Clinical Trial Results:
Randomised Trial of Genetic Testing and Targeted Zoledronic acid therapy to Prevent SQSTM1 Mediated Paget's Disease (Zoledronate in the Prevention of Paget's).
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Summary
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EudraCT number |
2008-005667-34 |
Trial protocol |
GB BE IT IE ES |
Global end of trial date |
01 Apr 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Jun 2023
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First version publication date |
16 Jun 2023
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Other versions |
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Summary report(s) |
ZiPP Clinical Study Report |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
G0701625
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN11616770 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
ACCORD
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Sponsor organisation address |
47 Little France Crescent, Edinburgh, United Kingdom, EH4 2XU
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Public contact |
Professor Stuart Ralston
, University of Edinburgh, +44 1316518743, Stuart.Ralston@ed.ac.uk
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Scientific contact |
ACCORD, University of Edinburgh & NHS Lothian; ACCORD, +44 1316518743, enquiries@accord.scot
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 May 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Apr 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine whether targeted intervention with Zoledronic acid can prevent the development of new focal bone lesions in carriers of SQSTM1 gene mutations.
There will be an observational group in this study who have the same risk of developing paget's disease as the general population. The primary objective of the Observational study will be to determine if genetic testing impacts on quality of life or depression in participants who do not have SQSTM1 gene mutations.
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Protection of trial subjects |
The IDMC aimed to safeguard the interests of trial participants, assess the safety and efficacy of the interventions during the trial, and monitor the overall conduct of the clinical trial. To ensure safeguarding there was interim review of the trial’s progress including updated figures on recruitment, data quality, and main outcomes and safety data.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 Mar 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 134
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 4
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Worldwide total number of subjects |
222
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EEA total number of subjects |
50
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
204
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From 65 to 84 years |
18
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The first patient was randomised to the study on the 5th March 2010, and the final patient was randomised on the 16th April 2015. There was a total number of 222 participants randomised with 50% (N=111) being allocated to both treatments (Placebo, and Zoledronate 5mg). The recruitment of participants occurred at 25 sites across 7 countries. | ||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The study involved an initial phase of genetic screening to identify eligible participants. Patients with PDB attending outpatient clinics underwent genetic testing for SQSTM1 mutations using Sanger sequencing of exons 7 and 8 of SQSTM1 and the intron–exon boundaries using DNA extracted from a venous blood sample according to standard techniques. | ||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
350 [1] | ||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
222 | ||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
no reply: 11 | ||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
not interested: 83 | ||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
interested but not enrolled: 34 | ||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The study involved an initial phase of genetic screening to identify eligible participants. Not all of those identified as eligible entered the full study |
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Period 1
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Period 1 title |
Baseline
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The participants and investigators were blinded to treatment allocation. The ZA and placebo infusions were identical. Breaking the blind would only be performed where knowledge of the treatment is necessary for further management of the patient and was only performed by contacting the local pharmacy, which had the restricted code break details.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Zoledoronic Acid Treatment | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
The IMP was given by a single intravenous infusion and comprised of zoledronic acid (Aclasta®) (5 mg in 100 mL ready-to-infuse solution), it was given at a constant infusion rate over not less than 15 min. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Zoledronic acid (Aclasta®) 5mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Infusion
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Dosage and administration details |
Zoledronic acid (Aclasta®) 5mg by intravenous infusion at a constant infusion rate over not less than 15 min.
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo was given by a single intravenous infusion and comprised of 0.9% saline given at a constant infusion rate over not less than 15 min. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
|||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Infusion , Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Placebo was given by a single intravenous infusion and comprised 0.9% saline. It was given at a constant infusion rate over not less than 15 min.
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Period 2
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Period 2 title |
End of Study
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Zoledoronic Acid Treatment | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
The IMP was given by a single intravenous infusion and comprised of zoledronic acid (Aclasta®) (5 mg in 100 mL ready-to-infuse solution), it was given at a constant infusion rate over not less than 15 min. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Zoledronic acid (Aclasta®) 5mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Infusion
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Dosage and administration details |
Zoledronic acid (Aclasta®) 5mg by intravenous infusion at a constant infusion rate over not less than 15 min.
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo was given by a single intravenous infusion and comprised of 0.9% saline given at a constant infusion rate over not less than 15 min. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Infusion , Intravenous use
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Dosage and administration details |
Placebo was given by a single intravenous infusion and comprised 0.9% saline. It was given at a constant infusion rate over not less than 15 min.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Zoledoronic Acid Treatment
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Reporting group description |
The IMP was given by a single intravenous infusion and comprised of zoledronic acid (Aclasta®) (5 mg in 100 mL ready-to-infuse solution), it was given at a constant infusion rate over not less than 15 min. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo was given by a single intravenous infusion and comprised of 0.9% saline given at a constant infusion rate over not less than 15 min. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Zoledoronic Acid Treatment
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Zoledoronic Acid Treatment group.
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Subject analysis set title |
Placebo
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Placebo Placebo was given by a single intravenous infusion and comprised of 0.9% saline given at a constant infusion rate over not less than 15 min
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Zoledoronic Acid Treatment
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Reporting group description |
The IMP was given by a single intravenous infusion and comprised of zoledronic acid (Aclasta®) (5 mg in 100 mL ready-to-infuse solution), it was given at a constant infusion rate over not less than 15 min. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo was given by a single intravenous infusion and comprised of 0.9% saline given at a constant infusion rate over not less than 15 min. | ||
Reporting group title |
Zoledoronic Acid Treatment
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Reporting group description |
The IMP was given by a single intravenous infusion and comprised of zoledronic acid (Aclasta®) (5 mg in 100 mL ready-to-infuse solution), it was given at a constant infusion rate over not less than 15 min. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo was given by a single intravenous infusion and comprised of 0.9% saline given at a constant infusion rate over not less than 15 min. | ||
Subject analysis set title |
Zoledoronic Acid Treatment
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Zoledoronic Acid Treatment group.
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Subject analysis set title |
Placebo
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Placebo Placebo was given by a single intravenous infusion and comprised of 0.9% saline given at a constant infusion rate over not less than 15 min
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End point title |
Patient summary of bone lesions [1] | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
At baseline, 9 (8.1%) patients in the ZA group were found to have bone lesions typical of PDB, compared with 12 (10.8%) in the placebo group. By the end of the study, only 1 (0.9%) patient had evidence of a bone lesion in the ZA group, compared with 11 (9.9%) in the Placebo group.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Bone scans were collected between Baseline and End of Study visit, the median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms. Bone scans underwent a semi-quantitative analysis by imaging experts blinded to treatment.
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As this outcome was done in counts of lesion, The statistical analysis for this end point is covered in the "patients developing new bone lesions at end of study" end point. In the ZA group, none of the participants developed a new bone lesion during the study, while two patients developed new lesions in the placebo group. (p= 0.246, odds ratio: 0.406, 95% CI 0.000, 3.425). |
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| Notes [2] - One participant had baseline lesions but declined to have an end of study bone scan. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
patients developing new bone lesions at end of study | |||||||||
End point description |
Two new PDB lesions developed in patients allocated to placebo compared with no new lesions in the ZA group.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Bone scans were collected between Baseline and End of Study visit, the median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms. Bone scans underwent a semi-quantitative analysis by imaging experts blinded to treatment.
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|
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Statistical analysis title |
Primary outcome - patients developing new bone les | |||||||||
Comparison groups |
Zoledoronic Acid Treatment v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
180
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.246 | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
0.406
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0 | |||||||||
upper limit |
3.425 | |||||||||
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End point title |
Summary of bone lesions | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Bone scans were collected between Baseline and End of Study visit, the median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms. Bone scans underwent a semi-quantitative analysis by imaging experts blinded to treatment.
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||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Patient-level change in activity of bone lesions | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Bone scans were collected between Baseline and End of Study visit, the median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms. Bone scans underwent a semi-quantitative analysis by imaging experts blinded to treatment.
|
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|
||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
patient-level lesion outcomes at end of study | |||||||||
End point description |
None of the participants allocated to ZA had a poor outcome (defined as the development of new lesions, lesions remaining unchanged, or having progressed) compared with 8 in the Placebo group (OR =0.08, 95% CI 0.00-0.42, p=0.003).
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Bone scans were collected between Baseline and End of Study visit, the median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms. Bone scans underwent a semi-quantitative analysis by imaging experts blinded to treatment.
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|||||||||
|
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Statistical analysis title |
patient-level lesion outcomes at end of study | |||||||||
Comparison groups |
Zoledoronic Acid Treatment v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
180
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.003 [3] | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
0.424
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0 | |||||||||
upper limit |
0.424 | |||||||||
| Notes [3] - Due to sparse and zero cell data, an unadjusted Fisher's exact test has been used, modelling the odds of a poor outcome. A median unbiased estimate and a one-sided p-value are presented. |
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|
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End point title |
Urinary N-telopeptide (uNTX) as a ratio of creatinine | ||||||||||||||||||||
End point description |
This analyte is a biochemical marker of bone resorption. Mean values at baseline and end of study are expressed as a ratio to urine creatinine - uNTX/Cr. At baseline, the uNTX/Cr was higher in the ZA treatment arm (89.7 SD 315.6) group compared to the Placebo group. (64.7 SD 56.2). When uNTX/Cr was measured at the end of the study, values had decreased in the ZA group to 56.6 (SD 65.3) but increased in the Placebo group, 88.0 (SD 174.8).
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Blood samples were collected at Baseline and End of Study Visits. The median duration of time between Baseline and End of study visit was 84.0 months for both arms.
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Attachments |
Untitled (Filename: uNTX:Cr graph.png) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
C-terminal telopeptide (CTX) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Serum CTX is a marker for bone resorption. Mean baseline levels were similar in the two groups, ZA 0.33 ng/mL (SD 0.17) vs Placebo 0.35 ng/mL (SD 0.17). By the end of study CTX was slightly higher than at baseline in the placebo treatment group (0.41 ng/mL SD 0.20), but had fallen in the ZA group to 0.28 ng/mL (SD 0.14). Overall, there was a significant reduction in CTX in the ZA group (-0.09, 95% CI -0.12,-0.07, P-value <.0001).
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End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Samples were collected between Baseline and End of Study visit, the median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms.
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Attachments |
Untitled (Filename: CTX.png) |
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Statistical analysis title |
C-terminal telopeptide - CTX (ng/mL) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Least squares mean estimates from repeated measures analysis of covariance. The estimated treatment difference (Zoledronate - Placebo) and p-value indicate the overall model-derived treatment effect (taking into account all timepoints).
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Comparison groups |
Zoledoronic Acid Treatment v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
204
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.09
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.07 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Bone specific alkaline phosphatase - BSALP (U/L) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This is a marker of bone formation. At baseline, mean values were similar in the two groups, (ZA 11.0 U/L SD 7.5 vs Placebo 10.5 U/L SD 8.0). At the end of study, concentrations of BSALP increased in participants treated with ZA (14.1 U/L SD 5.9), and the Placebo group (17.2 U/L SD 10.2). ). Overall, there was a significant reduction in BSALP in the ZA group (-1.68, 95% CI -2.59,-0.78, P-value 0.0003).
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Samples were collected between Baseline and End of Study visit, the median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms.
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Attachments |
Bone specific alkaline phosphatase (BSALP) |
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Statistical analysis title |
Bone specific alkaline phosphatase - BSALP (U/L) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zoledoronic Acid Treatment v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
203
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [4] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.68
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.59 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.78 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [4] - Least squares mean estimates from repeated measures analysis of covariance. The estimated treatment difference (Zoledronate - Placebo) and p-value indicate the overall model-derived treatment effect (taking into account all timepoints). |
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|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Procollagen type 1 N-terminal Propeptide - P1NP (ng/mL) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This is a marker of bone formation. Mean (SD) baseline P1NP levels were similar in the two groups (ZA 55.0 ng/mL SD 27.0 vs Placebo 59.5 ng/mL SD 40.8). At the end of study, P1NP had fallen in the ZA group (44.0 ng/mL SD 17.4), but increased in the placebo group (63.9 ng/mL SD 67.0). Overall, there was a significant reduction in PINP in the ZA group (-16.32 (-22.05,-10.59), P-value <.0001).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Samples were collected between Baseline and End of Study visit, the median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Attachments |
Plasma Procollagen type 1 N-terminal Propeptide (P |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Procollagen type 1 N-terminal Propeptide - P1NP | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Results of each biomarker sample was modelled using a repeated measures analysis of covariance (ANCOVA) adjusting for the relevant baseline measure and the minimisation variables.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Zoledoronic Acid Treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
204
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-16.32
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-22.05 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-10.59 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Brief Pain Inventory - Interference Score | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Scores range between 0 – 10. Higher scores indicate greater pain
At baseline the mean interference score was higher in the ZA group (1.00 SD 1.71) compared to the Placebo group (0.82 SD 1.49). During the study interference scores increased with a trend for a lesser increase in the ZA group. Overall there was no significant difference between the groups (-0.37, 95% CI -0.78,0.03, P-value 0.070).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Scores were collected between Baseline and End of Study visit and at annual review visits. The median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Pain interference score |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Brief Pain Inventory - Interference score | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Formal analyses of these scores was undertaken, modelled using a repeated measures analysis of covariance (ANCOVA) adjusting for the relevant baseline QoL measure and the minimisation variables. The estimated treatment effect and 95% confidence interval will be presented for each outcome.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zoledoronic Acid Treatment v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
222
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.07 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.37
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.78 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.03 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Brief Pain Inventory - Severity Score | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Brief Pain Inventory questions are scored within a range of 0 to 10 where higher scores indicate greater pain
At baseline the mean BPI severity scores were similar in the two groups; ZA 1.34 SD 1.68 vs 1.24 SD 1.53. During the study scores in both groups increased but there was no significant difference between the (-0.28 95% CI 0.70, 0.13, P-value 0.175)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Scores were collected between Baseline and End of Study visit and at annual review visits. The median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Pain severity score |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Brief Pain Inventory - Severity score | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Formal analyses of these scores was modelled using a repeated measures analysis of covariance (ANCOVA) adjusting for the relevant baseline QoL measure and the minimisation variables.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zoledoronic Acid Treatment v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
221
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.175 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.28
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.13 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
SF-36 - Physical Component Score | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Each sub-scale of the SF-36 questionnaire has been normalised with a mean of 50 and a standard deviation of 10. A score less than 50 indicates health status below average and vice versa.
At baseline the mean physical component summary scores were similar in the ZA arm 51.4 (SD 8.1) and placebo arm 51.9 (SD 8.6). By the end of the study, values had fallen slightly in both arms but there was no significant difference between the groups (mean difference, 95% CI) 1.60 (-0.24, 3.43, P- value 0.086).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Scores were collected between Baseline and End of Study visit and at annual review visits. The median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Changes in SF36 physical component summary during |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
SF-36 - Physical Component Score | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Formal analyses of these scores was modelled using a repeated measures analysis of covariance (ANCOVA) adjusting for the relevant baseline QoL measure and the minimisation variables.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zoledoronic Acid Treatment v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
222
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.086 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.6
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.24 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.43 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
SF-36 - Mental Component Score | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Each sub-scale of the SF-36 questionnaire has been normalised with a mean of 50 and a standard deviation of 10. A score less than 50 indicates health status below average and vice versa.
Values for the SF-36 - Mental Component Summary Score were identical at baseline with a mean value of 52.5 (SD 8.5). During the study scores tended to increase in the ZA arm but had decreased slightly in the placebo arm. Overall, there was no difference between the groups (mean difference 0.51, 95% CI-1.31, 2.32, P-value 0.584)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Scores were collected between Baseline and End of Study visit and at annual review visits. The median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Changes in SF36 mental component summary |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
SF-36 - Mental Component Score | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Formal analyses of these scores was modelled using a repeated measures analysis of covariance (ANCOVA) adjusting for the relevant baseline QoL measure and the minimisation variables.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zoledoronic Acid Treatment v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
222
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.584 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.51
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.31 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.32 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Health Anxiety and Depression Scale (HADS) - Anxiety Score | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Anxiety scores range between 0 and 21. Higher scores indicate greater anxiety levels.
At baseline there was no significant difference between the groups in levels of anxiety and no difference between groups during the study
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Scores were collected between Baseline and End of Study visit and at annual review visits. The median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
. Changes in anxiety scores |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Health Anxiety and Depression Scale (HADS) - Anxie | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Formal analyses of these scores was modelled using a repeated measures analysis of covariance (ANCOVA) adjusting for the relevant baseline QoL measure and the minimisation variables.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zoledoronic Acid Treatment v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
222
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.574 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.19
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.87 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.49 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Health Anxiety and Depression Scale (HADS) - Depression Score | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Depression scores range between 0 and 21. Higher scores indicate greater depression levels.
At baseline, mean depression scores were marginally lower in the ZA group compared to the placebo group (3.3 (SD 3.0) vs 3.5 (SD 2.8)). As the trial progressed, the ZA treatment group depression score tended to decrease but increased in the placebo group. However, there was no significant difference between the two treatments; mean difference (95% CI) = -0.29 (-0.90, 0.31), P-value 0.340.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Scores were collected between Baseline and End of Study visit and at annual review visits. The median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Changes in depression scores |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Health Anxiety and Depression Scale (HADS) - Depr | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Formal analyses of these scores was modelled using a repeated measures analysis of covariance (ANCOVA) adjusting for the relevant baseline QoL measure and the minimisation variables.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zoledoronic Acid Treatment v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
222
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.34 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.29
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.31 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Health Anxiety and Depression Scale (HADS) - Total Score | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Total scores range from 0 to 42. Higher scores indicate greater anxiety and depression levels.
There was no significant difference between the two treatments in terms of combined scores for anxiety and depression at baseline or during the study as shown in Figure 13. Mean difference = -0.48 (95% CI -1.71,0.74) P-value 0.437.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Scores were collected between Baseline and End of Study visit and at annual review visits. The median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Changes in combined anxiety and depression score d |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Health Anxiety and Depression Scale (HADS) - Total | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Formal analyses of these scores was modelled using a repeated measures analysis of covariance (ANCOVA) adjusting for the relevant baseline QoL measure and the minimisation variables.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zoledoronic Acid Treatment v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
222
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.437 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.48
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.71 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.74 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Number of new lesions at end of study | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Bone scans were collected between Baseline and End of Study visit, the median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms. Bone scans underwent a semi-quantitative analysis by imaging experts blinded to treatment.
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Number of NEW lesions at end of study | |||||||||
Statistical analysis description |
A rate ratio of <1 indicates a treatment effect in favour of Zoledronate
|
|||||||||
Comparison groups |
Zoledoronic Acid Treatment v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
180
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.247 | |||||||||
Method |
Poisson regression | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
0.41
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0 | |||||||||
upper limit |
3.434 | |||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change in activity of existing lesions | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
In the ZA group 13/15 lesions had disappeared (86.7%), 2/15 had decreased (13.3%) and none remained stable or had progressed. In the Placebo group, 1 had disappeared (3.4%), 12 were thought to have decreased in intensity (41.4%), 8 were thought to be unchanged (27.6%) and 4 had increased in intensity and/or extent (13.8%).
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Bone scans were collected between Baseline and End of Study visit, the median duration between the two visits was 84.00 months for both treatment arms. Bone scans underwent a semi-quantitative analysis by imaging experts blinded to treatment.
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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|
Adverse events information
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
Timeframe for AE
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse event reporting additional description |
AE additional description
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Non-systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Zoledronate 5mg
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
02 Feb 2009 |
1. Protocol Change- Genetic test on previous samples. 2. Cover letters for participants updated.
3. Consents updated - "GP will be informed".
4. Minor protocol amendments- telephone consent. |
||
07 Apr 2009 |
1. Routine bloods added.
2. Hypocalcaemia has been added as an exclusion criterion. PIL and consent updated.
3. Addition of new study letters (Protocol appendix 9-12). |
||
29 Jun 2009 |
1. Relative info gathered - gender, age, initials and the town/country in which they live.
2. Other minor protocol clarifications. |
||
29 Sep 2009 |
1. Addition of Sites - Salford and Nottingham
2. Addition of PICS - Glasgow and Newcastle
3. Minor protocol clarifiactions.
4. Update of PILs - 40ml blood sample not 20ml. Patients should be fasted. |
||
11 Nov 2009 |
1. Addition of Sites - London Kings College, Oswestry
2. Non-sub amendments to Documents |
||
30 Mar 2010 |
1. Removal of physical exam, BPI from Observational Study. 2. Collection of the specialised biomarkers optional for Observational Study. 3. Pregnancy test to be taken on at baseline, not screening. Urine test now allowed but serum preferred.
4. No repeat Vitamin D at baseline or 30mths.
5. Protocol changed to specify tests carried out on blood/urine samples in "future research" PILs updated to reflect this. 6. Clarification - SAE data collected from Interventional only. 7. Site list removed from protocol - as separate doc.
8. Consents updated to have correct PIL dates on them.
9. Minor amendments to QOL Qs.
10. Addition of Site- Brussels, Barcelona |
||
27 Mar 2012 |
1. Extension to duration of study - 2020
2. Reduction in sample size - 260 from 400.
3. Removal of second infusion at 30 months.
4. Changes in exclusion criteria-removed abnormalities of liver function, hypocalcaemia remainsbut cut-off of <2.2mmol/l removed. 5. Collecting contact information about relatives of probands 6. Biochemical marker and bone lesion sub-studies - references removed as now one group. 7. Assessing causality of adverse events and serious adverse events. 8. Establishing twitter and Facebook pages for the ZIPP trial |
||
09 Jun 2014 |
1. To request approval to send out a birthday card, Christmas card and newsletter to all intervention and observational participants each year |
||
10 Dec 2015 |
Update protocol to v7
modify RSI |
||
14 Dec 2016 |
Update to RSI |
||
19 Dec 2017 |
Update to RSI |
||
07 Jun 2018 |
1. clarifications of the technical details around how the primary outcome will be assessed by the imaging expert(s)
2. addition of secondary outcomes, which principally concern semi-quantitative analysis of bone lesions found on imaging as well as the addition of clinical endpoints that might be due to progression of Paget’s disease. |
||
29 Oct 2019 |
Change of trial timelines. EU Sponsor Representative. Clean-up of historic SmPC amendments for international sites |
||
18 Dec 2020 |
Allow visits to continue beyond 2020 |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| We did not anticipate that ~10% of participants would already show bone scan evidence of PDB at baseline. The proportion of participants developing new lesions was very small; only 2 participants developed new lesions compared to the predicted 15% | |||
Online references |
|||
| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32176830 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31488492 |
|||
