Clinical Trial Results:
A randomized, double-blind, placebo-controlled parallel group study to investigate the safety and efficacy of two doses of tiotropium bromide (2.5 µg and 5 µg) administered once daily via the Respimat device for 12 weeks in patients with cystic fibrosis.
Summary
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EudraCT number |
2008-001156-43 |
Trial protocol |
FR BE DE NL GB PT IT |
Global end of trial date |
02 Apr 2010
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 Jun 2016
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First version publication date |
17 Apr 2015
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
205.339
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00737100 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
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Sponsor organisation address |
Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Germany, 55216
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Public contact |
QRPE Processes and Systems Coordination
Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, +1 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Scientific contact |
QRPE Processes and Systems Coordination
Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, +1 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Paediatric regulatory details
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|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000035-PIP01-07 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Apr 2010
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
02 Apr 2010
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This study evaluates the effects of 12-week treatment with two doses of tiotropium bromide (2.5 μg q.d. and 5 μg q.d.) compared to placebo administered via the Respimat® device on lung function in patients with CF.
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Protection of trial subjects |
Only subjects that met all the study inclusion and none of the exclusion criteria were entered in the study. All subjects were free to withdraw from the clinical trial at any time for any reason given. Close monitoring of all subjects was adhered to throughout the trial conduct. Administration of rescue medication was allowed at any point during the study as medically needed. Open-label salbutamol/albuterol MDI (100 μg per puff) was provided as rescue medication by BI.
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Background therapy |
Patients maintained their background therapy , including inhaled corticosteroids (ICS). | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Sep 2008
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
|
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Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 49
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 221
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 35
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 126
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 74
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 10
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 10
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 11
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 20
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 36
|
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Worldwide total number of subjects |
620
|
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EEA total number of subjects |
324
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
168
|
||
Adolescents (12-17 years) |
100
|
||
Adults (18-64 years) |
348
|
||
From 65 to 84 years |
4
|
||
85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
All subjects were screened for eligibility to participate in the trial. Subjects attended specialist sites which would then ensure that they (the subject) met all strictly implemented inclusion/exclusion criteria. Subjects were not randomised to trial treatment if any one of the specific entry criteria were violated. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall trial (Treatment period) (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients randomised to receive matching placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Inhalation use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
2 inhalations once daily at the same time of day, ideally in the morning between 6 am and 10 am.
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Arm title
|
Tiotropium Respimat 2.5 Micrograms | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients randomised to receive Tiotropium Respimat 2.5 micrograms once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tiotropium
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Inhalation use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
2 inhalations once daily at the same time of day, ideally in the morning between 6 am and 10 am.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Tiotropium Respimat 5 Micrograms | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients randomised to receive Tiotropium Respimat 5.0 micrograms once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tiotropium
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Inhalation use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
2 inhalations once daily at the same time of day, ideally in the morning between 6 am and 10 am.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Baseline characteristics are based on patients who were randomised after successfully completing the screening period and received at least one of the trial medication. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Patients randomised to receive matching placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tiotropium Respimat 2.5 Micrograms
|
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Reporting group description |
Patients randomised to receive Tiotropium Respimat 2.5 micrograms once daily | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tiotropium Respimat 5 Micrograms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Patients randomised to receive Tiotropium Respimat 5.0 micrograms once daily | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Patients randomised to receive matching placebo | ||
Reporting group title |
Tiotropium Respimat 2.5 Micrograms
|
||
Reporting group description |
Patients randomised to receive Tiotropium Respimat 2.5 micrograms once daily | ||
Reporting group title |
Tiotropium Respimat 5 Micrograms
|
||
Reporting group description |
Patients randomised to receive Tiotropium Respimat 5.0 micrograms once daily |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percent Predicted FEV1 AUC0-4 Response at the End of Week 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Change from baseline in percent predicted Forced Expiratory Volume in one second (FEV1) Area Under the Curve from 0 to 4 hours (AUC0-4). Calculated as percent predicted at week 12 minus percent predicted at baseline.
