Clinical Trial Results:
Planned Transition to Sirolimus-based Therapy Versus Continued Tacrolimus-based Therapy in Renal Allograft Recipients.
Summary
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EudraCT number |
2008-006840-20 |
Trial protocol |
ES IT DE |
Global end of trial date |
31 Jul 2013
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
03 Aug 2016
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First version publication date |
31 Jul 2015
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
0468E8-4500
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00895583 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pfizer Inc
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Sponsor organisation address |
235 E 42nd Street, New York, United States, NY 10017
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Public contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer, Inc., Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer, Inc., 1800 7181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Scientific contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer, Inc., Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer, Inc., 1800 7181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Apr 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Jul 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to evaluate whether planned transition between 90 and 150 days post-transplantation to Sirolimus (SRL) based therapy from Tacrolimus (TAC) based therapy was associated with a clinically relevant degree of improvement in renal function greater than or equal to [≥] 5 Milliliters Per Minute Per 1.73 Square Meters (mL/Min/m^2) compared to continuation of TAC-based therapy.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were followed.
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Background therapy |
Subjects remained on an inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitor (mycophenolate mofetil [MMF] or mycophenolate sodium [MPS]; switching between the two was permitted). Subjects taking corticosteroids at the time of randomization had to be maintained on a minimum of 2.5 mg/day of prednisone (or the equivalent thereof); withdrawal which was not completed at least 30 days prior to randomization was prohibited.Subjects could be on study drug for up to maximum of 21 months. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
05 Jun 2009
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 55
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 140
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 34
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Worldwide total number of subjects |
254
|
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EEA total number of subjects |
61
|
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
217
|
||
From 65 to 84 years |
37
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
Study started on 05 June 2009 and ended on 31 July 2013. Subjects enrolled from Spain, Italy, United States, Argentina, Australia, Brazil. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Sirolimus | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received tacrolimus (extended release formulation not permitted) within 30 days of transplant, dosed according to center’s standard of care. At 3-5 months post-transplant, subjects were randomized, tacrolimus was discontinued (withdrawal was to be completed within 2 weeks [maximum of 4 weeks] of sirolimus initiation). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sirolimus
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Rapamune
|
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received sirolimus tablets, orally, at a dose to achieve trough levels of 7-15 nanograms per milliliter (ng/mL) during the first year post-transplant, then 5-15 ng/mL. Subjects received study drug during the post-randomization period for up to a maximum of 21months post-transplant.
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Arm title
|
Tacrolimus | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received tacrolimus (extended-release formulation not permitted) within 30 days of transplant, dosed according to center’s standard of care. At 3-5 months post-transplant, subjects were randomized and tacrolimus continued. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects had to maintain the TAC-based immunosuppression therapy started prior to randomization, as per the center’s standard of care. The use of TAC extended release formulations was not permitted.
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Baseline characteristics reporting groups
|
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Reporting group title |
Sirolimus
|
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Reporting group description |
Subjects received tacrolimus (extended release formulation not permitted) within 30 days of transplant, dosed according to center’s standard of care. At 3-5 months post-transplant, subjects were randomized, tacrolimus was discontinued (withdrawal was to be completed within 2 weeks [maximum of 4 weeks] of sirolimus initiation). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects received tacrolimus (extended-release formulation not permitted) within 30 days of transplant, dosed according to center’s standard of care. At 3-5 months post-transplant, subjects were randomized and tacrolimus continued. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|
|||
End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Sirolimus
|
||
Reporting group description |
Subjects received tacrolimus (extended release formulation not permitted) within 30 days of transplant, dosed according to center’s standard of care. At 3-5 months post-transplant, subjects were randomized, tacrolimus was discontinued (withdrawal was to be completed within 2 weeks [maximum of 4 weeks] of sirolimus initiation). | ||
Reporting group title |
Tacrolimus
|
||
Reporting group description |
Subjects received tacrolimus (extended-release formulation not permitted) within 30 days of transplant, dosed according to center’s standard of care. At 3-5 months post-transplant, subjects were randomized and tacrolimus continued. |
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|||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Improvement of Greater Than or Equal to [≥]5 Milliliters Per Minute Per 1.73 Square Meters (mL/Min/m^2) in Calculated Glomerular Filtration Rate (GFR) at 24 Months Post-Transplantation (On-Therapy Analysis) | ||||||||||||
End point description |
GFR was calculated using the Modified Diet in Renal Disease (MDRD) equation using either serum creatinine traceable to isotope dilution mass spectrometry (IDMS) or serum creatinine not traceable to IDMS. On-Therapy Population (24 Months): all randomised subjects who remained on assigned study therapy through 24 months post-transplantation.
