Clinical Trial Results:
A randomized double-blind, placebo-controlled study of everolimus in combination with exemestane in the treatment of postmenopausal women with estrogen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer who are refractory to letrozole or anastrozole
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.novfor complete trial results.
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Summary
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EudraCT number |
2008-008698-69 |
Trial protocol |
IT CZ NL FR BE GB DE SE ES HU AT |
Global end of trial date |
04 Dec 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
18 Jul 2018
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First version publication date |
18 Jul 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CRAD001Y2301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00863655 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH- 4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Dec 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Dec 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the combination treatment of everolimus and exemestane to exemestane alone
with respect to progression-free survival (PFS) in postmenopausal women with ERpositive
breast cancer that is refractory to NSAIs
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
03 Jun 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Egypt: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 106
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 223
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Worldwide total number of subjects |
724
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EEA total number of subjects |
278
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
449
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From 65 to 84 years |
263
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85 years and over |
12
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Although 724 patients were randomized, 4 never received any study treatment and thus were excluded form the safety set. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Everolimus + Exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Everolimus 10 mg daily in combination with exemestane 25 mg daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
10-mg oral daily dosing regimen (two 5-mg tablets)
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Investigational medicinal product name |
Exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
25 mg orally daily
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Arm title
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Placebo + Exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo of everolimus in combination with exemestane 25 mg daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus Placebo
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
oral daily dosing of two 5-mg tablets. Placebo was formulated to be indistinguishable from the everolimus tablets.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Everolimus + Exemestane
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Reporting group description |
Everolimus 10 mg daily in combination with exemestane 25 mg daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Exemestane
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Reporting group description |
Placebo of everolimus in combination with exemestane 25 mg daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Everolimus + Exemestane
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Reporting group description |
Everolimus 10 mg daily in combination with exemestane 25 mg daily | ||
Reporting group title |
Placebo + Exemestane
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Reporting group description |
Placebo of everolimus in combination with exemestane 25 mg daily | ||
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End point title |
Progression-free survival (PFS) based on local radiology review of tumor assessments. | ||||||||||||
End point description |
Tumor response was assessed using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.0). For patients with no target lesion, in the absence of new lesions, the overall lesion response at each assessment was one of following: Complete Response CR), Stable Disease SD), Unknown, or Progressive Disease (PD) based on non-target lesion responses. The following is considered progression among patients with lytic or mixed (lytic+sclerotic) bone lesions: appearance of ≥1 new lytic lesions in bone; the appearance of ≥ new lesions outside of bone and unequivocal progression of existing bone lesions.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
date of randomization to the date of first documented tumor progression or death from any cause, whichever occurs first ,reported between day of first patient randomized, 27 July 2009, until cut-off date 11 February 2011.
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Statistical analysis title |
Progression free survival analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
Everolimus + Exemestane v Placebo + Exemestane
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Number of subjects included in analysis |
724
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.43
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.35 | ||||||||||||
upper limit |
0.54 | ||||||||||||
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End point title |
Overall survival (OS) by number of deaths | |||||||||
End point description |
Overall survival, the key secondary endpoint in this study, is defined as the time from date of randomization to the date of death due to any cause. If a patient is not known to have died, survival was censored at the date of last contact.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 53 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Overall survival (OS) by median | ||||||||||||
End point description |
Overall survival, the key secondary endpoint in this study, is defined as the time from date of randomization to the date of death due to any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 53 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall response rate (ORR) | ||||||||||||
End point description |
Overall response rate (ORR) is the percentage of patients with a best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST 1.0.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 21 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Clinical benefit rate (CBR) | ||||||||||||
End point description |
CBR is defined as the percentage of patients with best overall response of either complete response (CR), a partial response (PR) or stable disease (SD) >= 24 weeks, according to RECIST 1.0.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 21 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to deterioration of Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) using Kaplan-Meier | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
ECOG PS scale was used to assess physical health of patients. The ECOG performance status Scale Index allows patients to be classified. ECOG scale index: 0 - Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction. 1 - Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light housework, office work. 2 - Ambulatory and capable of all self-care but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours. 3 - Capable of only limited self-care, confined to bed or chair more than 50% of waking hours. 4 - Completely disabled. Cannot carry on any self-care. Totally confined to bed or chair. 5 - Dead
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2, 4, 6, 9 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Patient-reported outcomes (PROs): Time to deterioration of PRO scores using Kaplan Meier: EORTC QLQ-C30 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The QLQ-C30 is composed of both multi-item scales and single-item measures. These include 5 functional scales, 3 symptom scales, a global health status - QoL scale, and 6 single items. Each of the multi-item scales includes a different set of items - no item occurs in more than 1 scale. All of the scales measures range in score from 0 to 100. A high scale score = higher response level. Thus a high score for a functional scale represents a healthy level of function, a high score for the global health status / QoL represents a high quality of life but a high score for a symptom scale / item represents a high level of symptomatology / problems. The principle for scoring these scales: 1.) Estimate the average of the items that contribute to the scale = raw score. 2.) Linear transformation to standardize the raw score, so that scores range from 0 to 100; a higher score represents a higher ("better") level of functioning, or a higher ("worse") level of symptoms.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 21 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Time to Overall response based on Investigator per Kaplan Meier | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
overall response = complete response (CR) + partial response (PR) per RECIST 1.0 Time to overall response (CR or PR) based on investigator is the time between date of randomization/start of treatment until first documented response (CR or PR). This analysis included all patients/responders. Patients who did not achieve a confirmed PR or CR were censored at last adequate tumor assessment date when they did not progress (including deaths not due to underlying disease) or at maximum follow-up (i.e. FPFV to LPLV used for the analysis) when they had an event for progression-free survival.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2, 4, 6, 9 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of overall response based on Investigator | ||||||||||||
End point description |
Duration of overall response (CR or PR) based on investigator applies only to patients whose best overall response was CR or PR (RECIST 1.0). The start date was the date of first documented response (CR or PR) and the end date and censoring is defined the same as that for time to progression.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 21 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Everolimus Concentrations at Week 4 [1] | ||||||||||||
End point description |
Characterize the pharmacokinetics (PK) of everolimus in combination with exemestane using Cmin (pre-dose) and C2h (post-dose) at week 4 in a small group of patients.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
pre-dose, 2 hours post-dose
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| Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Summary statistics was not done for this endpoint or on the placebo arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Exemestane concentrations at week 4 | ||||||||||||||||||
End point description |
Characterize the PK of exemestane in combination with or without everolimus using Cmin and C2h at week 4 in a small group of patients.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
predose, 2 hours post-dose
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Estradiol plasma concentrations | ||||||||||||||||||
End point description |
Compare estradiol concentrations from baseline to week 4 in both treatment arms.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 4
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All Adverse Events reported in this record are from date of First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo + exemestane
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Reporting group description |
Placebo + exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Everolimus 10mg + exemestane
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Reporting group description |
Everolimus 10mg + exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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17 Feb 2010 |
Amendment 1 was issued after 157 patients were randomized. Subsequently, another 567 patients were randomized to the study. The purpose was: to implement program-level and study operational changes. Program-level changes included addition of guidelines on hepatitis B virus and hepatitis C virus management, detailing hyperglycemia management and everolimus administration, and modification of guidance on the usage of CYP3A4 and/or P-glycoprotein inducers and inhibitors, study operational changes included the addition of a pre-randomization process; to clarify elements in the protocol, such as the data source for primary endpoint and definition of a “lines” in exclusion criterion; to modify exclusion criteria of patients with history of brain and central nervous system metastases and Eastern cooperative oncology group performance status time-to deterioration analysis. |
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12 Dec 2011 |
Amendment 2 was issued after the completion of the primary CSR. 103 patients were still receiving study therapy at the time of this amendment. The study had met its primary endpoint PFS at the interim analysis. The purpose was to make interim OS analyses results available by independent data monitoring committee (IDMC) to health authorities on their request to fully evaluate the benefit-risk assessment of everolimus in breast cancer; to add one additional interim analysis after 275 OS events (70% of the targeted total) in order to assess more mature survival; to change the frequency of tumor assessments to every 12 weeks and as clinically indicated, until disease progression after approximately 528 PFS events have been documented per response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) by local assessment. |
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23 Apr 2014 |
Amendment 3 was issued after the final OS CSR. Nine patients were still receiving study therapy at the time of this amendment. The study had met its primary (PFS) and reported key secondary endpoints (OS).The purpose of the amendment was to close out the study after collecting required safety data from the patients who were still receiving study treatment and transitioning them to commercially available drugs. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.novfor complete trial results. | |||