|
||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [1] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [2] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [3] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 2.5 microgram dose versus placebo adjusted for baseline, center, visit and age group. Analysis based on mixed effects model with repeated measures using unstructured covariance matrix.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Tiotropium Respimat 2.5 Micrograms
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
321
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.001 [4] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
2.94
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.19 | ||||||||||||||||
upper limit |
4.7 | ||||||||||||||||
Notes [4] - Hierarchical testing was applied. Comparison of 2.5 dose to be performed only if superiority of tiotropium 5.0 dose compared to placebo was shown for both primary endpoints. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 5.0 microgram dose versus placebo adjusted for baseline, center, visit and age group. Analysis based on mixed effects model with repeated measures using unstructured covariance matrix.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Tiotropium Respimat 5 Micrograms
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
332
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0001 [5] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
3.39
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.67 | ||||||||||||||||
upper limit |
5.12 | ||||||||||||||||
Notes [5] - Hierarchical testing was applied. Comparison of 2.5 dose to be performed only if superiority of tiotropium 5.0 dose compared to placebo was shown for both primary endpoints. |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percent Predicted FEV1 Trough Response at the End of Week 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Change from baseline in percent predicted trough Forced Expiratory Volume in one second. Calculated as percent predicted at week 12 minus percent predicted at baseline.
|
||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [6] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [7] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [8] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 2.5 microgram dose versus placebo adjusted for baseline, center, visit and age group. Analysis based on mixed effects model with repeated measures using unstructured covariance matrix
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium Respimat 2.5 Micrograms v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
321
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0184 [9] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
2.24
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.38 | ||||||||||||||||
upper limit |
4.11 | ||||||||||||||||
Notes [9] - Hierarchical testing was applied. Comparison of 2.5 dose to be performed only if superiority of tiotropium 5.0 dose compared to placebo was shown for both primary endpoints. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 5.0 microgram dose versus placebo adjusted for baseline, center, visit and age group. Analysis based on mixed effects model with repeated measures using unstructured covariance matrix
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Tiotropium Respimat 5 Micrograms
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
332
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0179 [10] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
2.22
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.38 | ||||||||||||||||
upper limit |
4.06 | ||||||||||||||||
Notes [10] - Hierarchical testing was applied. Comparison of 2.5 dose to be performed only if superiority of tiotropium 5.0 dose compared to placebo was shown for both primary endpoints. |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percent Predicted FVC AUC0-4 Response at the End of Week 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Change from baseline in percent predicted Forced Vital Capacity (FVC) Area Under the Curve from 0 to 4 hours (AUC0-4). Calculated as percent predicted at week 12 minus percent predicted at baseline.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [11] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [12] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [13] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 2.5 microgram dose versus placebo adjusted for baseline, center, visit and age group. Analysis based on mixed effects model with repeated measures using unstructured covariance matrix.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium Respimat 2.5 Micrograms v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
299
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0756 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.83
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.19 | ||||||||||||||||
upper limit |
3.86 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 5.0 microgram dose versus placebo adjusted for baseline, center, visit and age group
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Tiotropium Respimat 5 Micrograms
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0023 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
3.12
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.12 | ||||||||||||||||
upper limit |
5.12 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percent Predicted FVC Trough Response at the End of Week 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Change from baseline in percent predicted trough Forced Vital Capacity (FVC). Calculated as percent predicted at week 12 minus percent predicted at baseline.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [14] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [15] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [16] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 2.5 microgram dose versus placebo adjusted for baseline, center, visit and age group. Analysis based on mixed effects model with repeated measures using unstructured covariance matrix.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium Respimat 2.5 Micrograms v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
299
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.3857 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.85
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-1.08 | ||||||||||||||||
upper limit |
2.79 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 5.0 microgram dose versus placebo adjusted for baseline, center, visit and age group. Analysis based on mixed effects model with repeated measures using unstructured covariance matrix
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Tiotropium Respimat 5 Micrograms
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.2199 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.19
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.72 | ||||||||||||||||
upper limit |
3.11 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pre-bronchodilator FEF25-75 Percent Predicted at the End of Week 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Forced Expiratory Flow at 25-75% of vital capacity (FEF25-75). Calculated as percent predicted at week 12 minus percent predicted at baseline.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [17] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [18] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [19] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 2.5 microgram dose versus placebo. Analysis based on mixed effects model with repeated measures with fixed effects of treatment, visit, treatment-by-visit interaction, age group, baseline, baseline-by-visit interaction, and random effect of centre.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Tiotropium Respimat 2.5 Micrograms
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
302
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0363 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
4.19
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.27 | ||||||||||||||||
upper limit |
8.11 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 5.0 microgram dose versus placebo. Analysis based on mixed effects model with repeated measures with fixed effects of treatment, visit, treatment−by−visit interaction,age group, baseline, baseline−by−visit interaction, and random effect of centre.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Tiotropium Respimat 5 Micrograms
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
308
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0073 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
5.34
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.45 | ||||||||||||||||
upper limit |
9.23 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Residual Volume/Total Lung Capacity (RV/TLC) at the End of Week 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Change from baseline in static lung hyperinflation as measured by RV/TLC. Calculated as percent predicted at week 12 minus percent predicted at baseline.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [20] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [21] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [22] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 2.5 microgram dose versus placebo. Analysis based on mixed effects model adjusted for baseline, center, visit and age group.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Tiotropium Respimat 2.5 Micrograms
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
107
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.7414 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.01
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.06 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.08 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 5.0 microgram dose versus placebo. Analysis based on mixed effects model adjusted for baseline, center, visit and age group.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Tiotropium Respimat 5 Micrograms
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
107
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.1418 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.05
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.02 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.12 |
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End point title |
Respiratory and Systemic Symptoms Questionnaire (RSSQ) | ||||||||||||||||||||
End point description |
The RSSQ questionnaire is used to determine the presence or absence of an exacerbation during the recall period. This questionnaire consists of 12 symptoms and 3 physical findings. The definition of an exacerbation requires the patient to report at least 4 of 12 symptoms plus at least one of the following: findings on chest exam (e.g., crackles), greater than a 10% decrease in FEV1 or necessity of a chest x-ray.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 weeks
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Notes [23] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [24] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [25] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 2.5 microgram dose versus placebo. Treatment and age group were covariates for the logistic regression analysis.
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Comparison groups |
Placebo v Tiotropium Respimat 2.5 Micrograms
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Number of subjects included in analysis |
333
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8515 | ||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.79
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.37 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.72 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of Tiotropium 5.0 microgram dose versus placebo. Treatment and age group were covariates for the logistic regression analysis.
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Comparison groups |
Placebo v Tiotropium Respimat 5 Micrograms
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Number of subjects included in analysis |
342
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5565 | ||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.72
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.33 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.59 |
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End point title |
Change From Baseline in CFQ Scores - Adult Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Cystic Fibrosis questionnaire (CFQ) is a disease-specific instrument that measures health-related quality of life (HRQOL) for adults with CF. This validation questionnaire consists of 50 items on generic and disease-specific scales. The scores range from 0 to 100, with higher scores indicating better health.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
12 weeks
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Notes [26] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [27] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [28] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in CFQ Scores - Adolescents Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Cystic Fibrosis questionnaire (CFQ) is a disease-specific instrument that measures health-related quality of life (HRQOL) for adolescents (age 6-13) with CF. This validation questionnaire consists of 50 items on generic and disease-specific scales. The scores range from 0 to 100, with higher scores indicating better health.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 weeks
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Notes [29] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [30] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [31] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in CFQ Scores - Parent Questionnaire | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Cystic Fibrosis questionnaire (CFQ) is a disease-specific instrument that measures health-related quality of life (HRQOL) for adolescents with CF - parent questionnaire. This validation questionnaire consists of 50 items on generic and disease-specific scales. The scores range from 0 to 100, with higher scores indicating better health.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 weeks
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Notes [32] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [33] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [34] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Amount of Tiotropium Eliminated in Urine From 0 to 4 Hours at Steady State (Ae0-4,ss) [35] | ||||||||||||
End point description |
Ae0-4,ss represents the amount of tiotropium that is eliminated in urine from time 0 to 4 hours at steady state
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
pre-dose, and 5 minutes (min), 20 min, 1 hour (h), and 2 h post-dose
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Notes [35] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: In this case, the amount of tiotropium that is eliminated in urine from time 0 to 4 hours is analyzed and hence, only tiotropium arms have been included in the analysis. |
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Notes [36] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [37] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Measured Concentration at Steady State (Cmax,ss) [38] | ||||||||||||
End point description |
Cmax,ss represents the maximum measured concentration of tiotropium in plasma at steady state.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
pre-dose, and 5 minutes (min), 20 min, 1 hour (h), and 2 h post-dose
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Notes [38] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: In this case, the maximum measured concentration of tiotropium in plasma is analyzed and hence, only tiotropium arms have been included in the analysis. |
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Notes [39] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [40] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time From Dosing to the Maximum Concentration (Tmax,ss) [41] | ||||||||||||
End point description |
Tmax,ss represents the time from dosing to the maximum concentration of tiotropium in plasma
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
pre-dose, and 5 minutes (min), 20 min, 1 hour (h), and 2 h post-dose
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Notes [41] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: In this case, the time from dosing to the maximum concentration of tiotropium in plasma is analyzed and hence, only tiotropium arms have been included in the analysis. |
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Notes [42] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed [43] - FAS - only patients with endpoint values at week 12 were analysed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Clinical Relevant Abnormalities for Vital Signs and Laboratory Evaluation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Clinical Relevant Abnormalities for Vital Signs and Laboratory evaluation. Any new or clinically relevant worsening of baseline conditions was reported as Adverse Event. This analysis was conducted on the treated set which includes all randomized patients who received at least one dose of treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first drug administration until 30 days after last drug administration (up to 121 days)
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Notes [44] - Participants in the treated set were included. [45] - Participants in the treated set were included. [46] - Participants in the treated set were included. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the first drug administration until 30 days after the last drug administration up to 121 days.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
13.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Patients randomised to receive matching placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tio R 2.5
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Reporting group description |
Patients randomised to receive Tiotropium Respimat 2.5 micrograms once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tio R 5.0
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Reporting group description |
Patients randomised to receive Tiotropium Respimat 5.0 micrograms once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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11 Aug 2008 |
1.Added a second (co-primary) endpoint.
2.Implemented administration of age-specific CFQs. The change from baseline in CFQ at the end of Week 12 was added as a secondary endpoint.
3.Restricted the collection of blood for pharmacokinetic (PK) evaluation to two subpopulations, and specified the timing of sample collection by subpopulation. This was also added as a PK endpoint.
4.Clarified Exclusion Criterion 7
5.Specified the contents of each patient treatment box
6.Required a 12-h washout of LABAs on PFT testing days
7.Permitted the use of LABA/long-acting corticosteroid fixed dose combination products
8.Allowed rescheduling of Visit 6 to comply with the permitted on-treatment TOBI regimen
9.Added instructions for urine collection for the PK analyses |
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07 May 2009 |
1.Specified that PFTs and body plethysmography should be conducted within ±10 min of the specified time.
2.Implemented new Inclusion Criterion 5c:pre-bronchodilator FEV1 at Visit 2 must have been within 15% of the value at Visit 1
3.Added an optional pre-bronchodilator forced expiratory maneuver to document the degree of reversibility. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
A "Missing" category is unavailable for the countrywise and age group breakdown of enrolled patients. Hence, 7 patients with a missing country have been added to "United States" and 7 patients with a missing age group to "Adults (18-64 years)". |