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Month 24
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
GFR at 24 months | ||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
195
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.239 [1] | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||
upper limit |
1.3 | ||||||||||||
Notes [1] - Two-sided alpha equals (=) 0.05. |
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|||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Improvement of ≥5 mL/Min/m^2 in Calculated GFR at 12 Months Post-Transplantation (On-Therapy Analysis) | ||||||||||||
End point description |
GFR was calculated using the MDRD equation using either serum creatinine traceable to IDMS (isotope dilution mass spectrometry) or serum creatinine not traceable to IDMS. On-Therapy Population (12 Months): all randomized subjects who remained on assigned study therapy through 12 months post-transplantation.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Month 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
GFR at 12 months | ||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
225
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.422 [2] | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.5 | ||||||||||||
upper limit |
1.4 | ||||||||||||
Notes [2] - Alpha was unadjusted. |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Improvement of ≥5 mL/Min/m^2 in Calculated GFR at 12 and 24 Months Post-Transplantation (Intent-to-Treat [ITT] Analysis) | ||||||||||||||||||
End point description |
GFR was calculated using the MDRD equation using either serum creatinine traceable to IDMS or serum creatinine not traceable to IDMS. ITT Population: all randomized subjects who received at least 1 dose of the assigned therapy after randomization. Missing GFR was imputed as follows: 1) GFR equals (=)0 after graft loss and 2) last observed value prior to missing was carried forward for death (with functioning graft), early termination or skipped assessment.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Months 12 and 24
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
GFR at 12 month | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.524 [3] | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.5 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.4 | ||||||||||||||||||
Notes [3] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
GFR at 24 Month | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.298 [4] | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.2 | ||||||||||||||||||
Notes [4] - Alpha was unadjusted. |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Improvement of ≥7.5 mL/Min/m^2 in Calculated GFR at 12 and 24 Months Post-Transplantation | ||||||||||||||||||
End point description |
GFR was calculated using the MDRD equation using either serum creatinine traceable to IDMS or serum creatinine not traceable to IDMS. ITT Population. Missing GFR was imputed as follows: 1) GFR=0 after graft loss and 2) last observed value prior to missing was carried forward for death (with functioning graft), early termination or skipped assessment.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Months 12 and 24
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
GFR at 12 month | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.055 [5] | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.6
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.3 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1 | ||||||||||||||||||
Notes [5] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
GFR at 24 Month | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.33 [6] | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.3 | ||||||||||||||||||
Notes [6] - Alpha was unadjusted. |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Improvement of ≥10 mL/Min/m^2 in Calculated GFR at 12 and 24 Months Post-Transplantation | ||||||||||||||||||
End point description |
GFR was calculated using the MDRD equation using either serum creatinine traceable to IDMS or serum creatinine not traceable to IDMS. ITT Population. Missing GFR was imputed as follows: 1) GFR=0 after graft loss and 2) last observed value prior to missing was carried forward for death (with functioning graft), early termination or skipped assessment.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Months 12 and 24
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
GFR at 12 month | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tacrolimus v Sirolimus
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.543 [7] | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.5 | ||||||||||||||||||
Notes [7] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
GFR at 24 month | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 1 [8] | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.6 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.8 | ||||||||||||||||||
Notes [8] - Alpha was unadjusted. |
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Calculated GFR Using MDRD (On-Therapy Analysis) | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
GFR was calculated using the MDRD equation using either serum creatinine traceable to IDMS or serum creatinine not traceable to IDMS. Baseline was defined as the last nonmissing assessment before or on the date of the first dose of test article. On-Therapy Population: all subjects who remained on assigned study therapy up to the point of discontinuation. n=number of subjects assessed for the specified parameter at a given visit.
