| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First-line treatment for patients with unresectable, MAGE-A3-positive stage III or stage IVa melanoma |
| Trattamento di prima linea di pazienti con Melanoma stadio III-IVa MAGE A3 positivo non operabile |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult patients with unresectable metastatic melanoma |
| Pazienti adulti con melanoma mestastatico non operabile |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the clinical activity of the recMAGE-A3 + AS15 ASCI in terms of the 1-year overall survival rate (OSR) in patients with MAGE-A3 positive, unresectable stage III or stage IV M1a melanoma presenting with the gene signature identified as being associated with a clinical benefit in response to treatment with the MAGE-A3 + AS15 ASCI |
| Valutare l`attivita` clinica di recMAGE-A3 + AS15 ASCI in termini di tasso di sopravvivenza globale (OSR) a 1 anno in pazienti con melanoma MAGE-A3-positivo non resecabile di stadio III o di stadio IV M1a che presentano la firma genetica predittiva. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the clinical activity of and the immunological response to the recMAGE-A3 + AS15 ASCI in the overall patient population and in the populations of patients presenting with and not presenting with, respectivley, the predictive gene signature. The clinical activity will be assessed in terms of the: `•1-year OSR in the overall patient population and in patients not presenting the predictive gene signature; `• progression-free survival (PFS); `• 6-month and 1-year progression-free survival rate (PFSR); `• median overall survival (OS); `• Time to Treatment Failure (TTF); `• overall clinical response rate and the duration of response; `• The humoral and cellular immune response will be assessed in terms of the immunological response rate; `• To assess the safety of the recMAGE-A3 + AS15 ASCI in the overall population. `• To examine the correlation between test results obtained on fresh tumor tissue and on FFPE tissue |
| Valutare l`attivita` clinica di recMAGE-A3 + AS15 ASCI in termini di tasso di sopravvivenza globale (OSR) a 1 anno nella popolazione globale di pazienti e nei pazienti che non presentano la firma genetica predittiva;- Valutare l`attivita` clinica di recMAGE-A3 + AS15 ASCI nella popolazione globale,nella popolazione di pazienti che presentano la firma genetica predittiva e nella popolazione di pazienti che non presentano questa firma genetica,in termini di: sopravvivenza libera da progressione (PFS),tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFSR) a 6 mesi e a 1 anno,sopravvivenza globale (OS) mediana,tempo al fallimento del trattamento (TTF),risposta clinica globale,durata della risposta e tasso di risposta immunologica.- Valutare la sicurezza di recMAGE-A3 + AS15 ASCI nella popolazione globale.- Studiare la correlazione tra i risultati dei test ottenuti da tessuto fresco e da tessuto FFPE per ogni singolo paziente. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Male or female patients with histologically proven metastatic cutaneous melanoma that is measurable. 2. Patients with regional or distant cutaneous, subcutaneous or lymph-node metastasis can be included in the study, provided the disease is not amenable to curative treatment with surgery. In terms of the AJCC 2002 classification, this includes patients with unresectable stage III melanoma including in-transit metastases or patient with stage IV M1a melanoma. 3. Written informed consent obtained from the patient prior to performance of any study specific procedure. 4. Patient is at least 18 years old at the time of signature of the informed consent form. 5. The patient`s tumor expresses MAGE-A3, as determined by RT-PCR analysis on a fresh tumor tissue sample obtained during the screening phase. 6. Fresh tissue from the same lesion must be available for MAGE-A3 expression testing and for the testing of the predictive gene signature. 7. Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue must be available for complementary MAGE-A3 and gene signature testing. This FFPE tissue should preferably come from the same (reference) lesion as the fresh tissue used for MAGE-A3 and gene signature testing but may be taken from a second lesion during the screening phase if the reference lesion does not provide sufficient tissue. 8. Patient fully recovered from any previous intervention (i.e., biopsy). 9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1. 10. Adequate bone-marrow reserve, adequate renal function and adequate hepatic function as assessed by standard laboratory criteria. 11. If the patient is female, she must be of non-childbearing potential, i.e., have a current tubal ligation, hysterectomy, ovariectomy or be post menopausal, or if she is of childbearing potential, she must practice adequate contraception for at least 30 days prior to registration in the trial, have a negative pregnancy test and continue such precautions during the entire study treatment period and for 2 months after completion of the injection series. 12. In the opinion of the investigator, the patient can and will comply with the protocol requirements. |
