Clinical Trial Results:
A randomized, double-blind, placebo-controlled study of RAD0001 in the treatment of Angiomyolipoma in patients with either Tuberous Sclerosis Complex (TSC) or Sporadic Lymphangioleiomyomatosis (LAM)
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, results of crossover studies and data using 999 as data points are not accurately represented in this record. Please go to https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results
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Summary
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EudraCT number |
2008-002113-48 |
Trial protocol |
DE FR NL GB IT ES |
Global end of trial date |
06 Nov 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
19 Jul 2018
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First version publication date |
19 Jul 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CRAD001M2302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00790400 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
06 Nov 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
06 Nov 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of Study CRAD001M2302 was to compare the angiomyolipoma
response rate of everolimus versus placebo in patients with angiomyolipomata associated with either
TSC or sporadic LAM.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
28 Apr 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 32
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Worldwide total number of subjects |
118
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EEA total number of subjects |
63
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
118
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A multicenter trial conducted at 24 sites in 11 countries. As the primary analysis of the core phase of the study favored everolimus over placebo, an open-label extension phase started: patients randomized in placebo were offered to switch on everolimus and those still receiving everolimus at the end of the core phase could continue the treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The trial had a 2:1 randomization in favor of the everolimus arm. 118 patients were randomized to the core phase of the study. 112 patients received everolimus during core and/or extension phase. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Double-blind Period (Core phase)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Everolimus | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Study drug was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus is used in 5 mg strength tablets, blister-packed under aluminum foil in units of ten tablets and dosed on a daily basis. It was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets.
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus Placebo, similar to the Everolimus, was used in 5 mg strength tablets, blister-packed under aluminum foil in units of ten tablets and dosed on a daily basis. It was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets.
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Period 2
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Period 2 title |
Everolimus Period (Core or Extension)
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Everolimus | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Study drug was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus is used in 5 mg strength tablets, blister-packed under aluminum foil in units of ten tablets and dosed on a daily basis. It was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets.
tablets.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Period 1 was for everolimus & placebo. Period 2 was for anyone who had at least 1 dose of everolimus either in period 1 (started = those on everolimus who completed period 1 & moved to period 2) or in period 2, which contains those who were on placebo in period 1 and switched to everolimus in period 2. [2] - The number of subjects transferring in and out of the arms in the period are not the same. It is expected the net number of transfers in and out of the arms in a period, will be zero. Justification: This period includes all the subjects from period 1 who took everolimus plus any other subject who took at least 1 dose of everolimus throughout the duration of the study. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Everolimus
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Reporting group description |
Study drug was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Everolimus randomized (Core period)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Study drug was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets.
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Subject analysis set title |
Placebo randomized (Core period)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Placebo was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets.
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Subject analysis set title |
Everolimus (Core and/or Extension period)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Patients initially randomized in everolimus and patients initially randomized in placebo but who crossed-over to everolimus during extension.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Everolimus
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Reporting group description |
Study drug was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets. | ||
Reporting group title |
Everolimus
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Reporting group description |
Study drug was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets. | ||
Subject analysis set title |
Everolimus randomized (Core period)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Study drug was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets.
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Subject analysis set title |
Placebo randomized (Core period)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Placebo was given by continuous oral daily dosing of two 5 mg tablets.
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Subject analysis set title |
Everolimus (Core and/or Extension period)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients initially randomized in everolimus and patients initially randomized in placebo but who crossed-over to everolimus during extension.