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Months 6, 12, 18, and 24
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Randomization in Calculated GFR Using MDRD (On-Therapy Analysis) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
GFR was calculated using the MDRD equation using either serum creatinine traceable to IDMS or serum creatinine not traceable to IDMS. Baseline was defined as the last nonmissing assessment before or on the date of the first dose of test article. On-Therapy Population; n=number of subjects assessed for the specified parameter at a given visit.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Months 6, 12, 18, and 24
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from randomization at Month 6 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from randomization at Month 6. Analysis of covariance (ANCOVA) with treatment as a factor and baseline GFR as a covariate.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.019 [9] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least square (LS) mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
3
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.5 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
5.5 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
1.3
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [9] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from randomization at Month 12 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from randomization at Month 12. ANCOVA with treatment as a factor and baseline GFR as a covariate.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.215 [10] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.9
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-4.8 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.1 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
1.5
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [10] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from randomization at Month 18 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from randomization at Month 18. ANCOVA with treatment as a factor and baseline GFR as a covariate.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.722 [11] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.6
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.7 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.9 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
1.7
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [11] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from randomization at Month 24 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from randomization at Month 24. ANCOVA with treatment as a factor and baseline GFR as a covariate.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.71 [12] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
4.4 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
1.9
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [12] - Alpha was unadjusted. |
|
|||||||||||||
End point title |
Slope of Calculated GFR (MDRD) From Randomization to 24 Months Post-Transplantation (On-Therapy Analysis) | ||||||||||||
End point description |
GFR was calculated using the MDRD equation using either serum creatinine traceable to IDMS or serum creatinine not traceable to IDMS. Timepoints were calculated as study days, relative to the time of randomization of study medication. All available on-therapy values were included. Observed data were multiplied by a scale factor of 365, expressing the slope as an annual change. On-Therapy analysis of the slope comprised the data collected from the on-therapy evaluations for all the subjects in the ITT population; data collected from subjects receiving sirolimus during the first 3 weeks post-randomization for safety monitoring were excluded from the analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Month 24
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Slope of calculated GFR | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Slope difference (sirolimus [SRL] minus tacrolimus [TAC]). Random coefficient model with GFR as the dependent variable and study day as the independent variable.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.131 | ||||||||||||
Method |
Random coefficient model | ||||||||||||
Parameter type |
Slope difference (SRL-TAC) | ||||||||||||
Point estimate |
-1.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-4.2 | ||||||||||||
upper limit |
0.5 |
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Serum Creatinine (On-Therapy Analysis) | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Serum creatinine was measured in micromillimoles per liter (mcmol/L). Baseline was defined as the last nonmissing assessment before or on the date of the first dose of test article.
On-Therapy Population: all subjects who remained on assigned study therapy up to the point of discontinuation. n=number of subjects assessed for the specified parameter at a given visit.
