Clinical Trial Results:
A Multi-Centre, Open-Label, Single-Arm, and Multiple Dosing Trial on Safety of Monthly Replacement Therapy with Recombinant Factor XIII (rFXIII) in Subjects with Congenital Factor XIII Deficiency : Safety Extension Trial to F13CD-1725.
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Summary
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EudraCT number |
2008-007883-41 |
Trial protocol |
FI DE GB FR ES IT AT |
Global end of trial date |
20 Oct 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
05 May 2016
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First version publication date |
05 May 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
F13CD-3720 (Mentor™2)
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00978380 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1111-9289 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novo Nordisk A/S
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Sponsor organisation address |
Novo Allé,, Bagsvaerd,, Denmark, 2880
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Public contact |
Global Clinical Registry (GCR, 1452), Novo Nordisk A/S, clinicaltrials@novonordisk.com
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Scientific contact |
Global Clinical Registry (GCR, 1452), Novo Nordisk A/S, clinicaltrials@novonordisk.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000185-PIP01-08 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
31 Mar 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
20 Oct 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
20 Oct 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the long term safety of monthly replacement therapy with recombinant factor XIII (rFXIII) when used for prevention of bleeding episodes in subjects with congenital factor XIII (FXIII) deficiency.
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Protection of trial subjects |
The trial was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki[World medical Association. Declaration of Helsinki: Ethical principles for medical research involving human subjects - Last amended by the 59th WMA General Assembly, Seoul. 2008. 2015.], ICH GCP [International Conference on Harmonisation. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Good Clinical Practice. 01 May 1996. 2015.] and FDA 21 CFR 312, 50 and 56.
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Background therapy |
Previous participation (means up to and including end-of-trial visit) in F13CD-1725 (EudraCT no: 2006-003148-51). | ||
Evidence for comparator |
Not applicable | ||
Actual start date of recruitment |
21 Sep 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 16
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Worldwide total number of subjects |
63
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EEA total number of subjects |
26
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
8
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Adolescents (12-17 years) |
8
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Adults (18-64 years) |
46
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From 65 to 84 years |
1
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The trial was conducted at 34 sites in 12 countries as follows: Austria: 1 site; Canada: 1 site; Finland: 1 site; France: 4 sites; Germany: 4 sites; Israel: 1 site; Italy: 1 site: Japan: 2 sites; Spain: 2 sites; Switzerland: 1 site; United Kingdom: 4 sites; United States: 12 sites. | ||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Subjects who completed F13CD-1725 (EudraCT no: 2006-003148-51) end of trial visit were eligible to enroll in this trial. Also, new subjects diagnosed with congenital FXIII A-subunit deficiency (confirmed by genotyping at screening visit or documented results from previously performed genotyping) were enrolled to expand the safety population. | ||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||
Blinding implementation details |
The trial was an open-label phase 3b trial.
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Arms
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Arm title
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Recombinant factor XIII (rFXIII) | ||||||||||||||
Arm description |
All subjects received 35 IU/kg bodyweight of rFXIII every 4 weeks (28 days±2 days) until the end of trial for a minimum period of 52 weeks. The dose was identical to the dose administered in the F13CD-1725 trial. Additional haemostatic rescue medication as per local standard of care was to be intiated in subjects with the consent of the investigator, where haemostatic control could not be achieved with a single dose of rFXIII 35 IU/kg. A total of 60 unique subjects were enrolled and exposed in the trial, but 3 of these subjects were later withdrawn and subsequently re-enrolled with new subject IDs, giving rise to a total of N=63 subjects. The unique subjects (N=60) were presented as full analysis set while summarising adverse events to avoid double-counting. | ||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Recombinant factor XIII (rFXIII)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Catridecacog
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Monthly administration of recombinant factor XIII (rFXIII) as preventative treatment of bleeding episodes of dose: 35 IU/kg body weight intravenous (into the vein). Sterile, freeze-dried powder rFXIII was reconstituted with 3.2 mL of sterile water for injection at room temperature. The solution was administered by syringe as a slow bolus injection at a rate not higher than 1−2 mL/minute within 6 hours after reconstitution. The correct dosing was calculated and adjusted based on the actual weight of the subject.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Recombinant factor XIII (rFXIII)
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Reporting group description |
All subjects received 35 IU/kg bodyweight of rFXIII every 4 weeks (28 days±2 days) until the end of trial for a minimum period of 52 weeks. The dose was identical to the dose administered in the F13CD-1725 trial. Additional haemostatic rescue medication as per local standard of care was to be intiated in subjects with the consent of the investigator, where haemostatic control could not be achieved with a single dose of rFXIII 35 IU/kg. A total of 60 unique subjects were enrolled and exposed in the trial, but 3 of these subjects were later withdrawn and subsequently re-enrolled with new subject IDs, giving rise to a total of N=63 subjects. The unique subjects (N=60) were presented as full analysis set while summarising adverse events to avoid double-counting. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Recombinant factor XIII (rFXIII)
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Reporting group description |
All subjects received 35 IU/kg bodyweight of rFXIII every 4 weeks (28 days±2 days) until the end of trial for a minimum period of 52 weeks. The dose was identical to the dose administered in the F13CD-1725 trial. Additional haemostatic rescue medication as per local standard of care was to be intiated in subjects with the consent of the investigator, where haemostatic control could not be achieved with a single dose of rFXIII 35 IU/kg. A total of 60 unique subjects were enrolled and exposed in the trial, but 3 of these subjects were later withdrawn and subsequently re-enrolled with new subject IDs, giving rise to a total of N=63 subjects. The unique subjects (N=60) were presented as full analysis set while summarising adverse events to avoid double-counting. | ||
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End point title |
Adverse events (serious and non-serious) occurring from first trial related activity after signing the informed consent to the end of subject’s participation in the trial [1] | ||||||||||||
End point description |
An adverse events (AEs) was defined as any unfavourable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product. Trial AEs included any event that occurred from the time of informed consent until the post-treatment followup period as specified in the protocol.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
All adverse events were collected and reported from screening (visit 1) and until the end of trial visit for a minimum period of 52 weeks.
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The primary endpoint investigated safety and was analysed using descriptive statistics, and thus no statistical analysis was performed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All adverse events (AEs) were collected and reported from screening (visit 1) and until the end of trial visit for a minimum period of 52 weeks.
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Adverse event reporting additional description |
All AEs either observed by the investigator or reported spontaneously by the subjects were recorded by the investigator and evaluated at each contact with the trial site (visit or telephone). The full analysis set included all subjects who received at least one dose of the trial product.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
rFXIII Novo Nordisk
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Reporting group description |
Subjects in this arm received identical dose of 35 IU/kg bodyweight of rFXIII every 4 weeks (28 days±2 days) until the end of trial for a minimum period of 52 weeks. In the early stage of the trial, a contract manufacturing facility (Avecia) produced the rFXIII drug substance (rFXIII Avecia) and subsequently, Novo Nordisk took over production of the rFXIII drug substance (rFXIII Novo Nordisk). Characterisation testing between the two products confirmed that rFXIII Novo Nordisk and rFXIII Avecia had identical structures, and similar physico-chemical properties. The recombinant factor XIII (rFXIII) reporting group was segregated as rFXIII Novo Nordisk and rFXIII Avecia while reporting endpoints and AEs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
rFXIII Avecia
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Reporting group description |
Subjects in this arm received 35 IU/kg bodyweight of rFXIII every 4 weeks (28 days±2 days) until the end of trial for a minimum period of 52 weeks. Early on in the trial, a contract manufacturing facility (Avecia) produced the rFXIII drug substance (rFXIII Avecia). Subsequently, Novo Nordisk took over production of the rFXIII drug substance (substance referred to as rFXIII Novo Nordisk). Characterisation testing between two products confirmed that rFXIII Novo Nordisk and rFXIII Avecia had identical structures and similar physico-chemical properties. The recombinant factor XIII (rFXIII) reporting group was segregated as rFXIII Novo Nordisk and rFXIII Avecia while reporting endpoints and AEs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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24 Aug 2009 |
The number of subjects who had developed non-neutralising antirFXIII antibodies in trial F13CD-1725 was modified from two to ‘a few’. As an exception, the United States (US) was excluded from this protocol amendment. |
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21 Oct 2009 |
Evaluation of subjects for exclusion to use platelet count from visit 15 in F13CD-1725.
Added requirement that subjects who develop antibodies must visit the clinic for administration of trial product. Additional blood sampling for antibody analysis will be performed at these visits to further characterise the antibodies. |
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09 Nov 2009 |
Subject Information/Informed Consent updated according to the changes implemented in the protocol following Substantial Amendment no. 4, dated 21-October-2009. |
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02 Dec 2009 |
Allowance for additional laboratory testing when the Novo Nordisk produced rFXIII is administrated to subjects in the trial. |
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16 Feb 2010 |
Introduced additional blood sampling prior to all monthly rFXIII administrations (and cessation of home treatments).
Instituted that interim analyses were to be performed after 3 and 6 months of exposure data with Novo Nordisk-produced rFXIII had been obtained.
For Canada only: post-reconstitution in-use shelf life period of rFXIII was changed from 6 hours at room temperature and 24 hours
at 2-8˚C (as currently written in consolidated protocol no. 2) to 3 hours at room temperature. |
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08 Sep 2010 |
Allowed all subjects who had participated in Trial F13CD-1725 (not only those who completed the study) and additional subjects with FXIII A-subunit deficiency into the extension Trial if eligible.
Recruitment period was extended and the total number of subjects for inclusion increased. |
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02 Sep 2011 |
Allowed the central laboratory to report to the investigator additional analyses not required by the protocol but produced in connection with the requested analyses. |
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22 Feb 2012 |
Withdrawal criterion no. 6 “Routine treatment with any antithrombotic drug” was rephrased to allow use of antithrombotic drugs.
Japan added to the list of participating countries and text related to Japan’s participation updated.
Number of visits until end-of-trial increased from 16 to 24. |
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14 May 2012 |
Steady-state PK assessment added as well as offer to treat with rFXIII in case of treatment-requiring breakthrough bleeding.
The conditions for treatment with rFXIII in relation to treatment requiring bleeding episodes were specified. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Limitations of the trial include small number of children and adolescents (16 subjects), and the sensitivity of the Berichrome® FXIII activity assay. However, mean FXIII activity levels were consistent with few bleeds requiring haemostatic treatment. | |||
