Clinical Trial Results:
A phase III trial of vinflunine + capecitabine versus capecitabine alone in patients with advanced breast cancer previously treated with or resistant to an anthracycline and who are taxane resistant
Summary
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EudraCT number |
2008-004171-21 |
Trial protocol |
ES FR CZ EE IT GB BE HU BG |
Global end of trial date |
18 Feb 2015
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
20 Jun 2019
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First version publication date |
09 Jun 2016
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
L00070 IN 3 05 B0
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01095003 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pierre Fabre Medicament
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Sponsor organisation address |
45 Place Abel Gance, Boulogne Billancourt, France, 92654
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Public contact |
Jean Claude VEDOVATO, Centre de Recherche et Developpement Clinique Pierre FABRE
3 avenue Hubert CURIEN
31100 TOULOUSE, jean.claude.vedovato@pierre-fabre.com
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Scientific contact |
Jean Claude VEDOVATO, Centre de Recherche et Developpement Clinique Pierre FABRE
3 avenue Hubert CURIEN
31100 TOULOUSE, jean.claude.vedovato@pierre-fabre.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Mar 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
20 Dec 2011
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
18 Feb 2015
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This study investigated the comparative efficacy ( progression free survival (primary criteria), response to treatment and disease control parameters (secondary criteria)) of vinflunine plus capecitabine versus capecitabine alone in patients with metastatic breast cancer who were previously treated with or resistant to an anthracycline and who were taxane resistant.
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Protection of trial subjects |
The trial was conducted according to Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95), the Declaration of Helsinki and its subsequent amendments thereto and local legal regulations. The study protocol and the informed consent form were submitted for approval to Ethics Committees before the study set up according to the national regulations. The patient underwent a health assessment at the start of the study and remained under regular medical control during the whole study.
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Background therapy |
Antiemetic prophylaxis (dexamethasone 8mg or equivalent just before each infusion) and constipation prophylaxis (ditary measures and laxatives from day1 to 5 of each cycle) | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
06 May 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 100
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Belarus: 84
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 101
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 117
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 103
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Worldwide total number of subjects |
770
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EEA total number of subjects |
274
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
669
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From 65 to 84 years |
101
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
From 6th of May 2009 (First patient enrolled) up to 25th May 2011 (last patient enrolled), 770 patients were enrolled from 129 active centres in 21 countries. Patients were to be treated until disease progression, unacceptable toxicity or patient’s request. After the study treatment discontinuation, patients were to be followed until death. | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
-21 years and older female patients, with an histologically/cytologically confirmed breast carcinoma, documented locally recurrent or metastatic disease not amenable to curative surgery or radiotherapy -Having received at least one prior chemotherapy (neo/adjuvant setting) -previously treated with or resistant to anthracycline and taxane | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Capecitabine single agent | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Capecitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Xeloda
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients received: Capecitabine at the dose of 1250 mg/m² per os twice per day each morning and each evening for 14 consecutive days beginning on day 1 of each cycle repeated every 3 weeks (self-administered).
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Arm title
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Vinflunine + capecitabine | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Capecitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Xeloda®
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients received:
Capecitabine at the dose of 825mg/m² per os twice per day each morning and each evening for 14 consecutive days beginning on day 1 of each cycle repeated every 3 weeks (self-administered).
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Investigational medicinal product name |
Vinflunine
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Investigational medicinal product code |
L00070 IN
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Other name |
Javlor
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Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patients received (in combination with capecitabine)
• Vinflunine at the dose of 280 mg/m² and as a 20-minute IV. infusion on day 1 of each cycle repeated every 3 weeks.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Capecitabine single agent
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vinflunine + capecitabine
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Capecitabine single agent
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Vinflunine + capecitabine
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Reporting group description |
- |
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End point title |
Progression Free survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as time from date of randomization to date of the first documentation of objective tumor progression (according to the IRC and based on RECIST version 1.1) or death due to any cause
The PFS was primarily analysed in the Intent-to-treat (ITT) population. Patients lost to follow-up, or without a known record of progression or death at time of analysis had the progression-free survival censored at the date of last tumour assessment or the date of last contact of a follow-up showing no progression, whichever occurs last.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to first cut-off date (20 december 2011)
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Notes [1] - 312 events -74 censored patients [2] - 312 events- 70 censored |
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Statistical analysis title |
Primary efficacy analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The final analysis of progression free survival was conducted once the required number of events(615 progressions or deaths) was reached.
using the IRC assessment of date of progressions following the blinded radiological and clinical review of data. Kaplan-Meier curves and life tables by treatment arm were provided.
A stratified Cox proportional model was used to compare the two treatment arms tak
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Comparison groups |
Vinflunine + capecitabine v Capecitabine single agent
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Number of subjects included in analysis |
770
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0426 [4] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.84
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.71 | ||||||||||||
upper limit |
0.99 | ||||||||||||
Notes [3] - The primary efficacy analysis of the PFS was performed in the intent-to-treat (ITT) population [4] - According to the IRC, the median PFS was of 5.6 months for the VFL+CAPE arm and 4.3 months for the CAPE single agent arm and the difference was statistically significant (HR= 0.84, 95%CI 0.71-0.99; P=0.0426) |
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End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
The overall survival (OS) was defined as the duration between the date of randomisation and the date of death from any cause. The OS analysis was performed in the ITT population and the eligible and perprotocol populations once the required number of events (631 deaths) was observed
Patients lost to follow-up, or without a known record of death at time of analysis had the OS censored at the date of last contact.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to the cut-off date set on 15 March, 2013 (final analysis). At the cut-off date 83.5% of all patients had progressed or died (death as first event)
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Notes [5] - 319 events-67 censored [6] - 324 events 60 censored |
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Statistical analysis title |
Overall survival analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
OS is defined as time from date of randomization to date of death due to any cause The final analysis of survival was conducted in the ITT population after 643 deaths have been observed (83.5% of all patients, 84.4% in the VFL+CAPE arm and 82.6% in the CAPE arm respectively).
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Comparison groups |
Capecitabine single agent v Vinflunine + capecitabine
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Number of subjects included in analysis |
770
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [7] | ||||||||||||
P-value |
= 0.7657 [8] | ||||||||||||
Method |
stratified Log rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.98
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.83 | ||||||||||||
upper limit |
1.15 | ||||||||||||
Notes [7] - To describe time dependent parameters, Kaplan-Meier curves and life tables by treatment arm are provided. Confidence intervals on the median were calculated using the Brookmeyer and Crowley method. Hazard ratio and 95% confidence intervals are reported. A stratified Cox proportional model was performed to compare the two treatment arms taking into account the stratification factors (except centre) used at the time of randomisation. [8] - The IRC assessed ORR was higher in the VFL+CAPE arm compared to the CAPE arm in ITT (and in all studied populations) even though this difference (+2.2 months) did not reach statistical significance. |
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End point title |
Overall Response rate (ORR=CR+PR) | ||||||||||||
End point description |
ORR defined as documentation of complete or partial response that was subsequently confirmed to first documentation of disease progression or to death due to any cause, whichever occurred first.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From baseline to 1st cut-off date
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Statistical analysis title |
Overall response rate at 1st cut off date | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The analyses of tumour response were performed in the ITT population and in the population evaluable for response in the two treatment. Tumour response rate (overall response rate, ORR) defined as the proportion of patients who achieved a complete response (CR) or partial response (PR) as best overall (across all time points) response from the date of randomisation until disease progression but within 30 days from the last administration.