| 1. Pazienti maschi o femmine con melanoma cutaneo metastatico confermato istologicamente e misurabile. 2. Pazienti con metastasi cutanee, sottocutanee o linfonodali, regionali o a distanza, purche` la malattia non sia curabile chirurgicamente. Secondo la classificazione AJCC 2002 [AJCC, 2002], sono inclusi i pazienti con melanoma non resecabile di stadio III, anche in presenza di metastasi in transit, o i pazienti con melanoma di stadio IV M1a. 3. Consenso informato scritto firmato dal paziente prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. 4. Pazienti di eta` 18 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato. 5. Il tumore del paziente esprime MAGE-A3, determinato con l`analisi RT-PCR su un campione di tessuto tumorale fresco ottenuto durante la fase di screening. 6. Deve essere disponibile tessuto fresco prelevato dalla stessa lesione per il test dell`espressione di MAGE-A3 e per il test della firma genetica predittiva. 7. Deve essere disponibile tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) per test aggiuntivi su MAGE-A3 e firma genetica. Il tessuto FFPE deve provenire preferibilmente dalla stessa lesione (lesione di riferimento) del tessuto fresco usato per i test di MAGE-A3 e della firma genetica, ma puo` essere prelevato da una seconda lesione durante la fase di screening se la lesione di riferimento non puo` fornire tessuto a sufficienza. 8. Pazienti in completo recupero da interventi precedenti (biopsia). 9. Performance status secondo l`Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. 10. funzionalita` midollare, renale ed epatica adeguate secondo i criteri di laboratorio standard. 11. Se il soggetto e` di sesso femminile, non deve essere potenzialmente fertile, ovvero deve essersi sottoposta a legatura delle tube, isterectomia o ovariectomia o essere in post-menopausa, oppure, se potenzialmente fertile, deve adottare un metodo contraccettivo adeguato per almeno 30 giorni prima della registrazione nello studio, avere un test di gravidanza negativo e continuare a usare tali precauzioni durante l`intero periodo di trattamento dello studio e per 2 mesi dopo la fine dei cicli di iniezioni. 12. A giudizio dello sperimentatore, il paziente e` in grado di rispettare i requisiti del protocollo e ha la volonta` di farlo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Patients with unresectable stage IV M1b,c melanoma and patients with ocular and mucosal melanoma. 2. The patient has at any time received any systemic anticancer treatment. `• Prior systemic treatment with an immunomodulator (i.e., interferon or/and anti-CTL-A4 therapy) or locoregional radiotherapy is permitted as prior adjuvant treatment provided that the last dose was administered at least 30 days before the registration into this trial; `• Previous adjuvant treatment with a cancer vaccine containing a tumor antigen other than MAGE-A3 is allowed if the last administration took place at least 8 weeks before registration into the trial. `• Prior isolated limb perfusion is permitted provided that the last dose was administered at least 30 days before registration into this trial. 3. The patient is scheduled to receive any anti-cancer specific treatment, including radiotherapy, other immunotherapy, chemotherapy and immunomodulating agents. 4. The patient requires concomitant chronic treatment (more than 7 consecutive days) with systemic corticosteroids, or any other immunosuppressive agents. The use of prednisone, or equivalent, at a dose of no more than 0.125 mg/kg/day (absolute maximum 10 mg/day) or topical steroids is permitted. 5. The patient has a history of autoimmune disease such as, but not limited to, multiple sclerosis, lupus, and inflammatory bowel disease. Patients with vitiligo are not excluded. 6. The patient has a family history of congenital or hereditary immunodeficiency. 7. The patient is known to be positive for Human Immunodeficiency Virus (HIV). 8. History of allergic disease or reactions likely to be exacerbated by any component of the ASCI treatment. 9. The patient has previous or concomitant malignancies at other sites, except `• Effectively treated non-melanoma skin cancer or carcinoma in situ of the cervix `• Effectively treated malignancy that has been in remission for over 5 years and is highly likely to have been cured. 10. The patient has psychiatric or addictive disorders that may compromise his/her ability to give informed consent or to comply with the trial procedures. 11. The patient has an uncontrolled bleeding disorder. 12. The patient has concurrent severe medical problems, unrelated to the malignancy, that would significantly limit full compliance with the study or expose the patient to unacceptable risk. 13. Use of any investigational or non-registered product (drug or vaccine) other than the study medication within the 30 days preceding the first dose of study treatment or planned use during the study period. 14. Concurrently participating in another clinical study, at any time during the study period, in which the patient has been or will be exposed to an investigational or a non-investigational product (pharmaceutical product or device). 15. For female patients: the patient is pregnant or lactating. |
| Al momento dell`ingresso nello studio e` necessario verificare la presenza dei seguenti criteri. Il paziente deve essere escluso dallo studio se incontra uno dei seguenti criteri: 1. Pazienti con melanoma non resecabile di stadio IV M1b,c e pazienti con melanoma oculare e mucosale. 2. Il paziente ha ricevuto in qualsiasi momento una terapia antitumorale sistemica. `• Il trattamento sistemico precedente con un immunomodulatore (interferone e/o terapia anti-CTL-A4) o la radioterapia loco-regionale sono ammessi come trattamento adiuvante precedente a patto che l`ultima dose sia stata somministrata almeno 30 giorni prima della registrazione nello studio; `• Il trattamento adiuvante precedente con un vaccino antitumorale contenente un antigene tumorale diverso da MAGE-A3 e` consentito se l`ultima somministrazione ha avuto luogo almeno 8 settimane prima della registrazione nello studio. `• La perfusione isolata d`arto precedente e` ammessa purche` l`ultima dose sia stata somministrata almeno 30 giorni prima della registrazione nello studio. 3. Il paziente deve ricevere una terapia antitumorale specifica, comprese radioterapia, altri tipi di immunoterapia, chemioterapia e agenti immunomodulanti. 4. Il paziente richiede un trattamento cronico concomitante (piu` di 7 giorni consecutivi) con corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori. L`uso di prednisone o equivalente a dosi `£ 0,125 mg/kg/die (massimo assoluto 10 mg/die) o di steroidi topici e` ammesso. 5. Il paziente ha una storia di patologia autoimmune come, a titolo esemplificativo, sclerosi multipla, lupus e malattia intestinale infiammatoria. I pazienti con vitiligine non sono esclusi. 6. Il paziente ha una storia famigliare di immunodeficienza congenita o ereditaria. 7. Il paziente e` positivo al virus dell`immunodeficienza umana (HIV). 8. Storia di malattia o reazione allergica con probabilita` di esacerbazione da parte di un componente del trattamento ASCI. 9. Il paziente ha malignita` precedenti o concomitanti in altri siti, a eccezione di: `• Cancro della pelle diverso dal melanoma o carcinoma in situ della cervice trattato efficacemente. `• Malignita` trattata efficacemente in remissione da oltre 5 anni, con alta probabilita` di essere stata curata. 10. Il paziente ha disturbi psichiatrici o problemi di dipendenza che possono compromettere la sua capacita` di fornire il consenso informato e conformarsi alle procedure dello studio. 11. Il paziente ha un sanguinamento non controllato. 12. Il paziente ha problemi medici concomitanti gravi, non correlati alla malignita`, che limiterebbero in modo significativo il pieno rispetto delle procedure dello studio o potrebbero esporre il paziente a rischi inaccettabili. 13. Uso di prodotti sperimentali o non approvati (farmaci o vaccini) diversi dal farmaco dello studio nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio, o uso previsto durante il periodo dello studio. 14. Partecipazione a un altro studio clinico, in qualsiasi momento durante il periodo dello studio, in cui il paziente e` stato o sara` esposto a un prodotto sperimentale o non sperimentale (prodotto farmaceutico o dispositivo). 15. Per soggetti di sesso femminile: paziente in gravidanza o allattamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint will be survival status 1 year after study entry. |
| L`endpoint primario sara` lo status di sopravvivenza a 1 anno dalla data di registrazione del paziente. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1 year after registration date or date of the last patient the predictive gene signature |
| 1 anno dopo dalla data di registrazione dell’ultimo paziente con la firma genetica predittiva |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Progression-free survival (PFS) defined as the time from the date of registration of the patient (see Section 3.3) to either the date of disease progression or the date of death (for whatever reason), whichever comes first. Patients alive and without disease progression are censored at the date of their last tumor evaluation; (Amended 27 January 2011). • The progression status at 6 months (Week 23) and 1 year (Week 54) after the date of registration of the patient (see Section 3.3); (Amended 27 January 2011). • Overall survival (OS) defined as the time from registration of the patient (see Section 3.3) until death. Patients alive at the time of analysis are censored at the time of the last visit/contact; • Time to Treatment Failure (TTF) defined as the time from registration of the patient (see Section 3.3) until the date of the last treatment administration, irrespective of the reason for study treatment discontinuation. • Best clinical response (See Section 6.4 for the definition of the criteria for tumor response assessment); • The duration of response (CR/PR). (Amended 27 January 2011). • Time to progression for patients whose best response is SD (Amended 27 January 2011). • Anti-MAGE-A3, anti-protein D and anti-CpG titres at the different collection