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Months 6, 12, 18, and 24
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Randomization in Serum Creatinine (On-Therapy Analysis) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Serum creatinine was measured in mcmol/L. Baseline was defined as the last assessment prior to first administration of study drug. On-Therapy Population: all subjects who remained on assigned study therapy up to the point of discontinuation. n=number of subjects assessed for the specified parameter at a given visit.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Months 6, 12, 18, and 24
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from randomization at Month 6 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA with treatment as a factor and baseline serum creatinine as a covariate.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.105 [13] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-3.9
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-8.6 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.8 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
2.4
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [13] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from randomization at Month 12 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA with treatment as a factor and baseline serum creatinine as a covariate.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.023 [14] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
7.7
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
1.1 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
14.3 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
3.3
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [14] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from randomization at Month 18 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA with treatment as a factor and baseline serum creatinine as a covariate.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.955 [15] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.2
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-6.8 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
6.4 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
3.4
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [15] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from randomization at Month 24 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA with treatment as a factor and baseline serum creatinine as a covariate.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [16] | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.582 [17] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
3.2
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-8.2 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
14.6 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
5.8
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [16] - Change from randomization at Month 24. ANCOVA with treatment as a factor and baseline serum creatinine as a covariate. [17] - Alpha was unadjusted. |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Biopsy-Confirmed Acute Rejection (BCAR), Graft Loss, or Death From Randomization to 24 Months Post-Transplantation | ||||||||||||
End point description |
Biopsy-confirmed acute rejection was defined according to updated Banff criteria (2007) for renal allograft rejection. Graft loss was defined as physical loss (nephrectomy or retransplantation), functional loss (requiring dialysis for greater than or equal to [≥]56 days with no return of graft function), or death. ITT Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post-randomization to Month 24 post-transplantation
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Randomization to 24 Months | ||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [18] | ||||||||||||
P-value |
= 0.006 [19] | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [18] - Alpha was unadjusted. [19] - Alpha was unadjusted. |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Graft Loss (Including Death) at 12 and 24 Months Post-Randomization | ||||||||||||||||||
End point description |
Graft loss was defined as physical loss (nephrectomy or retransplantation), functional loss (requiring dialysis for ≥56 days with no return of graft function), or death. ITT Population
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Post-randomization to Months 12 and 24 Post-Transplantation
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Post-randomization to Month 12 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Post-randomization to Month 12 Post-transplantation.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 1 [20] | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
Notes [20] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Post-randomization to Month 24 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Post-randomization to Month 24 post-transplantation.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [21] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.215 [22] | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
Notes [21] - Post-randomization to Month 24 post-transplantation. Alpha was unadjusted. [22] - Alpha was unadjusted. |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With BCAR Post-Randomization to 6, 12, 18, and 24 Months Post-Transplantation | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
BCAR was defined according to updated Banff criteria (2007) for renal allograft rejection. ITT Population.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Post-Randomization to 6, 12, 18, and 24 months Post-Transplantation
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
BCAR at Month 6 | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.499 [23] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
Notes [23] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
BCAR at Month 12 | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tacrolimus v Sirolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.067 [24] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
Notes [24] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
BCAR at Month 18 | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.061 [25] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
Notes [25] - Alpha was unadjusted |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
BCAR at Month 24 | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.02 [26] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
Notes [26] - Alpha was unadjusted |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With First On-Therapy BCAR From Transplantation Occurring at 12 and 24 Months | ||||||||||||||||||
End point description |
Defined as the first BCAR occurring during the On-Therapy period based on the ITT population. Time to first BCAR was the days from transplantation to the date of BCAR. ITT Population.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Months 12 and 24
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of Subjects With BCAR by Severity of First BCAR and Time of Onset From Post-Randomization to 6, 12, 18, and 24 Months Post-Transplant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
BCAR was categorized as antibody-mediated (AM) or T-cell. AM BCAR severity was graded as Grade I (mild), Grade II (moderate), and Grade III (severe). T-cell BCAR severity was graded as 'Grade Ia, Ib (mild), Grade IIa, IIb (moderate), and Grade III (severe). If a Subject had both T-cell BCAR and antibody-mediated BCAR on the first rejection, the subject was counted in each category. ITT Population.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Months 6, 12, 18, and 24
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Antibody Use in Treatment of Acute Rejection | ||||||||||||||||||
End point description |