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End point title |
Angiomyolipoma response rate as Per Central Radiology Review | ||||||||||||||||
End point description |
Angiomyolipoma response defined as the combination of the following criteria: reduction in angiomyolipoma volume of ≥ 50% relative to baseline, where angiomyolipoma volume was sum of volumes of all target lesions identified at baseline, and with a confirmatory scan performed approximately 12 weeks later (no sooner than 8 weeks later); no new angiomyolipoma lesions ≥ 1.0 cm in longest diameter were identified; there were no kidney increases in volume > 20% from nadir. The patient did not have any angiomyolipoma-related bleeding of ≥ grade 2. For the everolimus (core/extension periods) treatment group, the baseline means the latest value on or before starting everolimus.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From date of randomization until the earliest date of first documented AML progression, date of further anti-AML medication (including open-label Everolimus)/surgery or up to 5.7 years
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Statistical analysis title |
Superiority Analysis | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Superiority demonstrated between everolimus & placebo for best overall angiomyolipoma response rate
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Comparison groups |
Placebo randomized (Core period) v Everolimus randomized (Core period)
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Number of subjects included in analysis |
118
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Clopper-Pearson | ||||||||||||||||
Point estimate |
41.8
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
1-sided
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lower limit |
- | ||||||||||||||||
upper limit |
58.4 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
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| Notes [1] - H0: RREVEROLIMUS ≤ RRPLACEBO versus H1: RREVEROLIMUS > RRPLACEBO where RR is the probability of angiomyolipoma response on everolimus or on placebo. The test at the one-sided 2.5% level, analyzed in the FAS. |
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End point title |
Time to Angiomyolipoma Progression as Per Central Radiology Review | ||||||||||||||||
End point description |
Time to angiomyolipoma progression (TTAP) is defined as time from date of randomization to date of first documented angiomyolipoma progression. Angiomyolipoma progression was defined as one or more of the following: Increase from nadir of ≥ 25% in angiomyolipoma volume to value greater than baseline; the appearance of a new angiomyolipoma ≥ 1.0 cm in longest diameter; an increase from nadir of 20% or more in the volume of either kidney to a value greater than baseline; angiomyolipoma-related bleeding grade ≥ 2. For the everolimus (core/extension periods) treatment group, the time to angiomyolipoma progression is defined starting from the start of everolimus. The baseline means the latest value on or before starting everolimus.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of randomization until the earliest date of first documented AML progression, date of further anti-AML medication (including open-label Everolimus)/surgery or up to about 5.7 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Skin Lesion Response rate as Per Investigator (Only Patients With at Least One Skin Lesion at Baseline) | ||||||||
End point description |
Skin lesion response rate in the double-blind period was determined only among patients with at least one skin lesion at baseline, and is the percentage of this group of patients with a best overall skin lesion response on the Physician’s Global Assessment of Clinical Condition (PGA) of either complete clinical response (CCR) or partial response (PR). A complete clinical response (CCR) requires a grading of 0 indicating the absence of disease (histological confirmation is not required). Grades 1, 2, and 3 constitute partial response, indicating improvement of at least 50 percent, but less than 100 percent improvement. For the everolimus (core/extension periods) treatment group, the baseline means the latest value on or before starting everolimus.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of randomization until the earliest date of first documented AML progression, date of further anti-AML medication (including open-label Everolimus)/surgery or up to 5.7 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of participants with renal impairment | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Renal Impairment was measured by glomerular filtration rate which was calculated using the Modification of Diet in Renal Disease formula. Percentage of participants with renal impairment was reported. Severe renal impairment was defined as a GFR of <30ml/min/1.73m2.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 up to 28 days after end of treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in plasma angiogenic molecules - Vascular endothelial growth factor (VEGF) marker | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples for biomarker assessment were collected immediately prior to study administration. On-treatment samples was compared to baseline samples with the change from baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 weeks, 12 weeks, 24 weeks, 36 weeks 48 weeks, 60 weeks, 72 weeks
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Everolimus Trough Concentrations (Cmin) | ||||||||||||||||||
End point description |
Cmin values collected prior to dose administration on the same study day and at 20-28 hours after previous dose, at steady state, and patient did not vomit within 4 hours of previous dose. Samples collected during the first 4 days of dosing were excluded from all analyses.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Prior to dosing at weeks 2, 4, 12, 24, 48
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Everolimus blood Concentrations (C2h) at 2 hours post-dose | ||||||||||||||||||
End point description |
C2h values collected 1-3 hours after dose administration on the same study day, at steady state, and patient did not vomit between taking previous dose and blood collection. Samples collected during the first 4 days of dosing will be excluded from all analyses.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 hours post-dose administration at Weeks 2, 4, 12, 24, 48
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Time to angiomyolipoma response - only Everolimus patients with angiomyolipoma response | ||||||||
End point description |
Time to angiomyolipoma response was defined as the time from the date of randomization until the date of the first documented angiomyolipoma response. Angiomyolipoma response defined as the combination of the following criteria: reduction in angiomyolipoma volume of ≥ 50% relative to baseline, where angiomyolipoma volume was sum of volumes of all target lesions identified at baseline, and with a confirmatory scan performed approximately 12 weeks later (no sooner than 8 weeks later); no new angiomyolipoma lesions ≥ 1.0 cm in longest diameter were identified; no kidney increases in volume > 20% from nadir; no angiomyolipoma-related bleeding of ≥ grade 2. For the everolimus (core/extension periods) treatment group, the time to angiomyolipoma response is from the start of everolimus. The baseline in the response definition means the latest value on or before starting everolimus.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of randomization until the earliest date of first documented AML progression, date of further anti-AML medication (including open-label Everolimus)/surgery or up to 5.7 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Duration of angiomyolipoma response - only Everolimus patients with angiomyolipoma response | ||||||||
End point description |
Duration of angiomyolipoma response was defined as the time from the date of the first documented angiomyolipoma response until the date of the first documented angiomyolipoma progression . Angiomyolipoma response was defined as the combination of the following criteria: reduction in angiomyolipoma volume of ≥ 50% relative to baseline, where angiomyolipoma volume was sum of volumes of all target lesions identified at baseline, and with a confirmatory scan performed approximately 12 weeks later (no sooner than 8 weeks later); no new angiomyolipoma lesions ≥ 1.0 cm in longest diameter were identified; there were no kidney increases in volume > 20% from nadir. The patient did not have any angiomyolipoma-related bleeding of ≥ grade 2.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of randomization until the earliest date of first documented AML progression, date of further anti-AML medication (including open-label Everolimus)/surgery or up to about 5.7 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Duration of skin lesion response - only Everolimus patients with best overall skin lesion response of Complete clinical response (CCR) or Partial response (PR) | ||||||||
End point description |
Duration of skin lesion response is defined as the time from the date of the first skin lesion response until the date of the first skin lesion progression, according to the PGA (physician’s global assessment of clinical condition). A progression is when the disease is worse than at baseline evaluation by >=25% or more.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of randomization until the earliest date of first documented AML progression, date of further anti-AML medication (including open-label Everolimus)/surgery or up to about 5.7 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Timeframe for AE
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Adverse event reporting additional description |
AE additional description
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Randomized to everolimus
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Reporting group description |
Randomized to everolimus | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Randomized to placebo and crossed-over to everolimus
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Reporting group description |
Randomized to placebo and crossed-over to everolimus | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Randomized to placebo and never crossed-over to everolimus
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Reporting group description |
Randomized to placebo and never crossed-over to everolimus | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Mar 2010 |
Amendment 1 was issued after the inclusion of 21% of patients and introduced the following changes:
Allowed assessment of angiomyolipomas to be carried out by CT scan as well as by MRI with the condition that the same imaging modality for assessment of the kidneys must be used throughout the trial for each individual patient; Patients who met pre-specified criteria at BL would now be screened for hepatitis B (HBV) and hepatitis C (HCV) at BL, using the following tests: HBV DNA, HBV surface antigen, HBV surface antibody, HBV core antibody, HCV RNA-PCR. Hepatitis B and C management guidelines were added for patients who are active prior to the
implementation of Amendment 1; Harmonized the visit window for all visits; Added revised table of p-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers; Added provision for an End of Treatment scan if the patient discontinued for reasons other than progression and enough time had passed since their most recent scan;
Added instructions for the permitted local laboratory collections for the 6 week visit for patients in the United States for whom travel to the clinic was difficult; Changed the requirement of a confirmatory scan from “at least 4 weeks” after the first assessment of response to “approximately 12” (and no sooner than 8 weeks) after the first assessment of response; Changed the confirmation of skin lesion response from “at least 4 weeks” after the first
response assessment to “approximately 12 weeks” (and no sooner than 8 weeks) after the first response assessment; Added the following exclusion criteria: Patients with angiomyolipoma which, in the opinion of the Investigator, requires surgery at the time of randomization; Any severe and/or uncontrolled medical conditions which could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol; Modified the exclusion criterion on impaired lung function to define separate thresholds for patients with and without LAM; |
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29 Mar 2010 |
Amendment 1 (continued):
Replaced PFTs at BL and at every trial visit with PFTs at BL for all LAM patients, and PFTs to be performed 1) as clinically indicated in patients without LAM and 2) at 6, 12, 18 and 24 weeks and every 12 weeks thereafter, for patients with LAM. Removed the requirement for chest CT at BL for patients who are unable to perform PFTs; Modified the definition of angiomyolipoma progression to not only an increase from nadir of 25% or more in angiomyolipoma volume, but also to a value greater than BL angiomyolipoma volume; of 20% or more in the volume of either kidney to a value greater than BL, where nadir was the lowest kidney volume obtained for the patient, separately for each kidney, previously in the trial (including BL); Modified the definition of SEGA progression to be not only an increase from nadir of 25% or more in SEGA volume, but also to a value greater than BL SEGA volume; Increased from 3 to 6 weeks the amount of time off study drug (e.g. for an AE or surgery) which was permitted before a patient was discontinued from the trial; Increased the screening period from 14 to 21 days; permitted screening blood tests carried out within 14 days of Treatment Day 1 to be used for BL values; Required a urine pregnancy screen at Treatment Day 1 and added follow-up urine pregnancy tests to be conducted every 12 weeks after the start of study drug; Added LH, FSH, and testosterone levels in all patients and estradiol levels in all female patients at Screening and every 24 weeks after the start of study drug. |
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22 Aug 2012 |
Amendment 3 contained administrative changes to the Visit Evaluation Schedules as well as editorial changes and clarifications: Changed inclusion criteria to include highly effective contraceptive measures instead of adequate contraceptive measures; Added secondary amenorrhea as an identified risk of study drug. Added information on management of secondary amenorrhea; Added detailed description of highly effective contraceptive measures;
Revised visit schedule and assessment for urine pregnancy, serum pregnancy, and endocrine testing; Revised Additional menstrual history and pregnancy history information collected. Will conduct monthly monitoring of menstrual status; Added completion of hormone evaluations when amenorrhea is seen between scheduled visits; Reproductive history and endocrine testing section added. Additional medical information on reproductive history will be collected. Endocrine testing information added; Additional safety language for pregnancies added; Information on documentation of at home pregnancy testing and documentation of menstrual status monitoring added.
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15 Jan 2013 |
Amendment 4 was issued when the enrollment was complete and approximately 100 active patients were being followed in the extension phase of the study.
The following paragraph was deleted from the protocol: This amendment is required for patient safety (i.e. necessary to eliminate immediate hazards to the trial subjects ICH Good Clinical Practice 3.3.8). Therefore it will be implemented prior to IRB/IEC approval, but will be sent for approval as well.
The following paragraph was added: The changes described in this amended protocol require IRB/IEC approval prior to implementation. In addition, if the changes herein affect the Informed Consent, sites are required to update and submit for approval a revised Informed Consent that takes into account the changes described in this amended protocol. |
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24 Oct 2013 |
Amendment 5 was issued when the enrollment had been completed and approximately 98 patients had been treated with everolimus in the extension phase of the study. The protocol was amended to add a non-interventional follow-up phase, fulfilling a commitment made to European Medicines Agency, in order to better characterize tumor behavior after discontinuation of everolimus; Administrative change to corrected typo in rationale section for Amendment 4 which previously cited the wrong amendment number; Updated Exploratory objectives to include assessment of tumor characteristics after stopping everolimus treatment; Clarified collection window for concomitant medications/non-drug therapies taken after discontinuing study treatment; Added non-interventional follow-up phase to the study design; Added end of protocol section; Added new study design schema for non-interventional follow-up phase; Added non-interventional follow-up phase inclusion criteria;
Added non-interventional follow-up phase exclusion criteria; Clarified that placebo was only used during the blinded phase; Table updated with newest list of cytochrome P450 (CYP)3A4 inhibitors/inducer; Table updated with newest list of PGP inhibitors/inducers; Added new section that describes non-interventional follow-up phase; added new table, revised old tables, updated text to include references to the new table; Added text to clarify when to perform final study treatment-related serum pregnancy testing; New text added to clarify radiological evaluation of non-interventional follow-up phase; New text to clarify the safety data collection in the non-interventional follow-up phase; New text added to clarify the adverse event reporting in non-interventional follow-up phase; Added text to clarify when to perform final study treatment-related serum pregnancy testing; Administrative change to correct data collection as this is a pCRF study and to add methodology for radiological imaging; |
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24 Oct 2013 |
Amendment 5 (continued):
Added evaluation after everolimus discontinuation; Administrative changes were made, as needed. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, results of crossover studies and data using 999 as data points are not accurately represented in this record. Please go to https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results | |||