time points; • Anti-MAGE-A3, anti-protein D and anti-CpG seropositivity (see Section 10.5.1 for the definition of seropositivity) at the different collection time points; • Anti-MAGE-A3, anti-protein D and anti-CpG seroconversion (see Section 10.5.1 for the definition of seroconversion) at the different collection time points; • The MAGE-A3 cellular (T-cell) response (a T-cell responder is defined as a patient with an increased amount of antigen-specific T-cells after immunization as compared to the baseline value). These specific T-cells include the CD4+ or CD8+ T-cells producing cytokines and/or presenting cytolytic activity, and/or specific CD4+ or CD8+ T-cells presenting a particular phenotype (effector/memory)). • Occurrence of adverse events up to 30 days after each study dose injection, including abnormal values of hematological and biochemical variables • Occurrence of serious adverse events and autoimmunity during the whole duration of the study (up to 30 days after the last administration of the study treatment). |
| • Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il periodo che va dalla data di registrazione del paziente alla data di progressione della malattia o alla data del decesso (per qualsiasi causa), a seconda di quale evento si verifica per primo. I dati dei pazienti in vita e liberi da progressione della malattia saranno valutati fino alla data dell’ultima valutazione tumorale (emendato il 27 gennaio 2011); • La progressione a 6 mesi (Settimana 23) e 1 anno (Settimana 54) dopo la data di registrazione del paziente;(emendato il 27 gennaio 2011) • La sopravvivenza globale (OS), definita come il periodo dalla registrazione del paziente fino al decesso. I dati dei pazienti in vita al momento dell’analisi saranno valutati fino alla data dell’ultima visita/contatto; • Il tempo al fallimento del trattamento (TTF), definito come il periodo dalla registrazione del paziente alla data dell’ultima somministrazione del trattamento, a prescindere dal motivo dell’interruzione del trattamento dello studio. • La migliore risposta clinica; • La durata della risposta nei pazienti con CR, PR (emendato il 27 gennaio 2011) • Il tempo alla progressione per i pazienti con best response SD (emendato il 27 gennaio 2011) . • I titoli di anticorpi anti-MAGE-A3, anti-proteina D e anti-CpG nei diversi timepoints di prelievo; • La sieropositivita' ad anti-MAGE-A3, anti-proteina D e anti-CpG nei diversi punti temporali di prelievo; • La sieroconversione di anti-MAGE-A3, anti-proteina D e anti-CpG nei diversi punti temporali di prelievo; • La risposta cellulare (cellule T) MAGE-A3 (un responder per le cellule T e' definito come un paziente con un aumento di cellule T antigene-specifiche dopo l’immunizzazione rispetto al valore basale). Queste cellule T specifiche comprendono cellule T CD4+ o CD8+ che producono citochine e/o presentano attivita' citolitica, e/o cellule T specifiche CD4+ o CD8+ che presentano un particolare fenotipo (effettore/memoria). • Verificarsi di eventi avversi fino a 30 giorni dopo ciascuna dose di farmaco dello studio, compresi valori anomali delle variabili ematologiche e biochimiche. • Verificarsi di eventi avversi seri e autoimmunita' durante l’intera durata dello studio (fino a 30 giorni dopo l’ultima somministrazione del trattamento dello studio). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| • Progression-free survival (PFS): 5 years • Progression status: At 6 months and 1 year after the registration of the last patient with the predictive gene signature • Overall survival (OS): 5 years • Time to Treatment Failure (TTF): 5 years • Best clinical response: 5 years • The duration of response for patients with CR, PR or SD status: 5 years • Evaluation of humoral immune response in terms of antibody titers, seropositivity and seroconversion rates against the investigational treatment: 5 years • Evaluation of cellular immune response against the investigational treatment: 5 years • Occurrence of adverse events: 30 days after the last treatment administration • Occurrence of serious adverse events and autoimmunity: 5 years |
| • Sopravvivenza libera da malattia (PFS): 5 anni • Stato della progressione: A 6 mesi ed 1 anno dopo la registrazione dell’ultimo paziente che presenta firma genica predittiva • Sopravvivenza globale (OS): 5 anni • Tempo al fallimento del trattamento (TTF): 5 anni • Migliore risposta clinica: 5 anni • Durata della risposta nei pazienti con CR, PR o SD: 5 anni • Valutazione della risposta immunitaria umorale in termini di titolo anticorpale, tasso di sieropositivita' e sieroconversione: 5 anni • Valutazione della risposta immunitaria cellulare: 5 anni • Verificarsi di eventi avversi: 30 giorni dopo l’ultima somministrazione di trattamento • Verificarsi di eventi avversi seri e autoimmunita': 5 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| translational research |
| ricerca traslazionale |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 67 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 67 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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