Number of subjects who experienced an adverse event (AE) of rejection was used as the denominator in the determination of percentage of subjects with antibody use in treatment of acute rejection. Safety Population; only subjects with an AE of rejection were included in the analysis.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
On Therapy Period (up to 21 months post-randomization) and Off-Therapy Period (up to 24 months post-transplantation)
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
On-therapy Period | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
19
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 1 [27] | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
Notes [27] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Off-therapy Period | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
19
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 1 [28] | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
Notes [28] - Alpha was unadjusted. |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Anemia, Thrombocytopenia, or Leukopenia | |||||||||||||||||||||
End point description |
Anemia was defined as hemoglobin less than or equal to (≤)10 grams per deciliter (g/dL); leukopenia was defined as white blood cell (WBC) count ≤2000 per cubic millimeters (/mm^3); and thrombocytopenia was defined as platelets ≤100,000/mm^3. Baseline was defined as the last nonmissing assessment before or on the date of the first dose of test article. Safety Population; n=number of subjects assessed for the specified parameter at a given visit.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Months 12 and 24
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Baseline | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
253
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.284 [29] | |||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
Notes [29] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Month 12 | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
253
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.046 [30] | |||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
Notes [30] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Month 24 | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
253
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 1 [31] | |||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
Notes [31] - Alpha was unadjusted. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline (Pre-Randomization) to 12 and 24 Months Post-Transplantation in Fasting Lipid Parameters (Millimoles Per Liter [mmol/L]) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Parameters assessed included total cholesterol (TC), triglycerides, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C); collected when subject was in a fasting state. Safety Population; n=number of subjects assessed for the specified parameter at a given visit.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Months 12 and 24
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Statistical analysis |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects Requiring Anti-Hypertensive Medication, Diabetes Agents, Lipid-Lowering Agents, or Erythropoiesis Stimulating Agents (ESAs) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ITT Population.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Months 12 and 24
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Anti-hypertensives, Baseline | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.429 [32] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [32] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Anti-hypertensives, Month 12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.326 [33] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [33] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Anti-hypertensives, Month 24 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.517 [34] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [34] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Diabetes agents (insulin), Baseline | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 1 [35] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [35] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Diabetes agent (insulin), Month 12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 1 [36] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [36] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Diabetes agent (non-insulin), Baseline | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.498 [37] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [37] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Diabetes agent (non-insulin), Month 12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.566 [38] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [38] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Diabetes agent (non-insulin), Month 24 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Diabetes agent (non-insulin), Month 24.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.423 [39] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [39] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Lipid-lowering agents, Baseline | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.033 [40] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [40] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Lipid-lowering agents, Month 12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.9 [41] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [41] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Lipid-lowering agents, Month 24 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.802 [42] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [42] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ESAs, Baseline | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.26 [43] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [43] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ESAs, Month 12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.086 [44] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [44] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ESAs, Month 24 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.723 [45] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [45] - Alpha was unadjusted. |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Spot and 24 Hour Urine Protein to Creatinine Ratio (UPr/Cr) | |||||||||||||||||||||
End point description |
Baseline was defined as the last nonmissing assessment before or on the date of the first dose of test article. Safety Population; n=number of subjects assessed for the specified parameter at a given visit.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Months 12 and 24
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from pre-randomization at Month 12 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment ratio (SRC/TAC) in adjusted geometric mean fold-change from baseline. ANCOVA model with change in the logarithmic Upr/Cr as dependent variable, treatment and logarithmic pre-randomization value as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
247
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [46] | |||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment ratio | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.71
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
1.38 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
2.11 | |||||||||||||||||||||
Notes [46] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from pre-randomization at Month 24 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment ratio (SRC/TAC) in adjusted geometric mean fold-change from baseline. ANCOVA model with change in the logarithmic Upr/Cr as dependent variable, treatment and logarithmic pre-randomization value as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tacrolimus v Sirolimus
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
247
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [47] | |||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment ratio | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.77