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Comparison groups |
Capecitabine single agent v Vinflunine + capecitabine
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Number of subjects included in analysis |
770
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [9] | ||||||||||||
P-value |
= 0.103 [10] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | ||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [9] - The overall response rate (ORR) was first evaluated according to IRC and compared between the two arms with a Cochran-Mantel-Haenszel test stratified on the stratification factors at randomisation (except centre). Furthermore, the ORR was estimated [10] - ORR was higher in the VFL+CAPE arm compared to the CAPE arm in all studied populations even though this difference did not reach statistical significance |
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End point title |
Disease Control rate | ||||||||||||
End point description |
Disease control rate defined (DCR) as the proportion of patients who achieved at least a stabilisation of the disease not counting patients with only non-measurable disease at baseline and best overall response of non-CR/non-PD.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from Baseline to first cut-off date
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Statistical analysis title |
disease control rate analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Disease control rate defined (DCR) as the proportion of patients who achieved at least a stabilisation of the disease not counting patients with only non-measurable
disease at baseline and best overall response of non-CR/non-PD.
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Comparison groups |
Capecitabine single agent v Vinflunine + capecitabine
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Number of subjects included in analysis |
770
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [11] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0089 [12] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | ||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [11] - The 95% confidence interval for proportions was computed following the exact method. Stratified analyses were performed using a Cochran-Mantel-Haenszel [12] - The DCR as per IRC in the ITT population was significantly increased (+9.4%; p=0.0089) in the VFL+CAPE arm compared to the CAPE arm (57.3% and 47.9% respectively) |
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End point title |
Duration of response | ||||||||||||
End point description |
Measured from the first time that measurement criteria were first met for objective response (documented CR or PR) until recurrence/progression or death whatever the cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from Baseline to cut-off date
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
TEAEs are reported from time of first dose of study treatment up to 30 days after last dose of study treatment at the exceptions of SAEs occurring after discontinuation and start of a further treatment
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Adverse event reporting additional description |
The same event may appear as both an AE and a SAE. However, what is presented are distinct events. An event may be categorized as serious in 1 subject and as nonserious in another. Specific AE tables were generated separately as per EU format. We report here all on study SAEs and only Treatment related AEs by SOC and PT (PT>=1%)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
12.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Capecitabine single agent
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Reporting group description |
Overall 90.1% of "all treated Capecitabine patients" (N=383) experienced at least one AE and 73.6% at least one related AE. 21.7% experienced at least one SAE of which 6% were treatment related Among them we will detail and report AEs related to treatment (PT >=1%) and all SAEs experienced during the treatment period whatever the Relationship with treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vinflunine + capecitabine
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Reporting group description |
Overall 94% of "all treated Vinflunine + Capecitabine patients" (N=383) experienced at least one AE and 79.6% at least one related AE. 26.9% experienced at least one SAE of which 13.3% were treatment related. We report here AEs related to treatment (PT >=1%) and all SAEs experienced during the treatment period whatever the Relationship with treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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09 Mar 2009 |
Implementation of the revised RECIST guideline version 1.1 (instead of the previous version 1.0),
Introduction of systematic antiemetic prophylaxis guidelines,
Modification of constipation prophylaxis
Deletion of unnecessary biological exams such as prothrombin time or partial thromboplastin time replaced by the INR for patients on coumadin or warfarin,
Modification of treatment labelling. |
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07 Dec 2009 |
Modification of recommendations for capecitabine dose adjustment in consistency with a new version of Xeloda SmPC,
Minimum delay between discontinuation of the anti-HER-2 therapy and randomisation shortened from 4 to 3 weeks,
Clarification of inclusion criteria about resistance to taxane therapy (restricted to patient with at least 2 cycles of taxane-based therapy),
Clarification about acceptable imaging based procedures for confirmation of bone lesions (CT-scan, MRI and X-ray),
• Addition of dose adaptation rules for total bilirubin level increase,
• Update of the number of expected participating countries and sites"
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19 May 2011 |
Modification of the inclusion criteria number 15, limiting the inclusion to patients of less than 80 year-old in agreement with recent results and modification of the Javlor SmPC,
Modification of secondary efficacy analysis with pooling of 3 independent factors (hormonal receptor to oestrogen status, hormonal receptor to progesterone status and HER-2 status) for PFS, OS and ORR multivariate analysis."
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |