Clinical Trial Results:
A Randomized, Multicenter, Phase III Open-label Study of the Efficacy and Safety of Trastuzumab MCC-DM1 vs. Capecitabine + Lapatinib in Patients With HER2-Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Who Have Received Prior Trastuzumab-Based Therapy
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Summary
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EudraCT number |
2008-005713-22 |
Trial protocol |
ES DE SE PT DK FR SI GB BG FI IT |
Global end of trial date |
23 Sep 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 Sep 2016
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First version publication date |
29 Sep 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BO21977
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00829166 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Protocol ID: TDM4370g | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
Roche Trial Information Hotline, F. Hoffmann-La Roche AG, 41 61 6878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
Roche Trial Information Hotline, F. Hoffmann-La Roche AG, 41 61 6878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
22 Dec 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Sep 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
• To compare the efficacy of trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in participants with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive, unresectable, locally advanced breast cancer or metastatic breast cancer (MBC) as measured by progression-free survival (PFS) based on an independent review of tumor assessments, overall survival (OS), and to assess landmark (1-year and 2-year) survival rates within each treatment group, as appropriate
• To access the safety of trastuzumab emtansine relative to the safety of capecitabine plus lapatinib
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with Food and Drug Administration (FDA) regulations, the International Conference on Harmonisation (ICH) E6 Guideline for Good Clinical Practice (GCP), the Declaration of Helsinki (October 1996), and applicable local, state, and federal laws, as well as other applicable country laws.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Feb 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 270
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 103
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 73
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 64
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 56
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 55
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 52
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 47
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 39
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 38
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bosnia and Herzegovina: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovenia: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 1
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Worldwide total number of subjects |
991
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EEA total number of subjects |
388
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
853
|
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From 65 to 84 years |
138
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants of "Lapatinib + Capecitabine" arm were allowed to cross over to receive trastuzumab emtansine based on statistically significant Overall Survival (OS) benefit in favor of trastuzumab emtansine demonstrated in second interim analysis (cut-off date 31 July 2012). The safety analysis of the arm was then reported. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Trastuzumab Emtansine | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received trastuzumab emtansine 3.6 milligrams per kilogram (mg/kg) intravenous (IV) infusion over 30-90 minutes on Day 1 of each 21-day treatment cycle until disease progression (PD) (as assessed by the investigator), unmanageable toxicity, or study termination. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trastuzumab emtansine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg IV infusion over 30-90 minutes on Day 1 of each 21-day treatment cycle.
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Arm title
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Lapatinib + Capecitabine | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received lapatinib 1250 mg (five 250 mg tablets) orally once daily during each 21-day cycle + capecitabine 1000 milligrams per square meter (mg/m^2) orally twice daily on Days 1-14 of each 21-day treatment cycle until PD (as assessed by the investigator), unmanageable toxicity, or study termination. Participants of this group were allowed to cross over to receive trastuzumab emtansine based on statistically significant OS benefit in favor of trastuzumab emtansine demonstrated in second interim analysis. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lapatinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Lapatinib 1250 mg (five 250 mg tablets) orally once daily during each 21-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Capecitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Capecitabine 1000 mg/m^2 orally twice daily on Days 1-14 of each 21-day treatment cycle.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Trastuzumab Emtansine
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Reporting group description |
Participants received trastuzumab emtansine 3.6 milligrams per kilogram (mg/kg) intravenous (IV) infusion over 30-90 minutes on Day 1 of each 21-day treatment cycle until disease progression (PD) (as assessed by the investigator), unmanageable toxicity, or study termination. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Lapatinib + Capecitabine
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Reporting group description |
Participants received lapatinib 1250 mg (five 250 mg tablets) orally once daily during each 21-day cycle + capecitabine 1000 milligrams per square meter (mg/m^2) orally twice daily on Days 1-14 of each 21-day treatment cycle until PD (as assessed by the investigator), unmanageable toxicity, or study termination. Participants of this group were allowed to cross over to receive trastuzumab emtansine based on statistically significant OS benefit in favor of trastuzumab emtansine demonstrated in second interim analysis. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Trastuzumab Emtansine
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Reporting group description |
Participants received trastuzumab emtansine 3.6 milligrams per kilogram (mg/kg) intravenous (IV) infusion over 30-90 minutes on Day 1 of each 21-day treatment cycle until disease progression (PD) (as assessed by the investigator), unmanageable toxicity, or study termination. | ||
Reporting group title |
Lapatinib + Capecitabine
|
||
Reporting group description |
Participants received lapatinib 1250 mg (five 250 mg tablets) orally once daily during each 21-day cycle + capecitabine 1000 milligrams per square meter (mg/m^2) orally twice daily on Days 1-14 of each 21-day treatment cycle until PD (as assessed by the investigator), unmanageable toxicity, or study termination. Participants of this group were allowed to cross over to receive trastuzumab emtansine based on statistically significant OS benefit in favor of trastuzumab emtansine demonstrated in second interim analysis. | ||
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End point title |
Percentage of Participants With PD or Death as Assessed by an Independent Review Committee (IRC) [1] | ||||||||||||
End point description |
PD was assessed by an IRC using modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). All measurable lesions up to a maximum of 5 per organ and 10 in total were identified as target lesions (TLs) and recorded at baseline. TLs should be selected on the basis of their size (those with the longest diameter) and their suitability for accurate repeated measurements either by imaging or clinically. A sum of the longest diameter for all TLs was calculated as baseline sum longest diameter (SLD). All other lesions (or sites of disease) should be identified as non-TLs and recorded at baseline. PD for TLs was defined as greater than or equal to (>/=) 20 percent (%) increase in SLD, taking as reference smallest SLD recorded since treatment started or appearance of 1 or more new lesions. PD for non-TLs was defined as appearance of 1 or more new lesions and/or unequivocal progression of existing non-TLs. Percentage of Participants with PD by IRC or death from any cause was reported.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 14 Jan 2012 (up to 2 years, 11 months)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Results were reported descriptively and were not planned to be analyzed for statistically significant differences between groups. |
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|||||||||||||
| Notes [2] - Intent-to-treat (ITT) population: all randomized participants on the basis of treatment assigned. [3] - ITT population: all randomized participants on the basis of the treatment assigned at randomization. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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|||||||||||||
End point title |
Progression-free Survival (PFS) as Assessed by an IRC (Co-primary Endpoint) | ||||||||||||
End point description |
Tumor response was assessed by an IRC according to modified RECIST. All measurable lesions up to a maximum of 5 per organ and 10 in total were identified as TLs (on the basis of their size and their suitability for accurate repeated measurements either by imaging or clinically) and recorded at baseline. A sum of the longest diameter for all TLs was calculated as baseline SLD. All other lesions were identified as non-TLs and recorded at baseline. PD for TLs: >/= 20% increase in the SLD, taking as reference the smallest SLD recorded since treatment started or appearance of 1 or more new lesions. PD for non-TLs: appearance of 1 or more new lesions and/or unequivocal progression of existing non-TLs. PFS: time from randomization to first documented PD by IRC or death from any cause (whichever occurred earlier). The median duration of PFS was estimated using Kaplan-Meier method. The 95% confidence interval (CI) was computed using the method of Brookmeyer and Crowley. ITT population.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 14 Jan 2012 (up to 2 years, 11 months)
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||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis stratified by region of enrollment, number of prior chemotherapeutic regimens (0-1 or greater than [>] 1), and visceral/ non-visceral disease. Hazard ratio (HR) (relative to Lapatinib + Capecitabine) was estimated by Cox regression.
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||||||||||||
Comparison groups |
Trastuzumab Emtansine v Lapatinib + Capecitabine
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
991
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.65
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.549 | ||||||||||||
upper limit |
0.771 | ||||||||||||
|
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End point title |
Percentage of Participants Who Died: Second Interim Analysis [4] | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants who died from any cause was reported. The results are reported from second interim analysis, which deemed to be the confirmatory. ITT population.
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End point type |
Primary
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||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 31 Jul 2012 (up to 3 years, 5 months)
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||||||||||||
| Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Results were reported descriptively and were not planned to be analyzed for statistically significant differences between groups. |
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|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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|||||||||||||
End point title |
Overall Survival: Second Interim Analysis (Co-primary Endpoint) | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from the date of randomization to the date of death from any cause. The median duration of OS was estimated using Kaplan-Meier method. The 95% CI was computed using the method of Brookmeyer and Crowley. The results are reported from second interim analysis, which deemed to be the confirmatory. ITT population.
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||||||||||||
End point type |
Primary
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||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 31 Jul 2012 (up to 3 years, 5 months)
|
||||||||||||
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis stratified by region of enrollment, number of prior chemotherapeutic regimens (0-1 or >1), and visceral/ non-visceral disease. HR (relative to Lapatinib + Capecitabine) was estimated by Cox regression.
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||||||||||||
Comparison groups |
Trastuzumab Emtansine v Lapatinib + Capecitabine
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
991
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0006 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.682
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.548 | ||||||||||||
upper limit |
0.849 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Who Died: Final Analysis [5] | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants who died from any cause was reported. The results reported are from the final analysis. The final analysis is descriptive. ITT Population.
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 31 Dec 2014 (up to 5 years, 11 months)
|
||||||||||||
| Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Results were reported descriptively and were not planned to be analyzed for statistically significant differences between groups. |
|||||||||||||
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|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival: Final Analysis | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from the date of randomization to the date of death from any cause. The median duration of OS was estimated using Kaplan-Meier method. The 95% CI was computed using the method of Brookmeyer and Crowley. The results reported are from the final analysis. The final analysis is descriptive. ITT Population.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 31 Dec 2014 (up to 5 years, 11 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis stratified by region of enrollment, number of prior chemotherapeutic regimens (0-1 or >1), and visceral/ non-visceral disease. HR (relative to Lapatinib + Capecitabine) was estimated by Cox regression.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Trastuzumab Emtansine v Lapatinib + Capecitabine
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
991
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0003 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.749
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.639 | ||||||||||||
upper limit |
0.877 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Who Were Alive at Year 1 [6] | ||||||||||||
End point description |
1 year survival was defined as the percentage of participants alive 1 year after starting treatment. The results reported are from the final analysis. ITT population.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Year 1
|
||||||||||||
| Notes [6] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Results were reported descriptively and were not planned to be analyzed for statistically significant differences between groups. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Who Were Alive at Year 2 [7] | ||||||||||||
End point description |
2 year survival was defined as the percentage of participants alive 2 years after starting treatment. The results reported are from the final analysis. ITT Population.
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Year 2
|
||||||||||||
| Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Results were reported descriptively and were not planned to be analyzed for statistically significant differences between groups. |
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|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With PD or Death as Assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
PD was assessed by the investigator using modified RECIST. All measurable lesions up to a maximum of 5 per organ and 10 in total were identified as TLs and recorded at baseline. A sum of the longest diameter for all TLs was calculated as baseline SLD. PD for TLs was defined as >/=20% increase in the SLD, taking as reference the smallest SLD recorded since treatment started or the appearance of 1 or more new lesions. PD for non-TLs was defined as appearance of 1 or more new lesions and/or unequivocal progression of existing non-TLs. The percentage of participants who died or experienced PD by Investigator was reported. ITT population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 14 Jan 2012 (up to 2 years, 11 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
PFS as Assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
Tumor response was assessed by the investigator according to modified RECIST. All measurable lesions up to a maximum of 5 per organ and 10 in total were identified as TLs and recorded at baseline. A sum of the longest diameter for all TLs was calculated as baseline SLD. PD for TLs was defined as >/=20% increase in the SLD, taking as reference the smallest SLD recorded since treatment started or the appearance of 1 or more new lesions. PD for non-TLs was defined as appearance of 1 or more new lesions and/or unequivocal progression of existing non-TLs. PFS was defined as the time from randomization to first documented PD by Investigator or death from any cause (whichever occurred earlier). The median duration of PFS was estimated using Kaplan-Meier method. The 95% CI was computed using the method of Brookmeyer and Crowley. ITT population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 14 Jan 2012 (up to 2 years, 11 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis stratified by region of enrollment, number of prior chemotherapeutic regimens (0-1 or >1), and visceral/ non-visceral disease. HR (relative to Lapatinib + Capecitabine) was estimated by Cox regression.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Trastuzumab Emtansine v Lapatinib + Capecitabine
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
991
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.658
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.56 | ||||||||||||
upper limit |
0.774 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With Objective Response (OR) as Assessed by an IRC | ||||||||||||
End point description |
Tumor response was assessed by an IRC according to modified RECIST. OR was defined as the percentage of participants with a complete response (CR) or partial response (PR). All measurable lesions up to a maximum of 5 per organ and 10 in total were identified as TLs and recorded at baseline. A sum of the longest diameter for all TLs was calculated as baseline SLD. For TLs, a CR was defined as the disappearance of all TLs and a PR was defined as >/= 30% decrease in the SLD of TLs, taking as reference the baseline SLD. For non-TLs, a CR was defined as the disappearance of all non-TLs and a PR was defined as the persistence of 1 or more non-TLs. Confirmation of response at a consecutive tumor assessment at least 4 weeks apart was required. Participants without a post-baseline tumor assessment were considered non-responders. The percentage of participants with CR or PR by IRC was reported. The 95% CI was computed using Blyth-Still Casella exact CI method. ITT population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 14 Jan 2012 (up to 2 years, 11 months)
|
||||||||||||
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|||||||||||||
| Notes [8] - Only participants with measurable disease at baseline were included in the analysis. [9] - Only participants with measurable disease at baseline were included in the analysis. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis stratified by region of enrollment, number of prior chemotherapeutic regimens (0-1 or >1), and visceral/ non-visceral disease. The 95% CI for the difference in objective response rate (Trastuzumab emtansine minus Lapatinib + Capecitabine) was computed by using the approximate normal method.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Trastuzumab Emtansine v Lapatinib + Capecitabine
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
786
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0002 | ||||||||||||
Method |
Mantel-Haenszel chi-squared test | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Objective Response Rates | ||||||||||||
Point estimate |
12.7
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
6 | ||||||||||||
upper limit |
19.4 | ||||||||||||
|
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End point title |
Duration of Objective Response (DOR) as Assessed by an IRC | ||||||||||||
End point description |
Tumor response was assessed by an IRC according to modified RECIST. DOR was defined as the time from first documented OR to first documented PD or death from any cause, whichever occurred earlier. OR was defined as a CR or PR determined on 2 consecutive tumor assessments at least 4 weeks apart. For TLs, CR was defined as the disappearance of all TLs; PR was defined as >/=30% decrease in the SLD of TLs, taking as reference the baseline SLD; and PD was defined as >/=20% increase in the SLD, taking as reference the smallest SLD recorded since treatment started or the appearance of 1 or more new lesions. For non-TLs, CR was defined as the disappearance of all non-TLs; PR was defined as the persistence of 1 or more non-TLs; and PD was defined as appearance of 1 or more new lesions and/or unequivocal progression of existing non-TLs. The 95% CI was computed using the method of Brookmeyer and Crowley. ITT population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 14 Jan 2012 (up to 2 years, 11 months)
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||||||||||||
|
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| Notes [10] - Only participants with an objective response were included in the analysis. [11] - Only participants with an objective response were included in the analysis. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Clinical Benefit as Assessed by the IRC | ||||||||||||
End point description |
Tumor response was assessed by an IRC according to modified RECIST. Participants were considered as experienced clinical benefit if they had an OR or maintained stable disease (SD) for at least 6 months from randomization. OR: CR or PR determined on 2 consecutive tumor assessments >/=4 weeks apart. For TLs, CR: disappearance of all TLs; PR: >/=30% decrease in the SLD of TLs, taking as reference the baseline SLD; PD: >/=20% increase in the SLD, taking as reference the smallest SLD recorded since treatment started or appearance of 1 or more new lesions; and SD: neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD. For non-TLs, CR: disappearance of all non-TLs; PR/SD: persistence of 1 or more non-TLs; and PD: appearance of 1 or more new lesions and/or unequivocal progression of existing non-TLs. Participants without a post-baseline tumor assessment were considered non-responders. The 95% CI was computed using Blyth-Still Casella exact CI method.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 14 Jan 2012 (up to 2 years, 11 months)
|
||||||||||||
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|||||||||||||
| Notes [12] - ITT population. Only participants with measurable disease at Baseline were included in the analysis. [13] - ITT population. Only participants with measurable disease at Baseline were included in the analysis. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The 95% CI for the difference in clinical benefit rate (Trastuzumab emtansine minus Lapatinib + Capecitabine) was computed by using the normal approximation method.
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Comparison groups |
Trastuzumab Emtansine v Lapatinib + Capecitabine
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Number of subjects included in analysis |
786
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Difference in Clinical Benefit Rate | ||||||||||||
Point estimate |
14
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
7 | ||||||||||||
upper limit |
20.9 | ||||||||||||
|
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End point title |
Percentage of Participants With Treatment Failure | ||||||||||||
End point description |
Treatment failure was defined as discontinuation of treatment for any reason, including PD (per investigator review), treatment toxicity, or death from any cause. For "Lapatinib + Capecitabine" arm, a participant was considered as treatment failure only if both drugs were discontinued. For TLs, PD was defined as >/=20% increase in the SLD, taking as reference the smallest SLD recorded since treatment started or the appearance of 1 or more new lesions. For non-TLs, PD was defined as appearance of 1 or more new lesions and/or unequivocal progression of existing non-TLs. Percentage of participants with treatment failure was reported. ITT population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 14 Jan 2012 (up to 2 years, 11 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to Treatment Failure | ||||||||||||
End point description |
Time to treatment failure was defined as the time from randomization to discontinuation of treatment for any reason, including PD (per investigator review), treatment toxicity, or death from any cause. For "Lapatinib + Capecitabine" arm, a participant was considered as treatment failure only if both drugs were discontinued with treatment failure date as the later of the 2 discontinuation dates. For TLs, PD was defined as >/=20% increase in the SLD, taking as reference the smallest SLD recorded since treatment started or the appearance of 1 or more new lesions. For non-TLs, PD was defined as appearance of 1 or more new lesions and/or unequivocal progression of existing non-TLs. The median time to treatment failure was estimated using Kaplan-Meier method. The 95% CI was computed using the method of Brookmeyer and Crowley. ITT population.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 14 Jan 2012 (up to 2 years, 11 months)
|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis stratified by region of enrollment, number of prior chemotherapeutic regimens (0-1 or >1), and visceral/ non-visceral disease. HR (relative to Lapatinib + Capecitabine) was estimated by Cox regression.
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Comparison groups |
Trastuzumab Emtansine v Lapatinib + Capecitabine
|
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Number of subjects included in analysis |
991
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.703
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.602 | ||||||||||||
upper limit |
0.82 | ||||||||||||
|
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End point title |
Percentage of Participants With Symptom Progression | ||||||||||||
End point description |
Symptom progression was defined as the documentation of a >/= 5-point decrease from baseline in the scoring of responses as measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy-for participants with Breast Cancer (FACT-B) questionnaire with the Trial Outcomes Index-Physical/Functional/Breast (TOI-PFB) subscale. The FACT-B TOI-PFB subscale contained 24 items from 3 subsections of the FACT-B questionnaire: Physical well-being, functional well-being, and additional concerns for breast cancer participants (breast cancer subscale [BCS]). All items in the questionnaire were rated by the participant on a 5-point scale ranging from 0 ("not at all") to 4 ("very much"). The total score ranged from 0 to 96 with higher score indicating better perceived quality of life. The percentage of participants with symptom progression was reported. ITT population. Only female participants with a Baseline assessment and at least 1 follow-up assessment were included in the analysis.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 14 Jan 2012 (up to 2 years, 11 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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|||||||||||||
End point title |
Time to Symptom Progression | ||||||||||||
End point description |
Time to symptom progression was defined as the time from randomization to the first documentation of a >/= 5-point decrease from baseline in the scoring of responses as measured by the FACT-B questionnaire with the TOI-PFB subscale. The FACT-B TOI-PFB subscale contained 24 items from 3 subsections of the FACT-B questionnaire: Physical well-being, functional well-being, and additional concerns for breast cancer participants (BCS). All items in the questionnaire were rated by the participant on a 5-point scale ranging from 0 ("not at all") to 4 ("very much"). The total score ranged from 0 to 96 with higher score indicating better perceived quality of life. The median time to symptom progression was estimated using Kaplan-Meier method. The 95% CI was computed using the method of Brookmeyer and Crowley. ITT population. Only female participants with a Baseline assessment and at least 1 follow-up assessment were included in the analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomization through the data cut-off date of 14 Jan 2012 (up to 2 years, 11 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis stratified by region of enrollment, number of prior chemotherapeutic regimens (0-1 or >1), and visceral/ non-visceral disease. HR (relative to Lapatinib + Capecitabine) was estimated by Cox regression.
|
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Comparison groups |
Trastuzumab Emtansine v Lapatinib + Capecitabine
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
895
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0121 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.796
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.667 | ||||||||||||
upper limit |
0.951 | ||||||||||||
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Study-related SAEs were reported from randomization to first treatment; all SAEs/non-SAEs from start of treatment until 30 days after treatment; and thereafter treatment related SAEs until data cut-off date of 21-Sep-2015 (up to 6 years and 7 months)
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Adverse event reporting additional description |
Safety population included participants who received at least 1 dose of study medication. Safety analyses were based on the actual treatment received. For participants who crossed over from lapatinib + capecitabine to trastuzumab emtansine, data is reported from time of cross-over until 21-Sep-2015 (up to 3 years and 2 months).
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Trastuzumab Emtansine
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Reporting group description |
Participants received trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg IV infusion over 30-90 minutes on Day 1 of each 21-day treatment cycle until PD (as assessed by the investigator), unmanageable toxicity, or study termination. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Lapatinib + Capecitabine
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Reporting group description |
Participants received lapatinib 1250 mg (five 250 mg tablets) orally once daily during each 21-day cycle + capecitabine 1000 mg/m^2 orally twice daily on Days 1-14 of each 21-day treatment cycle until PD (as assessed by the investigator), unmanageable toxicity, or study termination. Participants of this group were allowed to cross over to receive trastuzumab emtansine based on statistically significant OS benefit in favor of trastuzumab emtansine demonstrated in second interim analysis. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Lapatinib + Capecitabine/ Trastuzumab Emtansine
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Reporting group description |
Participants of "Lapatinib + Capecitabine" arm were allowed to cross over to receive trastuzumab emtansine based on statistically significant OS benefit in favor of trastuzumab emtansine demonstrated in second interim analysis. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 Feb 2010 |
Two interim analyses of the secondary efficacy endpoint OS were specified at the request of the Data Monitoring Committee. No interim analysis of the primary endpoint of PFS was included. The use of echocardiogram (ECHO) rather than multi-gated acquisition (MUGA) scans was recommended for the evaluation of cardiac function because of the anticipated shortage of technetium-99 (Tc99). Bone scans (skeletal X-rays) were included at the screening visit and as part of subsequent tumor assessments.
|
||
13 May 2010 |
All revisions planned for Protocol Amendment 1 were carried forward to Protocol Amendment 2, with the exception of one of the two proposed interim analyses of OS. Based on regulatory feedback, the interim analysis planned after 125 deaths, was considered to be premature and was therefore not included. The definition of PFS was updated per the United States Food and Drug Administration (US FDA) Guidance Documents regarding endpoints for oncology clinical trials to include all deaths, inclusive of deaths that occurred beyond 30 days after the last dose of study treatment. |
||
04 Oct 2010 |
Overall survival was changed from a secondary endpoint to a co-primary endpoint to ensure more robust trial results. Further, the sample size was increased from 580 to 980 participants to ensure the study was properly powered to detect a clinically meaningful OS benefit. The number of participants in the pharmacokinetic analysis was increased from 80 to 160 participants. The frequency of the urine pregnancy test for females of childbearing potential was increased to every three cycles because of the study drugs’ potential to cause harm to a fetus. The frequency of administration of the FACT-B questionnaire was increased to obtain a more accurate assessment of the changes in symptom burden due to disease progression. |
||
30 May 2012 |
As per Protocol Amendment 4, eligible participants randomized to the lapatinib plus capecitabine arm could cross over to receive trastuzumab emtansine if a statistically significant OS benefit in favor of trastuzumab emtansine were demonstrated. |
||
22 Feb 2013 |
Allowed participants in both treatment arms who developed progression in the brain but demonstrated control of their systemic and visceral disease to continue to receive treatment. Included the possibility of post-trial access to trastuzumab emtansine treatment through an extension study. Updates to safety wording were made in alignment with current recommendations. |
||
08 Aug 2014 |
The end of study definition was updated to specify that this will occur when the last participant has completed the Study Drug Completion Visit. Updates to safety wording were made in alignment with current recommendations. |
||
Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