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
1.39 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
2.26 | |||||||||||||||||||||
Notes [47] - Alpha was unadjusted. |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor (ACEI) or Angiotensin II Receptor Block (ARB) Use | |||||||||||||||||||||
End point description |
Included ACEI or ARB use prior to randomization, during the on-therapy period (up to 19 to 21 months post randomization) and the off-therapy period (up to 24 months post-transplantation). ITT Population.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Pre-randomization, On-Therapy Period (up to 21 months post-randomization), and Off-Therapy Period (up to 24 months post-transplantation)
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Pre-randomization | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 1 [48] | |||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
Notes [48] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
On-Therapy Period | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.02 [49] | |||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
Notes [49] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Off-Therapy Period | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.021 [50] | |||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
Notes [50] - Alpha was unadjusted. |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Stomatitis | ||||||||||||
End point description |
Includes adverse events based on categorization by the investigator as stomatitis, regardless of the event preferred term in Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Safety Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 24 months after transplantation (On-Therapy)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Subjects with Stomatitis | ||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 [51] | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [51] - Alpha was unadjusted. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects Requiring Treatment for Stomatitis by Treatment Type | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Included treatments (analgesics, dental paste, topical antifungal, topical steroids, or other) prior to randomization, during the on-therapy period (up to 19 to 21 months post-randomization) and the off-therapy period (up to 24 months post-transplantation). ITT Population
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
On-Therapy Period (up to 21 months post-randomization) and Off-Therapy Period (up to 24 months post-transplantation).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
On-Therapy Period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
On-Therapy Period, any treatment.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [52] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [52] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Off-Therapy Period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Off-Therapy Period, any treatment.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.685 [53] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [53] - Alpha was unadjusted. |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Pre-Randomization to 12 Months Post-Transplantation in Hemoglobin A1C (Liter Per Liter [L/L]) | ||||||||||||
End point description |
Ratio of hemoglobin A1c to normal hemoglobin. Safety Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Month 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Attachments |
Statistical analysis |
||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Pre-Randomization to 12 Months Post-Transplantation in Fasting Glucose (mmol/L) | ||||||||||||
End point description |
Safety Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Month 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Attachments |
Statistical attachment |
||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Pre-Randomization to 12 Months Post-Transplantation in Fasting Insulin (Picomoles Per Liter [Pmol/L]) | ||||||||||||
End point description |
Safety Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Month 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Attachments |
Statistical analysis |
||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Pre-Randomization to 12 Months Post-Transplantation in Weight (Kilograms [kg]) | ||||||||||||
End point description |
Safety Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Month 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Attachments |
Statistical analysis |
||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Pre-Randomization to 12 Months Post-Transplantation in Waist Circumference(Centimeters [cm]) | ||||||||||||
End point description |
Safety Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Month 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Attachments |
Statistical analysis |
||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Pre-Randomization to 12 Months Post-Transplantation in Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance (HOMA-IR; Fasting) | ||||||||||||
End point description |
The HOMA-IR measures insulin resistance based on fasting glucose and insulin measurements: HOMA-IR = fasting plasma glucose (mmol/L) multiplied by (*) fasting plasma insulin in microunits per liter (µU/L) divided by (/) 22.5. Subjects taking insulin within 12 hours were excluded from the analysis. Safety Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Month 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Attachments |
Statistical analysis |
||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Pre-Randomization to 12 Months Post-Transplantation in HOMA-Beta Cell (HOMA-B; Fasting) | ||||||||||||
End point description |
The Homeostasis Model Assessment (HOMA) estimates steady state beta cell function (%B) as a percentage of a normal reference population. HOMA-B = 20 * insulin (µU/L) / fasting plasma glucose (mmol/L) minus (-) 3.5 Subjects taking insulin within 12 hours were excluded from the analysis. Safety Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Month 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Attachments |
Statistical analysis |
||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Pre-Randomization to 12 Months Post-Transplantation in Body Mass Index (BMI; in Kilograms Per Square Meter [kg/m^2]) | ||||||||||||
End point description |
BMI = Weight (kg)/(Height*Height) (square meters [m^2]). Safety Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Month 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Attachments |
Statistical analysis |
||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With New-Onset Diabetes | |||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were considered as having new onset diabetes during the On-therapy period if any of the below events emerged from baseline to Month 24: 1) at least 30 days continuous, or at least 25 days non-stop (without gap) use of any diabetic treatment after randomization; 2) a fasting glucose greater than or equal to (≥)126 milligrams per deciliter (mg/dL) after randomization; or 3) a non-fasting glucose ≥200 mg/dL after randomization, were included in the new-onset diabetes population. Events at Months 12 or 24 occurred from baseline to On-therapy Month 12 and from On-therapy Months 12 to 24, respectively. Safety Population. n=number of subjects assessed for the specified parameter at a given visit.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline to On-Therapy Month 12, from Baseline to On-Therapy Month 24, and from On-Therapy Month 12 up to On-Therapy Month 24
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Notes [54] - Number of subjects analyzed [55] - Number of subjects analyzed |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
From Baseline up to On-Therapy Month 24 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
New onset (from baseline up to On-Therapy Month 24).
