Clinical Trial Results:
Efficacy and Safety Study of Desmoteplase to Treat Acute Ischemic Stroke (DIAS-4)
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Summary
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EudraCT number |
2008-005539-14 |
Trial protocol |
BE SE FI IE DK GB IT EE ES |
Global end of trial date |
07 Oct 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
09 Jul 2016
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First version publication date |
09 Jul 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
012649A
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00856661 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
H. Lundbeck A/S
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Sponsor organisation address |
Ottiliavej 9, Valby, Denmark, 2500
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Public contact |
LundbeckClinicalTrials@lundbeck.com , H. Lundbeck A/S, LundbeckClinicalTrials@lundbeck.com
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Scientific contact |
LundbeckClinicalTrials@lundbeck.com , H. Lundbeck A/S, LundbeckClinicalTrials@lundbeck.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Oct 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
07 Oct 2014
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Oct 2014
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine whether desmoteplase is effective and safe in the treatment of patients with acute ischaemic stroke when given within 3 to 9 hours from onset of stroke symptoms.
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Protection of trial subjects |
The trial was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki (2008) and ICH Good Clinical Practice (1996)
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
30 Mar 2009
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 86
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Country: Number of subjects enrolled |
Vietnam: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 1
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Worldwide total number of subjects |
270
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EEA total number of subjects |
123
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
84
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From 65 to 84 years |
182
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85 years and over |
4
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Subjects who met each of the inclusion and none of the exclusion criteria were eligible to participate in the study | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Desmoteplase | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Desmoteplase
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous bolus use
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Dosage and administration details |
90 μg/kg bodyweight, IV, single bolus over 1 to 2 minutes on 1st day
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous bolus use
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Dosage and administration details |
IV, single bolus over 1 to 2 minutes on 1st day
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Desmoteplase
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Desmoteplase
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||
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End point title |
Modified Rankin Scale Score (mRS) (Percentage of Participants With mRS Scores 0-2) | ||||||||||||
End point description |
The mRS is a clinician-rated scale designed to provide a global assessment of the patients' dependency after stroke. The scale consists of a single item measuring the patient’s function based on the ability to perform daily activities. The patient is rated on a 7-point scale from 0 to 6, where a score of 5 corresponds to severe disability, and 6 to death. Assessment of a pre-stroke mRS score is based on an interview addressing the status of the patient prior to the stroke
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Day 90
|
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Statistical analysis title |
Modified Rankin Scale Score (mRS) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical Analysis 1 for Modified Rankin Scale Score (mRS) (Percentage of Participants With mRS Scores 0-2). All patients who were treated and had at least one valid post-baseline assessment of the mRS. As death is a valid outcome on the mRS, patients who died within 90 days after IMP administration were included. If no assessment was available for last observation carried forward after baseline, the mRS score was set to 5 if alive, or 6, if otherwise = death
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Comparison groups |
Desmoteplase v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
252
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.229 | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.45
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.79 | ||||||||||||
upper limit |
2.64 | ||||||||||||
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End point title |
National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) Score | ||||||||||||
End point description |
The NIHSS is a clinician-rated, 15-item scale designed to assess the severity of stroke-related neurological deficits: level of consciousness, eye movements, visual fields, facial symmetry, motor strength (arm and leg), coordination, sensation, language (aphasia and dysarthria), and neglect. Each item is rated on a 3-, 4-, or 5-point scale ranging from 0 (normal) to the maximum score (extremely severe symptoms). The total score of the 15 items ranges from 0 to 42, where lower scores indicate less impairment. Results are shown as percentage of participants with NIHSS Score <=1 or NIHSS Decrease >=8
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
90 days
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis for NIHSS Score | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical Analysis for National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) Score. (Percentage of Participants With NIHSS Score <=1 or NIHSS Decrease >=8. Two and three patients from the desmoteplase and placebo group, respectively, had no valid functional assessment done. Hence, the full analysis set consisted of 124 and 128 patients, respectively.
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Comparison groups |
Desmoteplase v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
252
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.9401 | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.98
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.59 | ||||||||||||
upper limit |
1.62 | ||||||||||||
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End point title |
Composite of mRS & NIHSS Response | ||||||||||||
End point description |
Percentage of Participants With mRS Scores 0-2 and NIHSS score <= 1 or NIHSS Decrease >= 8.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 90
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis for Composite of mRS & NIHSS | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of Participants With mRS Scores 0-2 and NIHSS score <= 1 or NIHSS score Decrease >= 8. All patients treated, who had at least one valid post-baseline assessment of the mRS and with a baseline NIHSS score of 8 to 24. If no assessment was available for last observation carried forward after baseline, the mRS score was set to 5 if the patient was known to be alive, or 6, if otherwise = dead.
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Comparison groups |
Desmoteplase v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
252
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.5076 | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Log odds ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.22
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.68 | ||||||||||||
upper limit |
2.18 | ||||||||||||
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End point title |
Modified Ranking Scale Score (Using the Ordinal Scale) | ||||||||||||
End point description |
The mRS is a clinician-rated scale designed to provide a global assessment of the patients' dependency after stroke. The scale consists of a single item measuring the patient’s function based on the ability to perform daily activities. The patient is rated on a 7-point scale from 0 to 6, where a score of 5 corresponds to severe disability, and 6 to death. Assessment of a pre-stroke mRS score is based on an interview addressing the status of the patient prior to the stroke
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 90
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis for Modified Ranking Scale | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical Analysis for Modified Ranking Scale Score (Using the Ordinal Scale). All patients treated, who had at least one valid post-baseline assessment of the mRS. As death is a valid outcome on the mRS, patients who died within 90 days after IMP administration were included
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Comparison groups |
Desmoteplase v Placebo
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||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
252
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.6146 | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Log odds ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.12
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.72 | ||||||||||||
upper limit |
1.75 | ||||||||||||
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
First dose to follow-up
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
IV, single bolus over 1 to 2 minutes 3-9 hours after symptoms onset | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Desmoteplase
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Reporting group description |
90 ug/kg, IV, single bolus over 1 to 2 minutes 3-9 hours after symptoms onset | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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09 May 2012 |
The main rationale for the protocol amendment was the introduction of the Post-follow-up visits, up to 2 years after IMP administration.
Also, the timing of the post-dose ECG was moved from 24 hours after IMP administration to be done within 4 hours after IMP administration |
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18 Oct 2013 |
The main rationale for the protocol amendment was adding reads to study design: "...At each site, two consecutive subjects with a baseline NIHSS score of 4-10 cannot be randomised. Hence, one or more subject(s) with a baseline NIHSS score of 11-24 must be randomised following each subject randomised with a baseline NIHSS score of 4-10."
Also, the primary and secondary endpoints were additionally analyzed in the subgroup of subjects with a baseline NIHSS score of 8-24. The exploratory analysis of the primary outcome measure, mRS using ordinal logistic regression, was changed to a secondary analysis. The primary outcome measure, mRS, was also analyzed in the subgroup of subjects with time from stroke onset to treatment ≤7hours and >7 hours |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| The study was terminated October 2014. The recruitment into DIAS4 was stopped as the result of DIAS 3 indicated that the study was unlikely to reach its primary endpoint with the current protocol | |||
