |
3731
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EEA total number of subjects |
1113
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
3526
|
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From 65 to 84 years |
205
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The trial was conducted at 191 sites in 27 countries: Australia:4, Austria:3, Belgium:2, Brazil:5, Canada:11, Denmark:3, Finland:3, France:5, Germany:8, Hong Kong:1, Hungary:2, India:8, Ireland:1, Israel:7, Italy:7, Mexico:4, Netherlands:5, Norway:3, Poland:5, Russia:7, Serbia:2, South Africa:3, Spain:6, Switzerland:5, Turkey:4, UK:8 and US:69. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Included subjects were without type 2 diabetes, male or female, age 18 years or above, obese (body mass index [BMI] ≥30.0 kg/m2) or overweight (BMI ≥27.0 kg/m2) with treated or untreated comorbid dyslipidaemia and/or hypertension, stable body weight (<5 kg self-reported change during the previous 3 months), preceding failed dietary effort. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Main Period: Week 0 to Week 56
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Treatment allocation was blinded to all subjects, investigator and Novo Nordisk. After data base lock of the 70-week data (56-week; main treatment period + 12-week; re-randomised treatment period + 2-week; follow-up), Novo Nordisk was un-blinded. However subjects and investigator remained blinded to the treatment allocation for the remainder of the trial (treatment period up to 160-week as well as the 12-week off-drug follow-up period).
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Arms
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Liraglutide 3.0 mg, no Pre-diabetes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with no pre-diabetes at screening received liraglutide 3.0 mg for a duration of 56-week. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Liraglutide
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Saxenda®
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Liraglutide 3.0 mg was administered once daily (OD) by subcutaneous (s.c.; under the skin) injections with the FlexPen® either in the abdomen, thigh or upper arm. Injections could be done at any time of day irrespective of meals.
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Arm title
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Liraglutide Placebo, no Pre-diabetes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with no pre-diabetes at screening received liraglutide placebo for a duration of 56-week. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Liraglutide placebo was administered OD by s.c. injections with the FlexPen® either in the abdomen, thigh or upper arm. Injections could be done at any time of day irrespective of meals.
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Arm title
|
Liraglutide 3.0 mg, Pre-diabetes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with pre-diabetes at screening received liraglutide 3.0 mg for a duration of 56-week. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Liraglutide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Saxenda®
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Liraglutide 3.0 mg was administered OD by s.c. injections with the FlexPen® either in the abdomen, thigh or upper arm. Injections could be done at any time of day irrespective of meals.
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Arm title
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Liraglutide Placebo, Pre-diabetes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with pre-diabetes at screening received liraglutide placebo for a duration of 56-weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Liraglutide placebo was administered OD by s.c. injections with the FlexPen® either in the abdomen, thigh or upper arm. Injections could be done at any time of day irrespective of meals.
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Period 2
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Period 2 title |
Main + Extension Period: Week 0-172
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Treatment allocation was blinded to all subjects, investigator and Novo Nordisk. After data base lock of the 70-week data (56-week; main treatment period + 12-week; re-randomised treatment period + 2- week; follow-up), Novo Nordisk was un-blinded. However subjects and investigator remained blinded to the treatment allocation for the remainder of the trial (treatment period up to 160-week as well as the 12-week off-drug follow-up period).
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Arms
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Liraglutide 3.0 mg, Pre-diabetes (Week 0-160) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with pre-diabetes at screening were stratified to 160-week of treatment with liraglutide 3.0 mg followed by an off-drug observation follow-up period of 12-week. The total duration of this treatment arm from randomisation to follow-up was 172-week. Due to incorrect stratification, some subjects without pre-diabetes erroneously entered this arm. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Liraglutide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Saxenda®
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Liraglutide 3.0 mg was administered OD by s.c. injections with the FlexPen® either in the abdomen, thigh or upper arm. Injections could be done at any time of day irrespective of meals.
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Arm title
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Liraglutide Placebo, Pre-diabetes (Week 0-160) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with pre-diabetes at screening were stratified to 160-week of treatment with liraglutide placebo followed by an off-drug observation follow-up period of 12-week. The total duration of this treatment arm from randomisation to follow-up was 172-week. Due to incorrect stratification, some subjects without pre-diabetes erroneously entered this arm. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Liraglutide placebo was administered OD by s.c. injections with the FlexPen® either in the abdomen, thigh or upper arm. Injections could be done at any time of day irrespective of meals.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: The main period (week 0-56) presents data for all subjects (i.e., subjects with pre-diabetes and subjects with no pre-diabetes at baseline), who initiated the study and who received treatment (either liraglutide 3.0mg or liraglutide placebo) for a duration of 56-week. This period (week 0-172) presents data only for subjects with pre-diabetes status at baseline and who received either liraglutide 3.0mg or liraglutide placebo in the main + extension period (i.e., week 0-160). |
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Period 3
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Period 3 title |
Re-randomised Period: Week 56 to Week 68
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Treatment allocation was blinded to all subjects, investigator and Novo Nordisk. After data base lock of the 70-week data (56-week; main treatment period + 12-week; re-randomised treatment period + 2- week; follow-up), Novo Nordisk was un-blinded. However subjects and investigator remained blinded to the treatment allocation for the remainder of the trial (treatment period up to 160-week as well as the 12-week off-drug follow-up period).
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Arms
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Liraglutide 3.0mg (week 0-56)/Liraglutide 3.0mg (week 56-68) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects in main period (with no pre-diabetes at screening) receiving liraglutide 3.0 mg for 56-week were re-randomised (1:1 into liraglutide 3.0 mg or liraglutide placebo) to continue treatment with liraglutide 3.0 mg for the next 12-week (weeks 56-68), followed by a 2-week off-drug follow-up period. Due to incorrect stratification of subjects, some pre-diabetic subjects erroneously entered this arm. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Liraglutide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Saxenda®
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Liraglutide 3.0 mg was administered OD by s.c. injections with the FlexPen® either in the abdomen, thigh or upper arm. Injections could be done at any time of day irrespective of meals.
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Arm title
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Liraglutide 3.0mg (week 0-56)/Liraglutide Placebo (week 56-68) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects in main period (with no pre-diabetes at screening) receiving liraglutide 3.0 mg for 56-week were re-randomised (1:1 into liraglutide 3.0 mg or liraglutide placebo) to continue treatment with liraglutide placebo for the next 12-week (weeks 56-68), followed by a 2-week off-drug follow-up period. Due to incorrect stratification of subjects, some pre-diabetic subjects erroneously entered this arm. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Liraglutide placebo was administered OD by s.c. injections with the FlexPen® either in the abdomen, thigh or upper arm. Injections could be done at any time of day irrespective of meals.
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Arm title
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Liraglutide Placebo(week 0-56)/Liraglutide Placebo(week 56-68) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects in main period (with no pre-diabetes at screening) received liraglutide placebo for 56-week and then continued with liraglutide placebo for additional 12-week (weeks 56-68), followed by a 2-week off-drug follow-up period. Due to incorrect stratification of subjects, some pre-diabetic subjects erroneously entered this arm. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Liraglutide placebo was administered OD by s.c. injections with the FlexPen® either in the abdomen, thigh or upper arm. Injections could be done at any time of day irrespective of meals.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [2] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: The “main + extension period (week 0-172)” presents data for subjects with pre-diabetes status at baseline and who received either liraglutide 3.0mg or liraglutide placebo in the main + extension period (i.e., week 0-160). This period presents data only for subjects with no pre-diabetes status at baseline, completed treatment in the main period (week 0-56) and who received treatment in the re-randomisation period (week 56-68). |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Liraglutide 3.0 mg, no Pre-diabetes
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Reporting group description |
Subjects with no pre-diabetes at screening received liraglutide 3.0 mg for a duration of 56-week. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Liraglutide Placebo, no Pre-diabetes
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Reporting group description |
Subjects with no pre-diabetes at screening received liraglutide placebo for a duration of 56-week. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Liraglutide 3.0 mg, Pre-diabetes
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Reporting group description |
Subjects with pre-diabetes at screening received liraglutide 3.0 mg for a duration of 56-week. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Liraglutide Placebo, Pre-diabetes
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Reporting group description |
Subjects with pre-diabetes at screening received liraglutide placebo for a duration of 56-weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Liraglutide 3.0 mg, no Pre-diabetes
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Reporting group description |
Subjects with no pre-diabetes at screening received liraglutide 3.0 mg for a duration of 56-week. | ||
Reporting group title |
Liraglutide Placebo, no Pre-diabetes
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Reporting group description |
Subjects with no pre-diabetes at screening received liraglutide placebo for a duration of 56-week. | ||
Reporting group title |
Liraglutide 3.0 mg, Pre-diabetes
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Reporting group description |
Subjects with pre-diabetes at screening received liraglutide 3.0 mg for a duration of 56-week. | ||
Reporting group title |
Liraglutide Placebo, Pre-diabetes
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Reporting group description |
Subjects with pre-diabetes at screening received liraglutide placebo for a duration of 56-weeks. | ||
Reporting group title |
Liraglutide 3.0 mg, Pre-diabetes (Week 0-160)
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Reporting group description |
Subjects with pre-diabetes at screening were stratified to 160-week of treatment with liraglutide 3.0 mg followed by an off-drug observation follow-up period of 12-week. The total duration of this treatment arm from randomisation to follow-up was 172-week. Due to incorrect stratification, some subjects without pre-diabetes erroneously entered this arm. | ||
Reporting group title |
Liraglutide Placebo, Pre-diabetes (Week 0-160)
|
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Reporting group description |
Subjects with pre-diabetes at screening were stratified to 160-week of treatment with liraglutide placebo followed by an off-drug observation follow-up period of 12-week. The total duration of this treatment arm from randomisation to follow-up was 172-week. Due to incorrect stratification, some subjects without pre-diabetes erroneously entered this arm. | ||
Reporting group title |
Liraglutide 3.0mg (week 0-56)/Liraglutide 3.0mg (week 56-68)
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Reporting group description |
Subjects in main period (with no pre-diabetes at screening) receiving liraglutide 3.0 mg for 56-week were re-randomised (1:1 into liraglutide 3.0 mg or liraglutide placebo) to continue treatment with liraglutide 3.0 mg for the next 12-week (weeks 56-68), followed by a 2-week off-drug follow-up period. Due to incorrect stratification of subjects, some pre-diabetic subjects erroneously entered this arm. | ||
Reporting group title |
Liraglutide 3.0mg (week 0-56)/Liraglutide Placebo (week 56-68)
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Reporting group description |
Subjects in main period (with no pre-diabetes at screening) receiving liraglutide 3.0 mg for 56-week were re-randomised (1:1 into liraglutide 3.0 mg or liraglutide placebo) to continue treatment with liraglutide placebo for the next 12-week (weeks 56-68), followed by a 2-week off-drug follow-up period. Due to incorrect stratification of subjects, some pre-diabetic subjects erroneously entered this arm. | ||
Reporting group title |
Liraglutide Placebo(week 0-56)/Liraglutide Placebo(week 56-68)
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Reporting group description |
Subjects in main period (with no pre-diabetes at screening) received liraglutide placebo for 56-week and then continued with liraglutide placebo for additional 12-week (weeks 56-68), followed by a 2-week off-drug follow-up period. Due to incorrect stratification of subjects, some pre-diabetic subjects erroneously entered this arm. | ||
Subject analysis set title |
Liraglutide 3.0 mg (56-Week)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects with pre-diabetes and subjects with no pre-diabetes at baseline, received liraglutide 3.0 mg, OD by s.c. injection for a duration of 56-week, from randomisation.
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Subject analysis set title |
Liraglutide Placebo (56-Week)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects with pre-diabetes and subjects with no pre-diabetes at baseline, received liraglutide placebo, OD by s.c. injection for a duration of 56-week, from randomisation.
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Subject analysis set title |
Liraglutide 3.0 mg (160-Week)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects with pre-diabetes at baseline, received liraglutide 3.0 mg, OD by s.c. injection for a duration of 160-week, from randomisation. Due to incorrect stratification, some subjects without pre-diabetes erroneously entered this arm.
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Subject analysis set title |
Liraglutide Placebo (160-Week)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects with pre-diabetes at baseline, received liraglutide placebo, OD by s.c. injection for a duration of 160-week, from randomisation. Due to incorrect stratification, some subjects without pre-diabetes erroneously entered this arm.
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End point title |
Change from baseline in body weight (fasting) at 56 weeks | ||||||||||||
End point description |
The observed mean change from baseline in fasting body weight (%) after 56-weeks of treatment (main treatment period). Analysis population: the full analysis set (FAS) included all randomised subjects who were exposed to at least one dose of trial product (liraglutide 3.0 mg or liraglutide placebo) and who provided at least one post-baseline efficacy value. Missing data were imputed using last observation carried forward (LOCF).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 0, Week 56
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| Notes [1] - Number of subjects in FAS = 2437. Number of subjects contributing to analysis = 2432. [2] - Number of subjects in FAS = 1225. Number of subjects contributing to analysis = 1220. |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment, country, sex, pre-diabetes status at screening, baseline BMI stratum and an interaction between pre-diabetes status at screening and BMI stratum as fixed factors, and the baseline value as covariate.
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Comparison groups |
Liraglutide 3.0 mg (56-Week) v Liraglutide Placebo (56-Week)
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Number of subjects included in analysis |
3652
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Estimated mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
-5.39
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-5.82 | ||||||||||||
upper limit |
-4.95 | ||||||||||||
| Notes [3] - Null-hypothesis: no treatment difference between treatment arms, i.e. liraglutide 3.0 mg and liraglutide placebo. Liraglutide 3.0 mg was considered superior to placebo in inducing and maintaining weight loss, if the estimated treatment effect (liraglutide 3.0 mg - liraglutide placebo) was statistically significantly smaller than zero. |
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End point title |
Proportion of subjects losing at least 5% of baseline body weight at 56 weeks | ||||||||||||
End point description |
Percentage of subjects losing at least 5% of baseline fasting body weight after 56-weeks of treatment (main treatment period). Analysis population: the FAS included all randomised subjects who were exposed to at least one dose of trial product (liraglutide 3.0 mg or liraglutide placebo) and who provided at least one post-baseline efficacy value. Missing data were imputed using LOCF.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At Week 56
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| Notes [4] - Number of subjects in FAS = 2437. Number of subjects contributing to analysis = 2432. [5] - Number of subjects in FAS = 1225. Number of subjects contributing to analysis = 1220. |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The model included treatment, country, sex, pre-diabetes status at screening, BMI stratum and an interaction between pre-diabetes status at screening and BMI stratum as fixed factors, and the baseline value as covariate.
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Comparison groups |
Liraglutide 3.0 mg (56-Week) v Liraglutide Placebo (56-Week)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
3652
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [6] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
4.8
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
4.12 | ||||||||||||
upper limit |
5.6 | ||||||||||||
| Notes [6] - Null-hypothesis: no treatment difference between treatment arms, i.e. liraglutide 3.0 mg and liraglutide placebo. Liraglutide 3.0 mg was considered superior to placebo in inducing and maintaining weight loss as assessed by the proportion of subjects losing ≥5% of their fasting baseline weight, if the estimated odds ratio (liraglutide 3.0 mg/liraglutide placebo) was statistically significantly greater than one. |
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End point title |
Proportion of subjects losing more than 10% of baseline body weight at 56 weeks | ||||||||||||
End point description |
Percentage of subjects losing >10% of baseline fasting body weight after 56-weeks of treatment (main treatment period). Analysis population: the FAS included all randomised subjects who were exposed to at least one dose of trial product (liraglutide 3.0 mg or liraglutide placebo) and who provided at least one post-baseline efficacy value. Missing data were imputed using LOCF.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At Week 56
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| Notes [7] - Number of subjects in FAS = 2437. Number of subjects contributing to analysis = 2432. [8] - Number of subjects in FAS = 1225. Number of subjects contributing to analysis = 1220. |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The model included treatment, country, sex, pre-diabetes status at screening, BMI stratum and an interaction between pre-diabetes status at screening and BMI stratum as fixed factors, and the baseline value as covariate.
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Comparison groups |
Liraglutide 3.0 mg (56-Week) v Liraglutide Placebo (56-Week)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
3652
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [9] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
4.34
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
3.54 | ||||||||||||
upper limit |
5.32 | ||||||||||||
| Notes [9] - Null-hypothesis: no treatment difference between treatment arms, i.e. liraglutide 3.0 mg and liraglutide placebo. Liraglutide 3.0 mg was considered superior to placebo in inducing and maintaining weight loss as assessed by the proportion of subjects losing >10% of their fasting baseline weight, if the estimated odds ratio (liraglutide 3.0 mg/liraglutide placebo) was statistically significantly greater than one. |
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End point title |
Proportion of subjects with onset of type 2 diabetes at 160 weeks (among subjects with prediabetes at baseline) | |||||||||
End point description |
Proportion of subjects with onset of Type 2 diabetes mellitus (T2DM) at week 160 (main + extension treatment period) among subjects with pre-diabetes at baseline - evaluated as time to onset of T2DM. Subjects included in FAS, who were stratified to 160-week of treatment (i.e., excluding 37 subjects with pre-diabetes who entered the re-randomised period and including 6 subjects without pre-diabetes incorrectly stratified to the 160-week treatment period). Analysis population: Subjects included in the FAS, who were stratified to 160-week of treatment; all randomised subjects who were exposed to at least one dose of trial product (liraglutide 3.0 mg or liraglutide placebo) and with at least one post-baseline efficacy measurement, who were stratified to 160-week of treatment. Missing data were imputed using LOCF.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At 160-week
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| Notes [10] - Both the number of subjects in FAS and number of subjects contributing to analysis = 1472. [11] - Both the number of subjects in FAS and number of subjects contributing to analysis = 738. |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | |||||||||
Statistical analysis description |
Weibull model was used; included treatment, sex and BMI stratification factor as fixed factors and baseline FPG as a covariate. The treatment estimate was the factor that the time to event is multiplied with for liraglutide 3.0 mg compared to placebo.
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Comparison groups |
Liraglutide 3.0 mg (160-Week) v Liraglutide Placebo (160-Week)
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Number of subjects included in analysis |
2210
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [12] | |||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Weibull analysis | |||||||||
Parameter type |
Treatment estimate | |||||||||
Point estimate |
2.681
|
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Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
1.856 | |||||||||
upper limit |
3.872 | |||||||||
| Notes [12] - If the estimated time-to-event ratio (liraglutide 3.0 mg/ placebo), as assessed by the survival endpoint describing the time until onset of type 2 diabetes mellitus (T2DM) ('diabetes-free time'), is statistically significantly >1, then liraglutide 3.0 mg was to be considered superior to placebo in delaying the onset of T2DM in subjects with pre-diabetes at baseline. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
For Arm 1 and Arm 2: week 0 to week 70 (68-week of treatment period + 2-week of follow-up). For Arm 3 and Arm 4: week 0 to week 172 (160-week of treatment period + 12-week of follow-up).
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Adverse event reporting additional description |
A total of 37 pre-diabetic subjects erroneously entered the re-randomised period and their adverse events (AEs) were counted under the "pre-diabetic arms". A total of 6 subjects without pre-diabetes incorrectly stratified to the 160-week treatment period and their AEs were counted under the "no pre-diabetes arms".
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
With Pre-Diabetes - Liraglutide 3.0 mg
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Reporting group description |
Subjects with pre-diabetes at screening were stratified to 160-week of treatment with liraglutide 3.0 mg followed by an off-drug observation follow-up period of 12-week. The total duration of this treatment arm from randomisation to follow-up was 172-week. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
With Pre-Diabetes – Liraglutide Placebo
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Reporting group description |
Subjects with pre-diabetes at screening were stratified to 160-week of treatment with liraglutide placebo followed by an off-drug observation follow-up period of 12-week. The total duration of this treatment arm from randomisation to follow-up was 172-week. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Without Pre-Diabetes - Liraglutide 3.0 mg
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Reporting group description |
Subjects with no pre-diabetes at screening received liraglutide 3.0 mg for 56 weeks followed by a re-randomisation (1:1 into liraglutide 3.0 mg or liraglutide placebo) period of 12 weeks (weeks 56-68) and then an off-drug follow-up period of 2 weeks. The total duration of this treatment arm from randomisation to follow-up was 70 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Without Pre-Diabetes - Liraglutide Placebo
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Reporting group description |
Subjects with no pre-diabetes at screening received liraglutide placebo for 56 weeks and then continued with liraglutide placebo for additional 12 weeks (weeks 56-68), followed by a 2 weeks off-drug follow-up period. The total duration of this treatment arm from randomisation to follow-up was 70 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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05 Sep 2008 |
In-use time changed from 1 month to 14 days. Minor errors in protocol, flowcharts, appendices corrected. |
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22 May 2009 |
Mental health questionnaires implemented at all visits, study extended with 4 weeks to allow for 52 weeks of exposure of the maximal dose (3.0 mg), Hypo Section updated – hypo page implemented for subjects developing diabetes, medical event of special interest (MESI) Section updated, adjudication panel implemented, thyroid-stimulating hormone measured during the whole duration of the trial. |
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01 Feb 2011 |
Protocol updated according to United States Food and Drug Administration (U.S. FDA) requirements and Novo Nordisk template and procedures. Change had also been made to the subject information/informed consent (SI/IC)- 56-week, 160-week and SI/IC pharmacokinetic (PK) sub-study. A new SI/IC had been implemented for genetic testing. Protocol appendices I (Calcitonin Monitoring Committee – Screening of Calcitonin Levels) and J (MESI) added. |
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05 Oct 2011 |
Global update of master SI/IC and protocol. |
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20 Apr 2012 |
Update of safety text in protocol and SI/IC. |
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10 Dec 2013 |
Update of safety text in protocol and SI/IC. Requirement that fasting plasma glucose (FPG) values meeting the definition of a hypoglycaemic episode should be recorded as an adverse event. Reporting timelines for MESIs was changed. Change in Attachment I. Minor updates of various parts of protocol. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| A potential limitation was the proportion of subjects who drop out during the trial, resulting in potentially biased estimates. | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26833744 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26132939 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26418188 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26744025 |
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