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
154
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.025 [56] | |||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
Notes [56] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
From Baseline up to On-Therapy Month 12 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
New onset at 1 year (from baseline up to On-Therapy Month 12).
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
154
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.012 [57] | |||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
Notes [57] - Alpha was unadjusted. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
From On-Therapy Month 12 to On-Therapy Month 24 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
New onset at 2 years (from On-Therapy Month 12 to On-Therapy Month 24).
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
154
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 1 [58] | |||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
Notes [58] - Alpha was unadjusted. |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With New-Onset Diabetes Receiving Treatment for Diabetes (Insulin and Non-Insulin) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were considered as having new onset diabetes during the On-therapy period if any of the below events emerged between baseline and Month 12 or Month 24: 1) at least 30 days continuous, or at least 25 days non-stop (without gap) use of any diabetic treatment after randomization; 2) a fasting glucose ≥126 mg/dL after randomization; or 3) a non-fasting glucose ≥200 mg/dL after randomization. Safety Population. Only subjects with new-onset diabetes mellitus at the beginning of the analysis interval were included; those with pre-existing diabetes were excluded from the analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
12 Months and 24 Months
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Insulin (12-Month) | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
19
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 1 [59] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
Notes [59] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Non-insulin (12-Month) | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
19
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 1 [60] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
Notes [60] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Non-insulin (24-Month) | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
19
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.386 [61] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
Notes [61] - Alpha was unadjusted. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Insulin (24-Month) | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
19
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 1 [62] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
Notes [62] - Alpha was unadjusted. |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Infection | ||||||||||||
End point description |
Includes adverse events based on categorization by the investigator as 'infection', regardless of the event preferred term in MedDRA. Safety Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 24 months after transplantation (On-Therapy)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Subjects with infection | ||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.129 | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Cytomegalovirus (CMV) Infection | ||||||||||||
End point description |
Includes adverse event terms reported by the investigator to be attributed to the organism 'cytomegalovirus', regardless of the preferred term in MedDRA. Safety Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 24 months after transplantation (On-Therapy)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Subjects with CMV infection | ||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 1 | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Polyomavirus Infection | ||||||||||||
End point description |
Includes adverse event terms reported by the investigator to be attributed to the organism 'polyomavirus', regardless of the preferred term in MedDRA. Safety Population
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 24 months after transplantation (On-Therapy)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Subjects with Polyomavirus Infection | ||||||||||||
Comparison groups |
Tacrolimus v Sirolimus
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.276 | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Malignancy | ||||||||||||
End point description |
Includes any adverse events based on categorization by the investigator as 'malignancy', regardless of the event preferred term in MedDRA. Safety Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 24 months after transplantation (On-Therapy)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Subjects With Malignancy | ||||||||||||
Comparison groups |
Sirolimus v Tacrolimus
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
254
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.158 | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
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Timeframe for reporting adverse events |
From randomization up to 24 months after transplantation (plus [+]4 weeks) for adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs).
|
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Adverse event reporting additional description |
The same event may appear as both an AE and an SAE. However, what is presented are distinct events. An event may be categorized as serious in one subject and as nonserious in another subject, or one subject may have experienced both a serious and nonserious event during the study.
|
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
v16.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Tacrolimus
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Reporting group description |
Subjects received tacrolimus (extended-release formulation not permitted) within 30 days of transplant, dosed according to center’s standard of care. At 3-5 months post-transplant, subjects were randomized and tacrolimus continued. Subjects remained on an IMPDH inhibitor (MMF or MPS; switching between the two was permitted). Corticosteroids were maintained at a minimum of 2.5 mg/day of prednisone (or equivalent); withdrawal was prohibited after randomization. Subjects received study drug during the post-randomization period for up to a maximum of 18 months post-transplant. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sirolimus
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Reporting group description |
Subjects received tacrolimus (extended-release formulation not permitted) within 30 days of transplant, dosed according to center’s standard of care. At 3-5 months post-transplant, subjects were randomized, tacrolimus was discontinued (withdrawal was to be completed within 2 weeks [maximum of 4 weeks] of sirolimus initiation) and subjects received sirolimus tablets, orally, at a dose to achieve trough levels of 7-15 nanograms per milliliter (ng/mL) during the first year post-transplant, then 5-15 ng/mL. subjects remained on an inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitor (mycophenolate mofetil [MMF] or mycophenolate sodium [MPS]; switching between the two was permitted). Corticosteroids were maintained at a minimum of 2.5 milligrams per day (mg/day) of prednisone (or equivalent); withdrawal was prohibited after randomization. subjects received study drug during the post-randomization period for up to a maximum of 18 months post-transplant. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 Oct 2009 |
Subjects with known allergy to iothalamate or any of its components were excluded from the study because subjects in this trial were required to receive subcutaneous injection of iothalamate for measured renal clearance. |
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22 Apr 2010 |
1. Instructions for iothalamate testing were added in the protocol.
2. To in line with current clinical practice, updated requirement for PCP prophylaxis to specify that all subjects must have received PCP prophylaxis for 6 months post-transplantation.
3.Clarified requirement for CMV prophylaxis to specify that subjects should have received prophylaxis for CMV infection according to local standard of care. |
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24 Feb 2011 |
1. Total bilirubin test was added to the blood chemistry profile to be collected at Visits 4, 5, 9, 10, 12, 14, 16 and 98. In addition, any subjects with suspected drug-induced liver injury should have had the following tests performed: albumin, creatine kinase, total bilirubin, direct and indirect bilirubin, gamma-glutamyl transferase (GGT), international normalized ratio (INR), and alkaline phosphatase.
2. Replaced the AE reporting sections of the protocol to reflect Pfizer requirements. |
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12 Dec 2011 |
1. Revisions were made to change the terminology regarding project specific events that should have been handled as SAEs.
2. Clarified that drug abuse and drug dependency were to be considered AEs and not only signs and symptoms resulting from these.
3. Clarifications were made to SAE reporting requirements throughout the protocol to align with “US Food and Drug Administration Final Rule:” Investigational New Drug Safety Reporting Requirements for Human Drug and Biological Products and Safety Reporting Requirements for Bioavailability and Bioequivalence Studies in Humans’ dated September 2010 and the European Union “CT-3” guidance dated July 2011: Communication from the Commission Detailed Guidance on the Collection, Verification and Presentation of Adverse Event/Reaction Reports Arising From Clinical Trials on Medicinal Products for Human Use.
4. The criteria for further evaluation for subjects who presented with laboratory abnormalities that might be potentially associated with potential drug-induced liver injury were rewritten to provide greater clarity. The recommended list of repeated laboratory tests was updated to include prothrombin time (PT).
5. Clarified that generally the facts (evidence) or arguments to suggest a causal relationship with an AE should have been provided by the investigator to align with CT-3 guidance.
6. Added a new section to clarify the need for immediate notification if there was a clinical hold or similar issue taken for purposes of safety so that the sponsor was able
to fulfill its reporting obligations in accordance with local legislation. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |